КАДСИЛА лиоф. для инъек 160 мг фл. №1

Инструкция по применению КАДСИЛА лиоф. для инъек 160 мг фл. №1 Состав 1 флакон (100 мг) содержит: действующее вещество вспомогательные вещества: 1 флакон (160 мг) содержит: действующее вещество: вспомогательные вещества: 1 мл восстановленного раствора содержит Лекарственная форма Описание Пористая масса, уплотненная в таблетку, иногда в виде отдельных частей таблетки, белого или почти белого цвета. Восстановленный раствор Действие Фармакодинамика Me ханизм действия Трастузумаб эмтанзин представляет собой конъюгат гуманизированного моноклонального антитела (IgGl) к рецептору человеческого эпидермального фактора роста 2 типа HER2 (трастузумаб) и ингибитора полимеризации тубулина DM1 (производное мейтанзина), связанных друг с другом посредством стабильного тиоэфирного линкера MCC (4-(N-малиенимидометил) циклогексан-1-карбоксилат). Эмтанзин представляет собой комплекс DM1-MCC. Среднее количество молекул DM1, конъюгированных с каждой молекулой трастузумаба, составляет 3.5. Трастузумаб эмтанзин селективно взаимодействует с рецептором человеческого эпидермального фактора роста 2 типа (HER2). После связывания с I IER2 трастузумаб эмтанзин попадает внутрь клетки и подвергается протеолитической деградации в лизосомах, что приводит к высвобождению DM1-содержащих цитотоксических катаболитов (главным образом, комплекса лизин-МСС-DM1). Таким образом, конъюгация DM1 с трастузумабом обуславливает селективность цитотоксического препарата в отношении опухолевых клеток с гиперэкспрессией HER2 и облегчает доставку DM1 внутрь опухолевых клеток. Механизм действия трастузумаба эмтанзина является сочетанием механизмов действия трастузумаба и DM1. Трастузумаб эмтанзин, как и трастузумаб, связывается с доменом IV внеклеточного домена HER2, а также с рецепторами Fc и белком комплемента Clq. Трастузумаб эмтанзин, подобно трастузумабу, предотвращает слущивание внеклеточного домена HER2 с поверхности клетки, ингибирует передачу внутриклеточного сигнала по пути фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3-K), а также способствует активации антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности (ADCC) в клетках рака молочной железы человека с гиперэкспрессией HER2. in vitro Структура линкера МСС позволяет ограничить системное высвобождение DM1 и способствует его направленной доставке внутрь клеток, что подтверждается очень низким содержанием свободного DM1 в плазме крови. Данные доклинического изучения безопасности Мутагенность Доклинические исследования свидетельствуют о наличии у трастузумаба эмтанзина аногенной и/или кластогенной токсичности. Тератогенность Имеются данные об эмбриотоксическом действии трастузумаба и о потенциальном тератогенном и эмбриотоксическом действии DM1. Влияние на фертильность Результаты доклинических исследований свидетельствуют о риске нарушений фертильности при применении трастузумаба эмтанзина. Фармакокинетика Всасывание Трастузумаб эмтанзин вводится внутривенно. Другие пути введения препарата не изучались. Распределение Фармакокинетика трастузумаба эмтанзина при внутривенном введении каждые 3 недели в дозах 2,4-4,8 мг/кг носит линейный характер. У пациентов, получавших дозы, равные 1,2 мг/кг или менее, был отмечен более высокий клиренс препарата. макс Метаболизм in vitro in vitro in vitro Выведение 1/2 Критерии оценки ответа при солидных опухолях - Response Evaluation Criteria in Solid Tumors Катаболиты трастузумаба эмтанзина, в частности, DM1, Lys-MCC-DMl и MCC-DM1 в основном выводятся с желчью и в минимальной степени с мочой. Фармакокинетика у особых групп пациентов Раса и пол Раса не влияет на фармакокинетику трастузумаба эмтанзина. Влияние пола на фармакокинетику препарата Кадсила отдельно не изучалось. Пожилой и старческий возраст Возраст не оказывает влияния на фармакокинетику трастузумаба эмтанзина. Не было отмечено значительных различий в фармакокинетике трастузумаба эмтанзина у пациентов в возрасте <,65 лет, от 65 до 75 лет и старше 75 лет. Нарушение функции почек По данным популяционного фармакокинетического анализа клиренс креатинина не влияет на фармакокинетику трастузумаба эмтанзина. Значения фармакокинетических параметров трастузумаба эмтанзина у пациентов с легкой (клиренс креатинина (КК) 