ВИФЕНД лиоф. для инфузий 200 мг фл. №1

Состав В 1 флаконе содержится: Активное вещество: Вспомогательное вещество: Лекарственная форма Описание Восстановленный раствор: прозрачная, бесцветная жидкость. Действие Фармакодинамика Механизм действия Вориконазол - противогрибковый препарат широкого спектра действия из группы триазолов. Механизм действия вориконазола связан с ингибированием грибкового цитохрома Р450, что является ключевым этапом биосинтеза эргостерола. Накопление 14-метилстерола коррелирует с последующей потерей эргостерола в грибковых клеточных мембранах, что обуславливает противогрибковую активность вориконазола. Было установлено, что вориконазол более селективен в отношении изоферментов цитохрома Р450 грибков, чем в отношении различных ферментных систем цитохрома P450 млекопитающих. Положительной связи между средними, максимальными и минимальными значениями концентрации вориконазола в плазме крови и эффективностью препарата в терапевтических исследованиях не выявлено и эта взаимосвязь в профилактических исследованиях не изучалась. Фармакодинамический и фармакокинетический анализ данных клинических исследований выявил положительную связь между концентрацией вориконазола в плазме крови и отклонением от нормы биохимических показателей функции печени, а также зрительными нарушениями. In vitro Candida spp. С. кrusei, С. glabrata С. albicans Aspergillus spp. Scedosporium spp Fusarium spp Aspergillus spp. A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, Candida spp. С. albicans, С. glabrata, С. krusei, С. parapsilosis и С. tropicalis С. dubliniensis, С. inconspicua, и С. guilliermondii, Scedosporium spp., включая S. apiospenmun,S. proliftcans и Fusarium spp. Alternaria spp., Blastomyces derma titidis, Blastoschizomyces capitaus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus. Cryptococcus neoformans , Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp., включая P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis и Trichosporon spp T. beigelii. in vitro Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp., Histoplasma capsulatum. in vitro Curvularia spp Sporothrix spp., Фармакокинетика Общая характеристика Фармакокинетические параметры вориконазола характеризуются значительной межиндивидуальной вариабельностью. При внутривенном введении или приеме внутрь насыщающих доз вориконазола равновесная концентрация достигается в течение первых 24 ч. Если препарат назначают 2 раза в сутки в средних (по не в насыщающих) дозах, то происходит кумуляция вориконазола, а равновесные концентрации достигаются к 6-му дню у большинства пациентов. Всасывание и распределение mах mах Средний объем распределения вориконазола в равновесном состоянии составляет около 4,6 л/кг, что указывает на активное распределение вориконазола в ткани. Связывание с белками плазмы крови составляет 58%. Вориконазол проникает через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) и определяется в спинномозговой жидкостью. Метаболизм in vitro Основным метаболитом вориконазола является N-оксид, доля которого составляет около 72% от общего количества циркулирующих в плазме крови метаболитов с радиоактивной меткой. Этот метаболит обладает минимальной противогрибковой активностью и нс вносит вклад в клинический эффект вориконазола. Выведение Вориконазол выводится в виде метаболитов после биотрансформации в печени, в неизмененном виде почками выводится менее 2% от введенной дозы препарата. 