Паклитаксел Концентрат для приготовления раствора для инфузий 6 мг/мл 5 мл

ИнформацияИнструкция по применениюОписаниеПрозрачный раствор от бесцветного до светло-желтого цвета. Действующее вещество (МНН)ПаклитакселСостав1 мл препарата содержит: действующее вещество: паклитаксел - 6 мг вспомогательные вещества: макрогола глицерилрицинолеат - 527 мг лимонная кислота безводная - 2 мг этанол - 396 мг.Форма выпускаКонцентрат Фармакологический эффектПротивоопухолевые средства алкалоиды растительного происхождения и другие природные вещества таксаныПаклитаксел является противоопухолевым препаратом, получаемым биосинтетическим путем. Механизм действия связан со способностью стимулировать сборку микротрубочек из димерных молекул тубулина, стабилизировать их структуру за счет подавления деполимеризации и тормозить динамическую реорганизацию в интерфазе, что нарушает митотическую функцию клетки. Кроме того, паклитаксел индуцирует образование аномальных скоплений, или связок , микротрубочек на протяжении клеточного цикла и вызывает образование множественных звезд микротрубочек во время митоза. По экспериментальным данным обладает мутагенными и эмбриотоксическими свойствами, вызывает снижение репродуктивной функции.ФармакокинетикаКонцентрация паклитаксела в плазме крови после внутривенного введения уменьшается в соответствии с двухфазной кинетикой. Фармакокинетика паклитаксела определялась после инфузий препарата в дозах 135 и 175 мг/м2 на протяжении 3 и 24 ч. Период полувыведения и общий клиренс паклитаксела вариабельны и зависят от дозы и длительности введения: 13,0-52,7 ч, от 12,2 до 23,8 л/ч/м2, соответственно. Средний объем распределения составляет от 198 до 688 л/м2. При множественных курсах лечения кумуляция паклитаксела не отмечена. Связь с белками плазмы крови составляет в среднем 89%. В исследованиях in vitro на микросомах печени выявлено, что паклитаксел метаболизируется в печени при участии изофермента CYP2C8 до 6-альфа-гидроксипаклитаксела и при участии изофермента CYP3A4 до 3-пара-дигидроксипаклитаксела и 6-альфа, 3-пара-дигидроксипаклитаксела. Выведение После внутривенной инфузии паклитаксела (15-275 мг/м2) на протяжении 1 6 или 24 ч 1,3-12,6% введенной дозы выводилось почками в неизменном виде. После 3-часовой инфузии радиоактивного паклитаксела в дозах 225-250 мг/м2, в течение 120 ч 14% радиоактивности было выведено почками, 71% - кишечником. 5% введенной радиоактивности выводилось кишечником в неизменном виде, остальную часть составляли метаболиты, главным образом, 6-альфагидроксипаклитаксел.ПоказанияРак яичников Терапия 1-ой линии в комбинации с препаратами платины у пациентов с распространенным раком яичников или с остаточной опухолью (более 1 см) после проведения исходной лапаротомии. Терапия 2-ой линии у пациентов с метастатическим раком яичников после стандартной терапии, не приведшей к положительному результату. Рак молочной железы Адъювантная терапия у пациентов с наличием метастазов в лимфатических узлах после проведения стандартного комбинированного лечения Терапия 1-ой линии у пациентов с поздней стадией рака или метастатическим раком после рецидива заболевания в течение 6 месяцев после начала проведения адъювантной терапии, с включением препаратов антрациклинового ряда, при отсутствии противопоказаний для их применения Терапия 1-ой линии у пациентов с поздней стадией рака или с метастатическим раком молочной железы в комбинации с препаратами антрациклинового ряда при отсутствии противопоказаний для их применения, либо в комбинации с трастузумабом у пациенток с иммуногистохимически подтвержденным 2+ или 3+ уровнем экспрессии HER-2 Терапия 2-ой линии у пациентов с поздней стадией рака или с метастатическим раком при прогрессировании заболевания после комбинированной химиотерапии. Предшествующая терапия должна включать препараты антрациклинового ряда при отсутствии противопоказаний для их применения. Немелкоклеточный рак легкого Терапия 1-ой линии в комбинации с цисплатином или в виде монотерапии у пациентов, которым не планируется проведение хирургического лечения и/или лучевой терапии. Саркома Капоши, обусловленная СПИДом Терапия 2-ой линии. Противопоказания Гиперчувствительность к паклитакселу или любому компоненту, входящему в состав препарата, особенно к макрогола глицерилрицинолеату (полиоксиэтилированному