60-89 мл/мин) и средней (КК 30-59 мл/мин) степенью почечной недостаточности схожи с таковыми у пациентов с нормальной функцией почек (КК 90 мл/мин). Данные о фармакокинетике у пациентов с тяжелой и терминальной почечной недостаточностью (КК <,30 мл/мин) ограничены, поэтому дать специальные указания по дозированию не представляется возможным. Нарушения функции печени Печень является основным органом выведения DM1 и катаболитов, содержащих DM1. Фармакокинетику трастузумаба эмтанзина и катаболитов, содержащих DM1, изучали после введения 3.6 мг/кг препарата Кадсила пациентам с метастатическим HER2- положительным раком молочной железы, имеющим нормальную функцию печени (n=10), легкое (класс А по шкале Чайлд-Пью и концентрация общего билирубина >,1.5*верхней границы нормы (ВГН) и/или АЛТ или ACT >,ВГН, но <,20хВГН, n= 10) и умеренное (класс В по шкале Чайлд-Пью с АЛТ и/или ACT >,ВГН, но <,20хВТН, п=8) нарушение функции печени. - Плазменные концентрации DM1 и катаболитов, содержащих DM1 (Lys-MCC-DMl и MCC-DM1), были низкими и сопоставимыми у пациентов с нарушением и без нарушения функции печени. - Системные экспозиции (AUC) трастузумаба эмтанзина во время 1-го цикла у пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени были приблизительно на 38% и 67% ниже экспозиций у пациентов с нормальной функцией печени, соответственно. Во время 3-го цикла экспозиция трастузумаба эмтанзина (AUC) после повторного введения у пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени находилась в пределах значений, наблюдаемых у пациентов с нормальной функцией печени. Исследования препарата Кадсила у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) не проводились. Показания к применению Метастатический рак молочной железы Препарат Кадсила применяется в виде монотерапии после предшествующей химиотерапии, включавшей трастузумаб и препараты из группы таксанов (последовательно или в комбинации), или после прогрессирования заболевания во время или в течение 6 месяцев после завершения адъювантной терапии, включавшей трастузумаб и препараты из группы таксанов (последовательно или в комбинации), у пациенток с неоперабельным местно-распространенным или метастатическим HER2-положительным раком молочной железы. Противопоказания Повышенная чувствительность к трастузумабу эмтанзину и к другим компонентам препарата. Инфузионные реакции, связанные с применением трастузумаба, приведшие к отмене терапии. Беременность и период грудного вскармливания. Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения у детей не установлены). Диффузная интерстициальная болезнь легких, пневмонит. Узловая регенеративная гиперплазия печени. Симптоматическая застойная сердечная недостаточность. Почечная недостаточность тяжелой и терминальной степени (клиренс креатинина <,30 мл/мин), тяжелое нарушение функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью), повышение активности печеночных аминотрансфераз >,3х верхней границы нормы (ВГН) при концентрации общего билирубина >,2xВГН (эффективность и безопасность применения не установлены). 3 Применение при беременности и кормлении грудью Женщины, обладающие репродуктивным потенциалом, пациенты мужского пола, а также женщины детородного возраста, являющиеся половыми партнерами пациентов, получающих препарат Кадсила, должны использовать эффективные методы контрацепции в период лечения препаратом Кадсила и в течение 7 месяцев после введения последней дозы. В случае наступления беременности пациентка должна немедленно обратиться к врачу. Необходимо предупредить женщину о возможности вредного воздействия на плод. Если беременная решит продолжить терапию препаратом Кадсила, то она должна находиться под тщательным наблюдением врачей. Неизвестно, проникает ли трастузумаб эмтанзин в грудное молоко. Грудное вскармливание не рекомендуется во время лечения и как минимум в течение 7 месяцев после окончания терапии препаратом Кадсила. Побочные действия Наиболее частыми (>,0,5%) серьезными нежелательными реакциями являются кровотечения, повышение температуры тела, одышка, костно-мышечные боли, тромбоцитопения, боли в животе и рвота. Наиболее частыми (25%) нежелательными реакциями являются тошнота, повышенная утомляемость, головная боль. Большинство наблюдавшихся нежелательных реакций были 1 или 2 степени тяжести. Наиболее частыми (>,2%) нежелательными реакциями >,3 степени тяжести в соответствии с критериями токсичности по шкале Национального института рака (NCI СТС АЕ) являются тромбоцитопения, повышение активности печеночных аминотрансфераз, анемия, нейтропения, повышенная утомляемость, гипокалиемия, костно-мышечные боли и кровотечения. В данном разделе нежелательные реакции сгруппированы в соответствии с классами систем органов медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности MedDRA. Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень частые ( 1 /10), частые ( 1 /100 и <,1/10), нечастые ( 1 /1000 и <,1/100) редкие (1/10000 и <,1/1000) и очень редкие (<, 1/10000), включая единичные случаи. Нежелательные реакции каждой группы расположены в порядке уменьшения степени тяжести, определяемой в соответствии с критериями токсичности по шкале Национального института рака (NCI СТС АЕ). Нарушения со стороны системы крови и лимфатической системы Нарушения со стороны иммунной системы Нарушения обмена веществ и питания Нарушения психики Нарушения со стороны нервной системы Нарушения со стороны органа зрения Нарушения со стороны сердца Нарушения со стороны сосудов Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей Общие расстройства и нарушения в месте введения Лабораторные и инструментальные данные Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций информация по отдельным нежелательным реакциям Повышение активности печеночных аминотрансфераз (АСТ/АЛТ) Наблюдавшиеся на фоне применения препарата Кадсила повышение активности аминотрансфераз 1-4 степени тяжести и эффект накопления аминотрансфераз в сыворотке крови в большинстве случаев были обратимыми. Активность аминотрансфераз максимально возрастала на 8 день после инфузии, и, как правило, восстанавливалась до 1 степени или до нормы к моменту следующей инфузии. Данный показатель в большинстве случаев восстанавливался до 1 степени или до нормы в течение 30 дней после прекращения терапии. Повышение активности печеночных аминотрансфераз наблюдалось у 24,2% пациентов, получавших терапию препаратом Кадсила. Повышение активности ACT и АЛТ 3 и 4 степени тяжести наблюдалось у 4,2% и 2,7% пациентов соответственно и, как правило, происходило вначале терапии (на 1-6 цикле). Как правило, нарушения функции печени 3 степени тяжести не ассоциировались с неблагоприятным исходом, и показатели функции печени при последующем наблюдении свидетельствовали о постепенном улучшении состояния пациента до уровня, позволявшего продолжить терапию препаратом Кадсила в рекомендуемой или сниженной дозе. макс макс Нарушение функции левого желудочка сердца Частота случаев дисфункции левого желудочка на фоне терапии препаратом Кадсила составила 2,2%. В большинстве случаев наблюдалось бессимптомное снижение фракции выброса левого желудочка 1 или 2 степени. Случаи дисфункции левого желудочка 3 или 4 степени тяжести наблюдались с частотой 0,4%. Дополнительный мониторинг фракции выброса левого желудочка рекомендуется у пациентов с ФВЛЖ 45%. Инфузионные реакции Инфузионные реакции (высвобождение цитокинов) характеризуются одним или несколькими из следующих симптомов: приливы, озноб, повышение температуры тела, одышка, артериальная гипотензия, хрипы, бронхоспазм и тахикардия. Частота инфузионных реакций при применении препарата Кадсила составила 4,0%. Инфузионные реакции 3 степени тяжести наблюдались нечасто, случаев 4 степени тяжести не отмечено. Время разрешения симптомов инфузионных реакций составляло, как правило, от нескольких часов до 1 дня после окончания инфузии. Не наблюдалось зависимости частоты развития инфузионных реакций от дозы. Реакции гиперчувствительности Частота реакций гиперчувствительности составила 2,6%, при этом реакции гиперчувствительности 3 и 4 степени тяжести наблюдались редко. В большинстве случаев реакции гиперчувствительности были легкой и средней степени тяжести и разрешались после соответствующего лечения. Кровотечения Частота тяжелых кровотечений (3 степени тяжести) составила 2,2%. В отдельных случаях пациенты на фоне приема препарата Кадсила также получали терапию антикоагулянтами, антитромбоцитарными средствами или имели тромбоцитопению, при этом у некоторых пациентов известных дополнительных факторов риска не было. Отмечены случаи кровотечений с летальным исходом. Тромбоцитопения Частота случаев тромбоцитопении (снижения количества тромбоцитов) составила 24,9% и была наиболее частой нежелательной реакцией, приводившей к прекращению терапии препаратом Кадсила (2,6%). 