ЛЕВЕТИРАЦЕТАМ табл. п/о плен. 250 мг №30

Состав В 1 таблетке 250 мг содержится: действующее вещество вспомогательные вещества В 1 таблетке 500 мг содержится: действующее вещество вспомогательные вещества В 1 таблетке 750 мг содержится: действующее вещество вспомогательные вещества В 1 таблетке 1000 мг содержится: действующее вещество вспомогательные вещества Лекарственная форма Описание Таблетки 250 мг Таблетки голубого цвета, продолговатой формы, с риской, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой на одной, стороне Н, на другой 87. На поперечном разрезе - ядро белого или почти белого цвета. Таблетки 500 мг Таблетки желтого цвета, продолговатой формы, с риской, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой на одной стороне Н, на другой- 88. На поперечном разрезе - ядро белого или почти белого цвета. Таблетки 750 мг Таблетки оранжевого цвета, продолговатой формы, с риской, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой на одной стороне Н, на другой 90. На поперечном разрезе - ядро белого или почти белого цвета. Таблетки 1000 мг Таблетки белого цвета, продолговатой формы, с риской, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой на одной стороне Н, на другой 91. На поперечном разрезе - ядро белого или почти белого цвета. Фармакодинамика Действующее вещество препарата, леветирацетам, является производным пирролидона (S-энантиомер -этил-2-оксо-1-пирролидинацетамид), по химической структуре отличающийся от других противосудорожных средств. Механизм действия in vitro in vivo in vitro in vitro Фармакокинетика Леветирацетам является хорошо растворимым и проницаемым соединением. Фармакокинетический профиль носит линейный характер с низкой внутри- и межиндивидуальной вариабельностью. После длительного применения изменения клиренса не происходит. Свидетельства о наличии половых, расовых или суточных отличий отсутствуют. Фармакокинетические свойства леветирацетама у пациентов с эпилепсией и здоровых добровольцев сопоставимы. У взрослых и детей показана высокая корреляция между концентрацией леветирацетама в плазме и слюне (отношение слюна/плазма колеблются в пределах 1-1,7 для таблеток для приема внутрь и для раствора для приема внутрь через четыре часа после приема последнего). Взрослые и подростки Абсорбция После приема внутрь леветирацетам быстро всасывается. Абсолютная биодоступность после приема внутрь близка к 100%. mах mах Величина абсорбции не зависит от дозы и от приема пищи. Распределение Данные о распределении у человека отсутствуют. Леветирацетам и его основной метаболит слабо связываются с белками плазмы (<,10%). Объем распределения леветирацетама составляет около 0,5-0,7 л/кг, что приблизительно соответствует объему воды в организме. Биотрансформация Леветирацетам слабо метаболизируется в организме человека. Основным метаболическим путем (24% дозы) является ферментативный гидролиз ацетамидной группы. Изоферменты цитохрома Р450 печени не участвуют в образовании основного метаболита (ucb L057). Гидролиз ацетамидной группы происходит во многих тканях, включая клетки крови. Метаболит ucb L057 фармакологически неактивен. Также обнаружены два второстепенных метаболита. Первый образуется за счет гидроксилирования пирролидонового кольца (1,6% дозы), второй - путем раскрытия пирролидонового кольца (0,9% дозы). in vivo in vitro in vitro. В культуре гепатоцитов человека леветирацетам оказывал слабое влияние или вовсе не влиял на активность изоферментов CYP1 А2, SULT1Е1 и UGT1A1. Леветирацетам слабо индуцировал активность изоферментов CYP2B6 и CYP3A4. in vitro in vivo in vivo Выведение Период полувыведения у взрослых составляет 71 ч и не зависит от дозы, пути введения или длительности применения. Средний общий клиренс составляет 0,96 мл/мин/кг. Основным путем элиминации является выведение с мочой (около 95% дозы, из них 93% выводится в течение 48 ч). Выведение