1/2 1/2 Фармакокинетика в особых группах Пол maх mах Возраст max mах Профиль безопасности вориконазола у молодых и пожилых пациентов не отличается. Необходимости коррекции дозы вориконазола в зависимости от возраста нет. Дети Полученные данные свидетельствуют о более высокой элиминации вориконазола у детей по сравнению со взрослыми в связи с большим соотношением массы печени и массы тела. У большинства подростков концентрация вориконазола в плазме крови соответствует этому показателю у взрослых пациентов. Тем не менее отмечались меньшие значения концентрации вориконазола в плазме крови у некоторых подростков с низкой массой тела по сравнению с взрослыми и были ближе к значениям того же показателя у детей. Основываясь на популяционном фармакокинетическом анализе, подростки в возрасте от 12 до 14 лете массой тела менее 50 кг должны получать дозу вориконазола. рекомендованную для приема у детей. Нарушение функции почек Связывание с белками плазмы сходно у больных с различной степенью почечной недостаточности. У пациентов со средней или тяжелой степенью нарушения функции почек (концентрация креатинина в сыворотке 220 мкмоль/л или 2,5 мг/дл) наблюдается кумуляция вспомогательного вещества - бетадекса сульфобутилата натрия, входящего в состав лиофилизата для приготовления раствора для инфузий. Нарушение функции печени Нарушение функции печени не влияет на связывание вориконазола с белками плазмы крови. Сведений о фармакокинетике вориконазола у пациентов с тяжелым циррозом печени (класс С по классификации Чайлд-Пью) нет. Показания к применению - Инвазивный аспергиллез. - Кандидемия у пациентов без нейтропении. С. krusei - Кандидоз пищевода. Scedosporium spp. и Fusarium spp. - Другие тяжелые инвазивные грибковые инфекции при непереносимости или рефрактерное к другим лекарственным средствам. - Профилактика прорывных грибковых инфекций у пациентов со сниженной функцией иммунной системы, лихорадкой и нейтропенией, из групп высокого риска (реципиенты трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, больные с рецидивом лейкоза). - Профилактика инвазивных грибковых инфекций у пациентов (взрослых и детей старше 12 лет) группы высокого риска, таких как реципиенты трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Противопоказания - Препарат Вифенд противопоказан больным с гиперчувствительностью к вориконазолу или любому другому компоненту препарата. - Противопоказано одновременное применение Вифенда и следующих препаратов (см. раздел Взаимодействие с другими лекарственными средствами): субстраты изофермента CYP3A4 - терфенадин, астемизол, цизаприд, пимозид или хинидин, сиролимус, рифамиицин, карбамазепин и длительно действующие барбитураты (фенобарбитал), рифабутин, эфавиренз в дозах 400 мг и выше один раз в сутки (с вориконазолом в стандартных дозах), ритонавир в высоких дозах (400 мг и выше два раза в сутки), алкалоиды спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин), являющиеся субстратами изофермента CYP3A4, зверобой продырявленный (индуктор цитохрома Р450 и Р-гликопротеина). - Препарат Вифенд противопоказан детям в возрасте младше 2 лет. Применение при беременности и кормлении грудью Достаточной информации о применении вориконазола у беременных женщин нет. В исследованиях на животных установлено, что препарат оказывает токсическое действие на репродуктивную функцию. Возможный риск для человека неизвестен. Вориконазол не следует применять у беременных женщин за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза для матери явно превышает возможный риск для плода. Выведение вориконазола с грудным молоком не изучалось. На время применения препарата грудное вскармливание следует прекратить. Женщины репродуктивного возраста при применении препарата Вифенд должны использовать надежные методы контрацепции. Побочные действия Данные о безопасности вориконазола основаны на результатах исследования более чем 2000 человек (1655 пациентов, применяющих вориконазол в лечебных целях и 279 с профилактической целью), представленных гетерогенной популяцией (пациенты со злокачественными новообразованиями крови, ВИЧ-инфицированные больные с кандидозом пищевода и рефрактерными грибковыми инфекциями, пациенты без нейтропении с кандидемией или аспергиллезом, а также здоровые добровольцы). Наиболее распространенными нежелательными реакциями являются нарушения со стороны органа зрения, отклонение от нормы результатов функциональных проб печени, лихорадка, сыпь, рвота, тошнота, диарея, головная боль, периферические отеки, боль в животе и угнетение дыхания. Нежелательные реакции обычно были легко