3 3 3 Иммуногенность Возможно развитие иммунного ответа на трастузумаб эмтанзин. При применении препарата Кадсила у 5,3% пациентов обнаруживались антитела к трастузумабу эмтанзину в одной и более временных точках после введения препарата. Клиническая значимость образования антител к трастузумабу эмтанзину не установлена. Экстравазация При применении препарата Кадсила наблюдались реакции, связанные с попаданием препарата под кожу и проявлялись в виде эритемы, болезненности, раздражения кожи, боли или отека в месте введения. Данные явления наиболее часто возникали в течение первых 24 часов после инфузии и обычно были легкой или умеренной степени тяжести. При проведении инфузии препарата Кадсила следует отслеживать возможное образование подкожных инфильтратов в месте введения. Специфическое лечение симптомов экстравазации препарата Кадсила отсутствует. Изменения в лабораторных показателях Таблица 6. Отдельные нарушения лабораторных показателей, наблюдавшиеся при применении препарата Кадсила Все степени тяжести % Степень тяжести 3 % Степень тяжести 4 % Показатели функции печени Повышение концентрации билирубина 21 <,1 0 Повышение активности ACT 98 8 <,1 Повышение активности АЛТ 82 5 <,1 Гематологические показатели Снижение количества тромбоцитов 85 14 3 Снижение концентрации гемоглобина 63 5 1 Снижение числа нейтрофилов 41 4 <,1 Электролиты Снижение концентрации калия 35 3 <,1 Взаимодействие Отдельных исследований взаимодействия с другими лекарственными средствами не проводилось. Следует избегать одновременного применения мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 (например, кетоконазола, итраконазола, кларитромицина, атазанавира, индинавира, нефазодона, нелфинавира, ритонавира, саквинавира, телитромицина и вориконазола) и препарата Кадсила из-за возможного увеличения экспозиции и токсических проявлений DM1 (компонент трастузумаба эмтанзина). Следует рассмотреть альтернативный лекарственный препарат, ингибирующее влияние которого на изофермент CYP3A4 минимально или отсутствует. Если применение мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 необходимо, следует рассмотреть возможность отложить терапию препаратом Кадсила до выведения препарата-ингибитора изофермента CYP3A4 из кровотока (приблизительно 3 периода полувыведения препарата-ингибитора изофермента CYP3A4). Если терапию препаратом Кадсила нельзя отложить, следует тщательно наблюдать за пациентом на предмет развития побочных реакций при одновременном применении с мощным ингибитором изофермента CYP3A4. Способ применения и дозы Перед применением лекарственного препарата необходимо проверить этикетку на флаконе и убедиться, что используемый для приготовления и введения препарат представляет собой препарат Кадсила (трастузумаб эмтанзин), а не препарат Герцептин (трастузумаб). Препарат Кадсила должен вводиться квалифицированным медицинским персоналом. Препарат предназначен для введения как в амбулаторно-поликлинических, так и в стационарных условиях. in situ В медицинской документации больного следует указывать торговое наименование препарата (Кадсила) и номер серии. Замена препарата Кадсила на другой препарат биологического происхождения должна быть согласована с лечащим врачом. Режим дозирования Рекомендуемая доза препарата Кадсила составляет 3,6 мг/кг массы тела 1 раз в 3 недели (21-дневный цикл) в виде внутривенной капельной инфузии. Терапию препаратом Кадсила следует продолжать до появления признаков прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. Первую дозу рекомендуется вводить в виде 90-минутной внутривенной капельной инфузии. Необходимо наблюдение за пациентом во время первой инфузии и, по меньшей мере, в течение 90 минут после ее окончания на предмет появления лихорадки, озноба или других инфузионных реакций. Также необходим тщательный осмотр места введения препарата на предмет возможного образования подкожных инфильтратов. Если предшествующая инфузия переносилась хорошо, то