с фекалиями составляет лишь 0,3% дозы. Общая величина экскреции леветирацетама и его основного метаболита составляет соответственно 66 и 24% от принятой дозы в течение первых 48 ч. Почечный клиренс леветирацетама и ucb L057 составляет 0,6 и 4,2 мл/мин/кг соответственно, что свидетельствует об экскреции леветирацетама посредством клубочковой фильтрации с последующей канальцевой реабсорбцией основного метаболита путем наряду с клубочковой фильтрацией - активной канальцевой секреции. Элиминация леветирацетама коррелирует с клиренсом креатинина. Пожилые Период полувыведения у пожилых увеличивается на 40% (до 10-11 ч), что обусловлено снижением функции почек у данной группы населения. Почечная недостаточность Кажущийся клиренс леветирацетама и его основного метаболита зависит от клиренса креатинина. В связи с этим у пациентов с средней степени и тяжелой почечной недостаточностью рекомендуется корректировать поддерживающую дозу препарата в зависимости от клиренса креатинина. У взрослых пациентов с терминальной почечной недостаточностью период полувыведения составляет 25 ч в промежутках между сеансами гемодиализа и 3,1 ч в течение самой процедуры. В течение обычного четырехчасового сеанса гемодиализа удаляется около 51% леветирацетама. Нарушение функции печени У пациентов с легкой и средней степенью печеночной недостаточности клиренс леветирацетама меняется незначительно. У большинства пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью клиренс леветирацетама снижается более чем на 50%, что обусловлено сопутствующей почечной недостаточностью. Дети младше 12 лет Дети в возрасте 4-12 лет После однократного приема препарата в дозе 20 мг/кг период полувыведения у детей 6-12 лет составляет 6 ч. Скорректированный по массе тела кажущийся клиренс на 30% превышает таковой у взрослых с эпилепсией. mах mах Показания к применению в качестве монотерапии В качестве вспомогательной терапии - парциальных судорог с вторичной генерализацией или без нее у пациентов с эпилепсией с 6 лет, - миоклонических судорог у пациентов с ювенильной миоклонической эпилепсией с 12 лет, - первично генерализованных тонико-клонических судорог у пациентов с идиопатической генерализованной эпилепсией с 12 лет. Противопоказания Гиперчувствительность к леветирацетаму или производным, пирролидона, другим компонентам препарата. Детский возраст до 6 лет. Применение при беременности и кормлении грудью Беременность Данные о применении леветирацетама во время беременности недостаточны. В исследованиях на животных показано наличие репродуктивной токсичности. Потенциальный риск для человека неизвестен. Леветирацетам рекомендуется применять во время беременности, а также у фертильных женщин, не применяющих надежные методы контрацепции, только при веских основаниях. Как и в отношении других противосудорожных средств, физиологические изменения во время беременности могут влиять на концентрацию леветирацетама. Во время беременности отмечается снижение плазменной концентрации леветирацетама. Такое снижение наиболее выражено в течение III триместра (до 60% от базовой концентрации, наблюдавшейся до беременности). За беременными, принимающими леветирацетам, следует установить надлежащее наблюдение. Отмена противосудорожной терапии может привести к обострению заболевания, что может негативным образом сказаться на состоянии матери и плода. Период грудного вскармливания Леветирацетам проникает в грудное молоко. Грудное вскармливание во время приема препарата не рекомендуется. Однако если терапию леветирацетамом следует продолжить во время грудного вскармливания, следует соотнести ожидаемую пользу и возможный риск лечения и важность грудного вскармливания. Фертильность В исследованиях на животных влияния на фертильность не обнаружено. Клинические данные отсутствуют, потенциальный риск для человека неизвестен. Побочные действия Резюме по