или умеренно выражены. Клинически значимой зависимости безопасности препарата от возраста, расы или пола не выявлено. Критерии оценки частоты: очень часто 10%, часто 1% и <, 10%, нечасто 0,1% и <, 1%, редко 0,01% и <, 0,1%, очень редко <, 0,01%, частота неизвестна - невозможно определить частоту на основании имеющихся данных. Со стороны сердца Со стороны сосудов Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы Со стороны нервной системы Со стороны органа зрения Со стороны органа слуха и вестибулярного аппарата Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения Со стороны желудочно-кишечного тракта Со стороны почек и мочевыделительной системы Со стороны кожи и подкожных тканей Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани Со стороны эндокринной системы Нарушения метаболизма и питания Инфекции и инвазии Общие расстройства и нарушения в месте введения Со стороны иммунной системы Со стороны гепатобилиарной системы Психические расстройства Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточненные (включая кисты и полипы) Исследования Побочное действие при применении у детей Взаимодействие Ингибиторы или индукторы изоферментов цитохрома P450 (CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4) могут вызвать, соответственно, повышение или снижение концентрации вориконазола в плазме крови. Вориконазол ингибирует активность изоферментов цитохрома P450 - CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4, - и может повышать плазменные концентрации веществ, которые метаболизируются с участием изоферментов цитохрома Р450. Взаимодействие вориконазола с другими лекарственными средствами и рекомендации при одновременном применении представлены в таблице ниже: Лекарственное средство (механизм взаимодействия) Взаимодействие: изменения фармакокинетических параметров (%) Рекомендации при одновременном применении Астемизол, цизаприд, пимозид, хинидин и терфенадин субстраты изофермента CYP3A4 Взаимодействие не изучалось, однако существует высокая вероятность, что повышенные концентрации данных лекарственных средств могут привести к удлинению интервала QTc и в редких случаях возникновению желудочковой тахикардии по типу пируэт Противопоказано Карбамазепин и длительно действующие барбитураты (например, фенобарбитал, мефобарбитал) мощные индукторы цитохрома Р450 Взаимодействие не изучалось, однако карбамазепин и длительно действующие барбитураты, вероятно, могут значительно снижать плазменные концентрации вориконазола Противопоказано Эфавиренз (ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы) индуктор цитохрома Р450, ингибитор и субстрат изофермента СYP3A4 Одновременное применение эфавиренза в дозе 400 мг один раз в сутки и вориконазола в дозе 200 мг два раза в сутки * Сmax эфавиренза 38% AUC эфавиренза 44% Сmax вориконазола 61% AUC вориконазола 77% Применение стандартных доз вориконазола и эфавиренза в дозе 400 мг одни раз в сутки противопоказано. В сравнении с эфавирензом 600 мг один раз в сутки: Одновременное применение возможно, если Одновременное применение 300 мг эфавиренза один раз в сутки и вориконазола 400 мг два раза в сутки* Сmax эфавиренза AUC эфавиренза 17% поддерживающая доза вориконазола будет повышена до 400 мг два раза в сутки, а доза эфавиренза снижена до 300 мг один раз в сутки. При отмене терапии вориконазолом начальная доза эфавиренза должна быть восстановлена. В сравнении с вориконазолом 200 мг два раза в сутки: Сmax вориконазола 23% AUC вориконазола 7% Алкалоиды спорыньи (например, эрготамин и дигидроэрготамин) субстраты изофермента СYР3А4 Взаимодействие вориконазола с алкалоидами спорыньи (эрготамином и дигидроэрготамином) не изучалось, однако существует высокая вероятность, что вориконазол может вызывать повышение концентрации данных препаратов в плазме крови и приводить к эрготизму. Противопоказано Рифабутин мощный индуктор цитохрома Р450 300 мг один раз в сутки Сmax вориконазола 69% AUC вориконазола 78% Сmax рифабутина 195% AUC рифабутина 331% Противопоказано 300 мг один раз в сутки (при одновременном применении с вориконазолом 400 мг два раза в сутки)* В сравнении с вориконазолом 200 мг два раза в сутки: Сmax вориконазола 104% AUC вориконазола 87% Рифампицин (600 мг один раз в сутки) мощный индуктор цитохрома Р450 Сmax вориконазола 93 % AUC вориконазола 96% Противопоказано Ритонавир (ингибитор протеаз) мощный индуктор цитохрома Р450,ингибитор и субстрат изофермента СY Р3А4 Высокие дозы (400 мг два раза в сутки) Сmax и AUC ритонавира Сmax вориконазола 66% AUC вориконазола 82% Одновременное применение вориконазола н высоких доз ритонавира (400 мг и выше два раза в сутки) противопоказано. Низкие дозы (100 мг два раза в сутки)* Сmax pитонавира 25 % AUC ритонавира 13% Сmax вориконазола 24% AUC вориконазола 39% Применять одновременно вориконазол и ритонавира низких дозах (100 мг 2 раза в сутки) следует лишь в том случае, если ожидаемая польза от приема вориконазола значительно превышает риск от их совместного применения. Зверобой продырявленный индуктор цитохрома Р450 и Р-гликопротеина 300 мг три раза в сутки (одновременное применение с однократной дозой вориконазола 400 мг) Согласно данным независимого исследования: AUC0- вориконазола 59% Противопоказано Эверолимус субстрат изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина Взаимодействие не изучалось, однако вориконазол, вероятно, может значительно повышать плазменные концентрации эверолимуса. Одновременное применение не рекомендуется, так как ожидается, что вориконазол значительно повышает концентрацию эверолимуса в плазме крови. На данный момент не имеется достаточной информации для рекомендации по коррекции режима дозирования. Флуконазол (200 мг один раз в сутки) ингибитор изоферментов CYP2C9, СYР2С19 и CYP3A4 Сmax вориконазола 57% AUC вориконазола 79% Изменения Сmax и AUC, флуконазола не установлены Подходящий режим коррекции дозы и/или частоты приема вориконазола и флуконазола не установлен. В том случае, если вориконазол применяется после флуконазола, рекомендуется проводить тщательный контроль нежелательных реакций, связанных с приемом вориконазола. Фенитоин субстрат изофермента CYP2C9 и мощный индуктор цитохрома Р450 Способ применения и дозы Перед началом терапии необходимо откорректировать такие электролитные нарушения, как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия (см. раздел Побочное действие). Взрослые пациенты Назначение препарата Вифенд следует начинать с внутривенного введения в рекомендуемой насыщающей дозе, чтобы уже в первый день добиться адекватной концентрации в плазме крови. Внутривенное введение следует продолжать как минимум 7 дней, после чего возможен переход на пероральный прием препарата, при условии, что пациент способен принимать лекарственные средства для приема внутрь. Учитывая высокую биодоступность препарата при приеме внутрь, достигающую 96% (см. раздел Фармакокинетика), при наличии клинических показаний можно переходить с внутривенного на пероральное применение препарата без коррекции дозы. В таблице приведена подробная информация по дозированию препарата Вифенд: Внутривенно Внутрь Пациенты с массой тела 40 кг и более Пациенты с массой тела менее 40 кг Насыщающая доза - все показания (первые 24 ч) 6 мг/кг каждые 12 ч Не рекомендуется Не рекомендуется Поддерживающая доза (после первых 24 ч) Профилактика инвазивных грибковых инфекций у пациентов (взрослых и детей старше 12 лет) группы высокого риска, таких как реципиенты трансплантации гемопоэтических стволовых клеток / профилактика прорывных грибковых инфекций у лихорадящих больных 3-4 мг/кг каждые 12 ч 200 мг каждые 12 ч 100 мг каждые 12 ч Scedosporium spp. и Fusarium spp. 4 мг/кг каждые 12 ч 200 мг каждые 12 ч 100 мг каждые 12 ч Кандидемия у пациентов без проявлений нейтропении 3-4 мг/кг каждые 12 ч 200 мг- каждые 12 ч 100 мг каждые 12 ч Кандидоз пищевода Не установлено 200 мг каждые 12 ч 100 мг- каждые 12 Подбор дозы для внутривенного введения При недостаточной эффективности лечения поддерживающая доза препарата Вифенд для внутривенного введения может