следующие инфузии можно проводить в течение 30 минут, продолжая наблюдение за пациентом в течение как минимум 30 минут после окончания инфузии. Следует уменьшить скорость инфузии или на время прекратить введение препарата Кадсила при появлении у пациента признаков инфузионной реакции. В случае возникновения угрожающей жизни инфузионной реакции терапию препаратом Кадсила следует полностью прекратить. В случае возникновения реакций гиперчувствительности/анафилаксии следует незамедлительно начать соответствующие мероприятия, используя необходимые лекарственные препараты и оборудование для оказания неотложной помощи. Пропуск в плановом введении При пропуске в плановом введении препарата Кадсила необходимо как можно раньше ввести препарат в рекомендуемой дозе, при этом скорость инфузии может быть той же, при которой предшествующая инфузия хорошо переносилась пациентом. Не следует ждать следующего запланированного цикла. График введений препарата должен быть скорректирован с целью поддержания 3-недельного интервала между введениями. Коррекция дозы Возможными мерами по устранению симптомов нежелательных реакций являются снижение дозы, временный перерыв в лечении или полное прекращение терапии препаратом Кадсила. Соответствующие рекомендации приведены ниже в Таблицах 1-5. Если дозу препарата Кадсила пришлось снизить, то при последующих введениях увеличивать ее нельзя. Таблица 1. Схема снижения дозы препарата Кадсила Правила снижения дозы (начальная доза 3,6 мг/кг) Рекомендуемая доза 1-ое снижение дозы 3 мг/кг 2-ое снижение дозы 2,4 мг/кг Необходимость дальнейшего снижения дозы Полностью прекратить терапию Таблица 2. Рекомендации по коррекции дозы препарата Кадсила при повышении активности печеночных аминотрансфераз (аспартатаминотрансферазы (ACT)/ аланинаминотрансферазы (АЛТ)) в сыворотке крови. Степень 2 (от >,2,5 до 5xВГН*) Степень 3 (от >,5 до 20хВГН) Степень 4 (>,20хВГН) Коррекция дозы препарата Кадсила не требуется. Прервать терапию препаратом Кадсила до снижения токсичности до 2 степени, затем снизить дозу (см. таблицу 1). Полностью прекратить терапию препаратом Кадсила. *ВГН = верхняя граница нормы Таблица 3. Рекомендации по коррекции дозы препарата Кадсила при гипербилирубинемии Степень 2 (от >,1,5 до 3хВГН) Степень 3 (от >,3 до 10хВГН) Степень 4 (>,10хВГН) Прервать терапию препаратом Кадсила до снижения токсичности до 1 степени, затем возобновить лечение в той же дозе. Прервать терапию препаратом Кадсила до снижения токсичности до 1 степени, затем снизить дозу (см. таблицу 1). Полностью прекратить терапию препаратом Кадсила. Терапию препаратом Кадсила следует полностью прекратить, если активность печеночных аминотрансфераз в сыворотке крови составляет >,3xВГН при общем билирубине >,2xВГН, а также в случае развития узловой регенеративной гиперплазии. Таблица 4. Рекомендации по коррекции дозы препарата Кадсила при тромбоцитопении Степень 3 Степень 4 3 3 Прервать терапию препаратом Кадсила до снижения токсичности до 1 степени (до 75000/мм ) и возобновить лечение в той же дозе. 3 Таблица 5. Рекомендации по коррекции дозы препарата Кадсила при дисфункции левого желудочка Симптоматическая застойная сердечная недостаточность ФВЛЖ <,40% ФВЛЖ 40%-45% ФВЛЖ >,45% снижение 10% по сравнению с исходным значением снижение <,10% по сравнению с исходным значением Полностью прекратить терапию препаратом Кадсила. Прервать терапию препаратом Кадсила. Провести повторную оценку ФВЛЖ через 3 недели. При повторном определении ФВЛЖ <,40% полностью прекратить терапию. Прервать терапию препаратом Кадсила. Провести повторную оценку ФВЛЖ через 3 недели. Если ФВЛЖ не восстановилась до значений в пределах 10% по сравнению с исходным значением, следует полностью прекратить лечение препаратом Кадсила. Продолжить терапию препаратом Кадсила. Провести повторную оценку ФВЛЖ через 3 недели. Продолжить терапию препаратом Кадсила. *ФВЛЖ - фракция выброса левого желудочка Терапию препаратом Кадсила следует полностью прекратить, если у пациента диагностирована интерстициальная болезнь легких или пневмонит. При развитии периферической нейропатии 3 и 4 степени тяжести терапию препаратом Кадсила следует прервать до разрешения симптомов до уровня 2 степени. Особые указания по дозированию Пожилой и