профилю безопасности Профиль нежелательных явлений, представленный ниже, составлен по результатам анализа плацебо-контролируемых клинических исследований леветирацетама по всем показаниям (общее количество пациентов - 3416). Эти данные дополнены сведениями о применении леветирацетама в рамках открытых продленных клинических исследований, а также пострегистрационными данными. Наиболее часто сообщаемыми нежелательными реакциями являлись назофарингит, сонливость, головная боль, слабость и головокружение. Профиль безопасности леветирацетама в целом не отличается в зависимости от возраста (у взрослых и детей), а также не зависит от одобренных показаний к применению (различных вариантов эпилепсии). Табличные данные о нежелательных реакциях Нежелательные реакции, выявленные в клинических исследованиях и в рамках постергистрационного мониторинга (у взрослых, подростков и детей старше 1-го месяца), представлены в таблице по системно-органным классам и частоте. Градация частоты: очень часто (1/10), часто (1/100 и <,1/10), нечасто (1/1000 и <,1/100), редко (1/10 000 и <,1/1000) и очень редко 1/10 000). Системно- органный класс Категория частоты Очень часто Часто Нечасто Редко Инфекции и инвазии Назофарингит Инфекции Со стороны крови и лимфатической системы 1 1,2 1 Нарушенияметаболизма и питания Анорексия 1 Психические нарушения 1 1 1 1 1 1 Со стороны нервной системы Сонливость, головная боль Судороги, нарушение равновесия, головокружение, летаргия, тремор 1 1 1 Со стороны органа зрения Диплопия, нарушение зрения Со стороны органа слуха и равновесия Вертиго Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Кашель Со стороны желудочно- кишечного тракта Боли в животе, диарея, диспепсия, рвота, тошнота 1 Со стороны печени и желчевыводящих путей 1 1 1 Со стороны кожи и подкожных тканей Сыпь 1 1 1 Со стороны мышечно- скелетной и соединительной тканей Мышечная слабость, миалгия Общие расстройства и расстройства в месте введения Астения или утомляемость Травмы, отравления и осложнения процедур Травма 1 2 Описание отдельных нежелательных реакций При одновременном применении топирамата и леветирацетама риск развития анорексии возрастает. В некоторых случаях алопеции она подвергалась обратному развитию после отмены леветирацетама. Дети В рамках плацебо-контролируемых и открытых продленных исследований проходило лечение 645 пациентов в возрасте 4-16 лет, 233 из которых получали леветирацетам в рамках плацебо-контролируемых исследований. Для обоих возрастных диапазонов дополнительно имеются данные по пострегистрационному опыту применения леветирацетама. Профиль безопасности леветирацетама в целом не отличается в зависимости от возраста (у взрослых и детей), а также не зависит от одобренных показаний к применению (различных вариантов эпилепсии). За исключением поведенческих и психиатрических нежелательных реакций, которые у детей возникали чаще, чем у взрослых, в плацебо-контролируемых исследованиях профиль безопасности леветирацетама у детей был сопоставим с таковым у взрослых. У детей в возрасте 4-16 лет рвота (очень часто, 11,2 %), ажитация (часто, 3,4%), изменения настроения (часто, 2,1%), эмоциональная лабильность (часто, 1,7%), агрессия (часто, 8,2 %), нарушение поведения (часто, 5,6%) и летаргия (часто, 3,9%) отмечались чаще, чем в других возрастных диапазонах. Когнитивные и нейропсихологические эффекты леветирацетама у детей 4-16 лет с парциальными судорогами оценивались в двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях профиля безопасности с использованием дизайна не меньшей безопасности. Было показано, что леветирацетам не отличается (не менее безопасен) от плацебо по изменениям от исходных значений по шкале Внимание и Память Лейтер-Р (Leiter-R Attention and Memory), шкале Комплексное Наблюдение за Памятью (Memory Screen Composite) у пациентов, подвергнутых анализу по протоколу. Результаты