быть увеличена до 4 мг/кг каждые 12 ч. Если пациент не переносит препарат в высокой дозе, ее снижают до 3 мг/кг каждые 12 ч. Длительность лечения должна быть как можно короче в зависимости от клинического эффекта и результатов микологического исследования. Длительность лечения не должна превышать 180 дней. Профилактика у взрослых и детей Профилактическое применение препарата следует начинать в день трансплантации и можно продолжать до 100 дней. Продлить профилактику до 180 дней после трансплантации можно только в случае продолжения иммуносупрессивной терапии или развития реакции трансплантат против хозяина (ТПХ). Безопасность и эффективность вориконазола при применении более 180 дней в клинических исследованиях надлежащим образом не изучались. Режим дозирования с целью профилактики такой же, как и с целью лечения в соответствующих возрастных группах. Нарушение функции почек Вориконазол выводится в ходе гемодиализа с клиренсом 121 мл/мин. 4-часовой сеанс гемодиализа не приводит к удалению значительной части дозы вориконазола и не требует ее коррекции. Бетадекса сульфобутилат натрия выводится в ходе гемодиализа с клиренсом 55 мл/мин. Нарушение функции печени При остром повреждении печени, проявляющемся повышением активности печеночных трансаминаз: аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (ACT), коррекция дозы не требуется, но рекомендуется продолжать контроль показателей функции печени. Больным с легкими или среднетяжелыми нарушениями функции печени (классы А и В по классификации Чайлд-Пью) следует назначать стандартную насыщающую дозу препарата Вифенд, а поддерживающую дозу снижать в 2 раза. Больным с тяжелой степенью нарушения функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью) препарат Вифенд следует назначать только в тех случаях, когда ожидаемая польза превышает возможный риск, и под постоянным контролем с целью выявления признаков токсического действия препарата. Пожилые пациенты Коррекции дозы у пожилых людей не требуется. Применение у детей Безопасность и эффективность вориконазола у детей младше 2 лет не установлены. Режим дозирования вориконазола у детей (в возрасте от 2 до 12 лет) и подростков в возрасте от 12 до 14 лет и массой тела менее 50 кг: Внутривенно Внутрь Насыщающая доза (первые 24 ч) 9 мг/кг каждые 12 ч Не рекомендуется Поддерживающая доза (после первых 24 ч) 8 мг/кг 2 раза в сутки 9 мг/кг два раза в сутки (максимальная доза 350 мг два раза в сутки) Терапию рекомендуется начинать с внутривенного введения препарата, а возможность перорального приема препарата Вифенд следует рассматривать только после клинического улучшения и возможности пациента принимать пероральные лекарственные средства. Следует принимать во внимание, что воздействие препарата при внутривенном введении в дозе 8 мг/кг приблизительно в два раза выше, чем при применении внутрь в дозе 9 мг/кг. Применение вориконазола у детей в возрасте от 2 до 12 лет с нарушениями функции печени или почек не изучалось. У подростков (в возрасте от 12 до 14 лет с массой тела 50 кг или более, от 15 до 18 лет вне зависимости от массы тела) вориконазол дозируется так же, как для взрослых. Коррекция дозы При неадекватном клиническом ответе пациента, доза может быть увеличена с шагом 1 мг/кг (или 50 мг в случае, если изначально применяли максимальную пероральную дозу 350 мг). В случае, если ребенок не переносит лечение, можно снизить дозу вориконазола с шагом 1 мг/мл (или 50 мг в случае, если изначально применяли максимальную пероральную дозу 350 мг). Инструкция по приготовлению раствора для инфузий Препарат Вифенд выпускается во флаконах для однократного применения. Содержимое флакона восстанавливают, растворяя в 19 мл воды для инъекции, и получают 20 мл прозрачного концентрата, содержащего вориконазол в концентрации 10 мг/мл. Если растворитель не поступает во флакон под действием вакуума, то флакон использовать нельзя. Перед применением необходимый объем концентрата (см. таблицу) прибавляют к рекомендуемому совместимому раствору для инфузии (см.