старческий возраст Коррекции начальной дозы препарата Кадсила у пациентов в возрасте 65 лет не требуется. Эффективность и безопасность применения препарата Кадсила у пациентов в возрасте75 лет не установлены ввиду недостаточного количества данных. Дети Эффективность и безопасность препарата Кадсила у детей не установлены. Нарушение функции почек Коррекции начальной дозы у пациентов с почечной недостаточностью легкой (КК 60-89 мл/мин) и средней (КК 30-59 мл/мин) степени тяжести не требуется. Необходимость коррекции дозы у пациентов с тяжелым и терминальным нарушением функции почек (КК <,30 мл/мин) не установлена. Нарушение функции печени Пациентам с легким или умеренным нарушением функции печени коррекция начальной дозы не требуется (см. подраздел Фармакокинетика у особых групп пациентов раздела Фармакологические свойства). Исследования препарата Кадсила у пациентов с тяжелым нарушением функции печени не проводились. При применении препарата Кадсила у пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени следует проявлять осторожность в связи с известной гепатотоксичностью препарата (см. раздел Особые указания). Подготовка к введению Препарат Кадсила вводят только внутривенно капельно! Вводить препарат внутривенно струйно или болюсно нельзя! Подготовка препарата к введению должна проводиться в асептических условиях. Внимание! Препарат Кадсила несовместим с 5% раствором декстрозы из-за возможности агрегации белка. Препарат Кадсила нельзя смешивать или разводить вместе с другими лекарственными препаратами. Раствор препарата Кадсила совместим с инфузионными пакетами, изготовленными из поливинилхлорида (ПВХ) или полиолефина (не содержащий ПВХ или латекс). обязательно В случае использования 0,45% раствора натрия хлорида применение встроенного инфузионного фильтра из полиэфирсульфона с диаметром пор 0,2-0,22 мкм не требуется. Раствор препарата Кадсила не содержит консервантов и предназначен для однократного использования. Инструкция по приготовлению концентрата (восстановленного раствора) для приготовления раствора для инфузий 1. Стерильным шприцем медленно ввести 5 мл стерильной воды для инъекций во флакон, содержащий 100 мг трастузумаба эмтанзина, или 8 мл стерильной воды для инъекций во флакон, содержащий 160 мг трастузумаба эмтанзина. Концентрация получившегося раствора должна составить 20 мг/мл. 2. Аккуратно покачать флакон вращательными движениями до полного растворения лиофилизата. Не встряхивать! Перед использованием концентрат, полученный после растворения лиофилизата, необходимо визуально проверить на предмет отсутствия инородных включений, изменения цвета или помутнения. Концентрат должен быть прозрачным или слегка опалесцирующим, без видимых частиц, бесцветным или с коричневатым оттенком. Нельзя использовать концентрат, если в нем содержатся видимые частицы, при его помутнении или изменении окраски. Концентрат для приготовления раствора для инфузий Не замораживать! Если по истечении данного срока концентрат не использован, его следует утилизировать. Инструкции по приготовлению раствора для инфузии 1. Определить требуемую дозу (мг/кг) препарата Кадсила. 2. Определить объем концентрата для приготовления раствора для инфузий, необходимый для введения требуемой дозы препарата Кадсила, по следующей формуле: Объем 3. Отобрать необходимый объем из флакона с концентратом и ввести его в инфузионный пакет из поливинилхлорида (ПВХ) или полиолефина (не содержащий ПВХ или латекс) с 250 мл 0.45% или 0.9% раствора натрия хлорида. 4. Осторожно перевернуть инфузионный пакет для перемешивания раствора. Не встряхивать! Раствор для инфузии следует использовать сразу после приготовления. В исключительных случаях раствор для инфузии можно хранить в холодильнике при температуре 2-8С не более 24 часов перед использованием, если приготовление раствора проходило в контролируемых и валидированных асептических условиях. Во время хранения раствора для инфузии, приготовленного с использованием 0,9% раствора натрия хлорида, допускается образование видимых частиц. Не замораживать! Передозировка Антидот для лечения передозировки препаратом Кадсила неизвестен. В случае превышения рекомендуемой дозы препарата Кадсила необходимо тщательное наблюдение за пациентом на предмет появления