исследования поведенческих эмоциональных функций, подтверждающих, что на фоне применения леветирацетама возникает агрессивное поведение, получены с помощью стандартизированного метода с использованием валидированного инструмента - Опросника поведения детей Ахенбаха (Achenbach Child Behavior Checklist). Однако у пациентов, принимавших леветирацетам долгосрочно в рамках открытых исследований, нарушений поведенческих и эмоциональных функций не возникало, в частности уровень агрессивного поведения не отличался от исходного. Взаимодействие Противосудорожные средства Согласно предрегистрационным клиническим исследованиям леветирацетам не влияет на сывороточные концентрации других противосудорожных средств: фенитоина, карбамазепина, вальпроевой кислоты, фенобарбитала, ламотриджина, габапентина и примидона, а эти противосудорожные средства не влияют на фармакокинетику леветирацетама. Аналогично взрослым, у детей в дозах до 60 мг/кг/сут леветирацетам не взаимодействует с другими лекарственными средствами. Ретроспективная оценка фармакокинетических взаимодействий у детей и подростков, с эпилепсией (4-17 лет) подтверждает, что леветирацетам в качестве вспомогательной терапии не влияет на равновесные сывороточные концентрации одновременно применяемых карбамазепина и вальпроевой кислоты. Однако имеются данные, что клиренс леветирацетама у детей, принимающих противосудорожные средства - индукторы микросомальных ферментов печени, повышается на 20%. Коррекция дозы не требуется. Пробенецид Пробенецид (по 500 мг 4 раза в сутки) является блокатором канальцевой секреции в почках, показано, что он ингибирует почечный клиренс основного метаболита, но не леветирацетама. Тем не менее концентрация основного метаболита остается низкой. Ожидается, что другие лекарственные средства, экскретирующиеся посредством активной канальцевой секрекции, могут снижать почечный клиренс основного метаболита. Влияние леветирацетама на пробенецид не изучалось, влияние леветирацетама на другие лекарственные препараты, экскретирующиеся путем активной канальцевой секрекции, включая нестероидные противовоспалительные препарата, сульфонамид и метотрексат, не известно. Пероральные контрацептивы и прочие фармакокинетические взаимодействия Леветирацетам в дозе 1000 мг в сутки не оказывал влияние на фармакокинетику пероральных контрацептивов (этинилэстрадиол и левоноргестрел), гормональный статус (содержание лютеинизирующего гормона и прогестерона) не изменялся. Леветирацетам в дозе 2000 мг в сутки не оказывал влияние на фармакокинетику дигоксина и варфарина, протромбиновое время не изменялось. Одновременное применение дигоксина, пероральных контрацептивов и варфарина не оказывало влияние на фармакокинетику леветирацетама. Антациды Данные о влиянии антацидов на абсорбцию леветирацетама отсутствуют. Пища и алкоголь Пища не влияет на степень абсорбции леветирацетама, но несколько снижает ее скорость. Данные о взаимодействии леветирацетама с этанолом отсутствуют. Способ применения и дозы Режим дозирования Монотерапия у взрослых и подростков с 16 лет Рекомендуемая начальная доза составляет 250 мг два раза в сутки, которую необходимо повысить через две недели до начальной терапевтической 500 мг два раза в сутки. Дозу допускается повышать с шагом 250 мг два раза в сутки каждые две недели в зависимости от клинического ответа. Максимальная доза - 1500 мг два раза в сутки. Вспомогательная терапия у взрослых (>,18 лет) и подростков (12-17 лет) с массой тела 50 кг и более Начальная терапевтическая доза составляет 500 мг два раза в сутки. Такую дозу допускается применять с первого дня лечения. В зависимости от клинического ответа и переносимости суточную дозу допускается повышать до 1500 мг два раза в сутки. Дозу допускается повышать или снижать на 500 мг два раза в сутки каждые 2-4 недели. Особые группы пациентов Пожилые (65 лет и старше) У