касторовому маслу) Исходное содержаний нейтрофилов менее 1500/мкл у пациентов с солидными опухолями Исходное или зарегистрированное в процессе лечения содержание нейтрофилов менее 1000/мкл у пациентов с саркомой Капоши, обусловленной СПИДом Сопутствующие серьёзные неконтролируемые инфекции у пациентов с саркомой Капоши Беременность и период грудного вскармливания Детский возраст до 18 лет (нет достаточных данных по безопасности и эффективности препарата). Применение при беременности и кормлении грудьюПаклитаксел противопоказан к применению во время беременности. Соответствующие данные по применению паклитаксела беременным отсутствуют. паклитаксел демонстрировал эмбриотоксическое и фетотоксическое действие у кроликов. Как и в случае с другими цитотоксическими препаратами, паклитаксел может вызывать поражение плода в случае его применения беременными. Паклитаксел противопоказан к применению в период грудного вскармливания. Неизвестно, проникает ли паклитаксел в грудное молоко. Во время лечения кормление грудью следует прекратить.Меры предосторожности: Тромбоцитопения (менее 100000/мкл) печеночная недостаточность острые инфекционные заболевания (в т.ч. опоясывающий лишай, ветряная оспа, герпес) тяжелое течение ишемической болезни сердца инфаркт миокарда (в анамнезе) аритмии. Максимальная допустимая температура хранения, °С:25.0Условия хранения:Хранить в защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.Способ применения и дозыВо избежание тяжелых реакций гиперчувствительности всем пациентам следует проводить премедикацию глюкокортикостероидами, блокаторами Н1- и Н2-гистаминовых рецепторов, например: 20 мг дексаметазона (или его эквивалент) внутрь приблизительно за 12 и 6 часов до введения паклитаксела, или 20 мг дексаметазона внутривенно примерно за 3060 мин до введения паклитаксела, 50 мг дифенгидрамина (или его эквивалент) внутривенно и 300 мг циметидина или 50 мг ранитидина внутривенно за 30-60 минут до введения паклитаксела. Пациентам с солидными опухолями повторные курсы лечения паклитакселом назначаются только после достижения содержания нейтрофилов 1500/мкл (1000/мкл у пациентов с саркомой Капоши, обусловленной СПИДом), а содержание тромбоцитов - 100000/мкл (75000/мкл у пациентов с саркомой Капоши, обусловленной СПИДом). Для пациентов, у которых развилась тяжелая нейтропения (количество нейтрофилов составляло менее 500/мкл в течение более чем одной недели) или с тяжелой периферической нейропатией при последующих курсах лечения паклитакселом следует снизить дозу на 20% (на 25% у пациентов с саркомой Капоши, обусловленной СПИДом). Нейротоксичность и нейтропения являются дозозависимыми. Рак яичников: Терапия первой линии 1 раз в 3 недели: 175 мг/м2 в виде 3-х часовой внутривенной инфузии с последующим введением препарата платины. или 1 раз в 3 недели: 135 мг/м2 в виде 24-часовой инфузии с последующим введением препарата платины. Терапия второй линии (монотерапия) 1 раз в 3 недели: 175 мг/м2 в виде 3-х часовой внутривенной инфузии. Рак молочной железы: Адъювантная терапия проводится после стандартного комбинированного лечения. Паклитаксел вводится в дозе 175 мг/м2 в виде 3-х часовой внутривенной инфузии. Всего рекомендуется проведение 4-х курсов терапии с интервалом 3 недели. Терапия первой линии монотерапия: 175 мг/м2 в виде 3-х часовой внутривенной инфузии каждые 3 недели комбинированная терапия: с трастузумабом: на следующий день после введения первой дозы трастузумаба - 175 мг/м2 паклитаксела в виде 3-х часовой внутривенной инфузии, каждые 3 недели, при хорошей переносимости трастузумаба - сразу же после введения последующих доз трастузумаба с доксорубицином (50 мг/м2): через 24 часа после введения доксорубицина - 220 мг/м2 паклитаксела в виде 3-х часовой внутривенной инфузии каждые 3 недели. Терапия второй линии 175 мг/м2 в виде 3-х часовой внутривенной инфузии каждые 3 недели. Немелкоклеточный рак легких: комбинированная терапия: 175 мг/м2 в виде 3-х часовой внутривенной инфузии, затем - препарат платины, каждые 3 недели, или 135 мг/м2 в виде 24-часовой инфузии, затем - препарат платины, каждые 3 недели. монотерапия: 175 мг/м2 - 225 мг/м2 в виде 3-х часовой внутривенной инфузии каждые 3 недели. Саркома Капоши, обусловленная СПИДом: Терапия второй линии 135 мг/м2 в виде 3-х часовой внутривенной инфузии, каждые 3 