признаков или симптомов нежелательных реакций, связанных с фармакологическим действием препарата, и назначение соответствующего симптоматического лечения. Сообщалось о случаях превышения дозы препарата Кадсила, большинство из которых сопровождались тромбоцитопенией. Известен случай летального исхода, который наступил спустя примерно 3 недели после ошибочного введения пациенту трастузумаба эмтанзина в дозе 6 мг/кг, однако причина смерти, а также связь с препаратом Кадсила не установлены. Особые указания in situ Нарушения со стороны легких При применении препарата Кадсила зарегистрированы случаи интерстициальной болезни легких (ИБЛ), в частности, пневмонита. Некоторые из них приводили к развитию острого респираторного дистресс-синдрома или к летальному исходу. Симптомы ИБЛ включают одышку, кашель, повышенную утомляемость и инфильтраты в легких. Терапию препаратом Кадсила следует полностью прекратить, если диагностирована интерстициальная болезнь легких или пневмонит. У пациентов с одышкой в покое, вызванной прогрессированием злокачественного заболевания или сопутствующей патологией, повышен риск развития нарушений со стороны легких. Гепатотоксичность Гепатотоксичность препарата Кадсила в основном проявлялась в бессимптомном повышении активности аминотрансфераз 1-4 степени, для которого характерен эффект накопления. Отмечены также случаи серьезных гепатобилиарных нарушений, в частности, узловой регенеративной гиперплазии печени, а также фатального лекарственно-индуцированного поражения печени. Сопутствующие заболевания, а также одновременное применение препаратов с установленным риском токсического воздействия на печень являются возможными дополнительными факторами риска. Следует оценивать функцию печени перед началом терапии, а также перед каждым последующим введением препарата Кадсила. У пациентов с увеличенной активностью АЛТ перед началом лечения (например, при наличии метастазов в печени), повышен риск развития гепатотоксичности 3-5 степени тяжести или увеличения показателей функции печени. Рекомендации относительно снижения дозы или временного прекращения терапии вследствие повышения активности печеночных аминотрансфераз и содержания общего билирубина приведены в разделе Способ применения и дозы. Эффективность и безопасность препарата Кадсила не изучены у пациентов с активностью аминотрансфераз >,2,5хВГН или концентрацией общего билирубина >,1,5хВГН перед началом лечения. Терапию препаратом Кадсила следует полностью прекратить в случае повышения активности аминотрансфераз в сыворотке крови >,3хВГН при общем билирубине >,2хВГН. Узловая регенеративная гиперплазия печени (УРГ) - редкое заболевание печени, при котором в результате доброкачественной трансформации паренхимы в печени образуются множественные мелкие регенераторные узлы. УРГ может быть причиной портальной гипертензии нецирротического генеза. Диагноз УРГ должен быть подтвержден результатами гистологического анализа. Диагностика УРГ должна быть проведена у всех пациентов с клиническими симптомами портальной гипертензии и/или данными компьютерной томографии печени, свидетельствующими о развитии цирроза, при нормальной активности аминотрансфераз и отсутствии иных проявлений цирроза. Терапию препаратом Кадсила следует полностью прекратить, если у больного диагностирована УРГ. Дисфункция левого желудочка На фоне терапии препаратом Кадсила повышается риск развития дисфункции левого желудочка. Регистрировались случаи ФВЛЖ <,40%, что свидетельствует о возможном риске развития симптоматической застойной сердечной недостаточности. 2 Перед назначением препарата Кадсила, а также на протяжении терапии с рекомендуемой частотой 1 раз в 3 месяца следует проводить стандартное кардиологическое обследование, включая эхокардиографию или радиоизотопную вентрикулографию. Не изучались эффективность и безопасность лечения препаратом Кадсила у пациентов с ФВЛЖ <,50% перед назначением терапии, с хронической сердечной недостаточностью в анамнезе, одышкой в покое, вызванной прогрессированием злокачественного заболевания или сопутствующей патологией, при серьезных нарушениях сердечного ритма, требующих лекарственной терапии, с инфарктом миокарда или нестабильной стенокардией, которые развились в течение 6 месяцев до начала лечения.