пожилых пациентов с нарушенной функцией почек рекомендуется, корректировать дозу (см. ниже Почечная недостаточность). Почечная недостаточность В зависимости от степени нарушения функции почек суточную дозу подбирают индивидуально. Чтобы воспользоваться таблицей коррекции дозы, необходимо рассчитать клиренс креатинина (КК) пациента в мл/мин. для взрослых и подростков с массой тела 50 кг и более для женщин Затем вводится поправка на площадь поверхности тела (ППТ) следующим образом: 2 2 Коррекция дозы у взрослых и подростков с нарушением функции почек, масса тела которых >,50 кг: Группа 2 Доза и частота приема Норма >,80 500-1500 мг 2 раза в сутки Легкая 50-79 500-1000 мг 2 раза в сутки Средней степени 30-49 250-750 мг 2 раза в сутки Тяжелая* <,30 250-500 мг 2 раза в сутки Терминальная стадия почечной недостаточности - пациенты, находящиеся на гемодиализе (1) 500-1000 мг 1 раз в сутки (2) (1) В первый день рекомендуется прием нагрузочной дозы 750 мг. (2) По завершении гемодиализа рекомендуется прием дополнительной дозы 250 или 500 мг. В связи с тем, что клиренс леветирацетама зависит от функции почек, детям с почечной недостаточностью его дозу подбирают в зависимости от КК. Настоящие рекомендации основаны на исследованиях у взрослых пациентов. 2 2 где ks=0,45 для детей до 1-го года, 0,55 - для детей 1-13 лет и подростков женского пола, 0,7 - подростков мужского пола. Коррекция дозы у детей и подростков с нарушением функции почек, масса тела которых <,50 кг Группа 2 Доза и частота приема с 6 лет Терминальная стадия, почечной, недостаточности - пациенты, находящиеся на гемодиализе (1) 10-20 мг/кг 1 раз в сутки (2) (3) (1) Раствор для приема внутрь применяется для доз <,250 мг и у пациентов, не способных проглатывать таблетки. (2) В первый день рекомендуется прием нагрузочной дозы 15 мг/кг (0,15 мл/кг). (3) По завершении гемодиализа рекомендуется прием дополнительной дозы 5-10 мг/кг (0,05-0,1 мл/кг). Нарушение функции печени У пациентов с легкой и средней степенью печеночной недостаточности коррекции дозы не требуется. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью величина КК может вводить в заблуждение о степени почечной недостаточности. 2 Дети Препарат назначают в наиболее удобной лекарственной форме и дозировке в зависимости от возраста, массы тела и необходимой дозы. Таблетки не предназначены для применения у детей в возрасте младше 6 лет. Таким пациентам препарат рекомендуется назначать в форме раствора для приема внутрь. К тому же имеющиеся дозировки таблеток не предназначены для начального подбора дозы у детей с массой тела менее 25 кг, пациентам, не способным проглатывать таблетки, а также при необходимости приема дозы <,250 мг. Во всех указанных случаях рекомендуется применять раствор для приема внутрь. Монотерапия Эффективность и безопасность леветирацетама у детей и подростков младше 16 лет в качестве монотерапии не установлена. Данные отсутствуют. Вспомогательная терапия у детей 6-17 лет и с массой тела менее 50 кг Начальная доза составляет-10 мг/кг 2 раза в сутки. В зависимости от клинического ответа и переносимости дозу допускается, повышать до 30 мг/кг 2 раза в сутки. Дозу допускается повышать, или снижать с шагом 10 мг/кг два раза в сутки каждые две недели. Необходимо применять наименьшую эффективную дозу. Режим дозирования у детей с массой тела 50 кг и более не отличается от взрослых. Рекомендуемые дозы у детей с 6 лет Масса тела Начальная доза: 10 мг/кг 2 раза в сутки Максимальная доза: 30 мг/кг раза в сутки (1) 250 мг 2 раза в сутки 750 мг 2 раза в сутки (2) 500 мг 2 раза в сутки 1500 мг 2 раза в сутки (1) Детям с массой тела 25 кг и менее рекомендуется назначать препарат в форме раствора для приема внутрь 100 мг/мл. Способ применения Внутрь, запивая достаточным количеством воды, независимо от приема пищи. Суточная доза делится на два равных приема. Передозировка