недели или 100 мг/м2 внутривенно капельно в течение 3-х часов, каждые 2 недели (45-50 мг/м2 в неделю). В зависимости от уровня иммуносупрессии у пациентов с далеко зашедшей формой СПИДа, рекомендуются следующие меры: снижение пероральной дозы дексаметазона (в составе премедикации) до 10 мг применение паклитаксела только при содержании нейтрофилов не менее 1000 клеток/мкл крови, тромбоцитов - 75000/мкл при тяжелой нейтропении (менее 500 клеток/мкл крови в течение недели и более) или тяжелой периферической нейропатии - уменьшение дозы паклитаксела на 25% при последующих курсах терапии при необходимости - назначение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ). Применение при нарушении функции печени Пациентам с печеночной недостаточностью и связанным с нею повышенным риском токсичности (в частности, миелосупрессии III-IV) рекомендуется коррекция дозы препарата. Необходимо установить тщательный контроль за состоянием пациентов. Таблица 1. Рекомендуемые дозы для пациентов с нарушениями функции печени Степень печеночной недостаточности Активность печеночных трансаминаз Концентрация билирубина в сыворотке кровиа Доза препаратаb 24-часовая инфузия < 2 х ВГН и ≤ 1,5 мг/дл 135 мг/м2 2 -< 10 х ВГН и ≤ 1,5 мг/дл 100 мг/м2 < 10 х ВГН и 1,6-7,5 мг/дл 50 мг/м2 ≥ 10 х ВГН или > 7,5 мг/дл не рекомендуется 3-часовая инфузия < 10 х ВГН и ≤ 1,25 х ВГН 175 мг/м2 < 10 х ВГН и 1,26-2,0 х ВГН 135 мг/м2 < 10 х ВГН и 2,01-5,0 х ВГН 90 мг/м2 ≥ 10 х ВГН или > 5,0 х ВГН не рекомендуется a Различия в концентрации билирубина между 3- и 24-часовой инфузией обусловлены различиями в дизайне клинических исследований b Рекомендуемые дозы для первого курса терапии корректировка дозы при последующих курсах должна основываться на индивидуальной переносимости препарата. ВГН - верхняя границы нормы. Приготовление раствора для инфузий При приготовлении, хранении и введении паклитаксела следует пользоваться оборудованием, которое не содержит поливинилхлорида (ПВХ): например, из стекла, полипропилена или полиолефина. Раствор препарата готовят разведением концентрата до конечной концентрации паклитаксела от 0,3 до 1,2 мг/мл. В качестве разбавляющего раствора могут быть использованы: 0,9% раствор натрия хлорида, 5% раствор декстрозы, 5% раствор декстрозы в 0,9% растворе натрия хлорида, 5% раствор декстрозы в растворе Рингера. Приготовленные растворы могут опалесцировать из-за присутствующей в составе лекарственной формы основы-носителя. При введении препарата следует использовать систему с мембранным фильтром (размер пор не более 0,22 мкм). Растворы стабильны в течение 27 часов при хранении при температуре не выше 25 °С. ПередозировкаСимптомы: аплазия костного мозга, периферическая нейропатия, мукозиты. Лечение: симптоматическое. Антидот к паклитакселу не известен.Взаимодействие с другими препаратамиЦисплатин При введении паклитаксела после цисплатина миелосупрессия выражена сильнее, а клиренс паклитаксела ниже на 20%, чем при введении цисплатина после паклитаксела. Доксорубицин При применении паклитаксела в комбинации с доксорубицином может повышаться содержание доксорубицина и его активного метаболита доксорубицинола в сыворотке крови. Такие побочные эффекты, как нейтропения и стоматит, выражены сильнее при применении паклитаксела перед введением доксорубицина, а также при проведении более длительной инфузии, чем рекомендовано. Субстраты, индукторы и ингибиторы изоферментов CYP2C8 и CYP3A4 Паклитаксел метаболизируется при участии изоферментов CYP2C8 и CYP3A4, поэтому следует соблюдать осторожность при использовании паклитаксела на фоне лечения субстратами (например, мидазолам, буспирон, фелодипин, ловастатин, элетриптан, силденафил, симвастатин, триазолам, репаглинид и розиглитазон), индукторами (например, рифампицин, карбамазепин, фенитоин, эфавиренз, невирапин) или ингибиторами (например, эритромицин, флуоксетин, гемфиброзил, кетоконазол, ритонавир, индинавир, нелфинавир) данных изоферментов. Прочие взаимодействия Повышенный риск развития фатальной системной вакцинной болезни возможен при совместном применении с живыми вакцинами. Применение живых вакцин у пациентов с иммуносупрессией не рекомендовано. Источники 1. Анатомо-терапевтическо-химическая классификация (ATX); 2. Государственный реестр лекарственных средств; 3. Официальная инструкция от производителя.