Симптомы Сонливость, ажитация, агрессия, угнетение сознания, угнетение дыхания и кома. Лечение После острой передозировки необходимо промыть желудок или вызвать рвоту. Антидот леветирацетама не найден. Лечение является симптоматическим, может включать применение гемодиализа. Диализирующая активность в отношении леветирацетама равна 60%, в отношении основного метаболита - 74%. Особые указания Отмена терапии Отмену препарата рекомендуется проводить постепенно. Например, у взрослых и подростков с массой тела более 50 кг снижение дозы должно осуществляться с шагом 500 мг 2 раза в сутки не чаще, чем каждые 2-4 недели, у детей с 6 лет с массой тела менее 50 кг снижение дозы должно осуществляться с шагом, не более 10 мг/кг 2 раза в сутки не чаще, чем каждые две недели. Почечная недостаточность Применение леветирацетама у пациентов с почечной недостаточностью может потребовать коррекции дозы. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью рекомендуется оценивать функцию почек до начала подбора дозы (см. раздел Способ применения и дозы). Суицид У пациентов, принимавших противосудорожные средства (включая леветирацетам), отмечались суицид, попытки суицида, суицидальные мысли и поведение. Мета-анализ, рандомизированных плацебо-контролируемых исследований противосудорожных лекарственных средств показал небольшое повышение риска суицидальных мыслей и поведения. Механизм его реализации неизвестен. В связи с вышеизложенным необходимо осуществлять наблюдение за пациентами с симптомами депрессии или суицидальных мыслей и поведения и назначать им соответствующую терапию. Пациентам (и лицам, ухаживающим за ними) следует проинформировать о необходимости обращения за медицинской помощью при возникновении у них симптомов депрессии и (или) суицидальных мыслей и поведения. Дети Таблетки не предназначены для применения у детей в возрасте младше 6 лет. По имеющимся данным леветирацетам не влияет на рост и половое созревание. Однако долгосрочное влияние на обучение, интеллект, рост, эндокринную функцию, половое созревание и фертильность детей не известно. Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами Исследования о влиянии на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводились. Вследствие индивидуальных различий восприимчивости у некоторых пациентов могут возникать сонливость и другие нарушения со стороны центральной нервной системы, особенно в начале терапии и после повышения дозы. Поэтому рекомендуется соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии другими видами, деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. При возникновении указанных симптомов пациентам следует отказать от таких видов деятельности, пока они не убедятся, что указанные симптомы не оказывают на них значимого влияния. Форма выпуска Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 250 мг, 500 мг,750 мг и 1000 мг. Упаковка По 10 таблеток в алюминий/ ПВХ/ ПВДХ/ блистер. По 10 таблеток в алюминий/ПВХ/ блистер. По 3 или 6 блистеров с инструкцией по применению в пачке из картона. Упаковка in - bulk По 1000 таблеток в тройной ламинированный алюминиевый пакет. От 10 до 30 герметично укупоренных тройных ламинированных алюминиевых пакетов в пакет из воздушно-пузырчатой пленки. 1 пакет из воздушно-пузырчатой пленки в барабан из полиэтилена высокой плотности. По 10-30 блистеров помещают в пачку из картона. По 40-70 пачек помещают в короб из картона. На коробку и короб наклеивают этикетки. При производстве, По 10 таблеток в контурной ячейковой упаковке из пленки ПВХ и фольги алюминиевой печатной лакированной. По 3 или 6 контурных ячейковых упаковки по 10 таблеток вместе с инструкцией по применению в пачке из картона. Условия отпуска из аптек Условия хранения При температуре не выше 25 С. Хранить в недоступном для детей месте. Срок годности Производитель и организация, принимающие претензии потребителей