Валганцикловир таблетки п/о плен. 450мг 60шт

Краткое описаниеОвальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета. На поперечном разрезе видно ядро белого или почти белого цвета.ПоказанияЛечение ЦМВ-ретинита у взрослых пациентов со СПИДом.Профилактика ЦМВ-инфекции после трансплантации солидных органов у взрослых и детей старше 16 лет из группы риска.Способ применения и дозировкаВо избежание передозировки необходимо строго соблюдать рекомендации по дозированию.Стандартный режим дозированияПрепарат Валганцикловир следует принимать внутрь во время еды. Валганцикловир быстро и в значительной степени метаболизируется с образованием ганцикловира. Биодоступность ганцикловира при приеме препарата Валганцикловир в 10 раз выше, чем в случае приема внутрь ганцикловира, поэтому необходимо строго придерживаться описанного ниже режима дозирования препарата Валганцикловир.Терапия ЦМВ-ретинитаВзрослыеИндукционная терапия ЦМB-pemuнumaУ пациентов с активным ЦМВ-ретинитом рекомендованная доза препарата Валганцикловир составляет 900 мг (2 таблетки по 450 мг) 2 раза в сутки в течение 21 дня. Длительная индукционная терапия повышает риск миелотоксичности.Поддерживающая терапия ЦМВ-ретинитаПосле проведения курса индукционной терапии или у пациентов с неактивным ЦМВ-ретинитом рекомендованная доза составляет 900 мг (2 таблетки по 450 мг) 1 раз в сутки. Если течение ретинита ухудшается, курс индукционной терапии можно повторить. Длительность поддерживающей терапии определяется индивидуально.Профилактика ЦМВ-инфекции после трансплантации солидных органовВзрослыеПациентам, перенесшим трансплантацию почки, терапию препаратом Валганцикловир необходимо начать в течение первых 10 дней после операции в дозе 900 мг (2 таблетки по 450 мг) 1 раз в сутки. Продолжают терапию до 200-го дня посттрансплантационного периода.Пациентам, перенесшим трансплантацию других солидных органов, терапию препаратом Валганцикловир необходимо начать в течение первых 10 дней после операции в дозе 900 мг (2 таблетки по 450 мг) 1 раз в сутки. Продолжают терапию до 100-го дня посттрансплантационного периода.Особые указания по дозированиюПациенты детского возрастаТерапия ЦМВ-ретинитаПротивопоказано применение препарата Валганцикловир у детей до 18 лет с целью терапии ЦМВ-ретинита, так как эффективность и безопасность применения валганцикловира у данной возрастной группы по данному показанию не установлена.Профилактика ЦМВ-инфекции после трансплантации солидных органовРежим дозирования у детей в возрасте с 16 до 18 лет не отличается от режима дозирования у взрослых (см. раздел «Профилактика ЦМВ-инфекции после трансплантации солидных органов»). Таблетки препарата Валганцикловир противопоказано применять у детей и подростков до 16 лет с целью профилактики ЦМВ- инфекции после трансплантации солидных органов, так как эффективность и безопасность применения валганцикловира у данной возрастной группы не установлена.Пациенты пожилого возрастаЭффективность и безопасность не установлены.Клинические исследования у пациентов старше 65 лет не проводились. Поскольку почечный клиренс с возрастом снижается, пациентам пожилого возраста валганцикловир следует назначать строго с учетом показателей функции почек.Пациенты с почечной недостаточностьюНеобходимо тщательно контролировать концентрацию креатинина в сыворотке крови или клиренс креатинина (КК). Коррекцию дозы у взрослых пациентов проводят в зависимости от КК, как показано в таблице 2 ниже.КК рассчитывается в зависимости от концентрации креатинина в сыворотке крови по следующей формуле:для мужчин = (140 - возраст [лет]) х (масса тела [кг])/(72) х (0,011 х концентрации креатинина в сыворотке крови [мкмоль/л]);для женщин = 0,85 х показатель для мужчин.Таблица 2.КК (мл/мин)Доза для индукционной терапииДоза для поддерживающей терапии/профилактики≥ 60900 мг 2 раза в сутки900 мг 1 раз в сутки40-59450 мг 2 раза в сутки450 мг 1 раз в сутки25-39450 мг 1 раз в сутки450 мг каждые 2 дня10-24450 мг каждые 2 дня450 мг 2 раза в неделю10противопоказанопротивопоказаноПациенты, находящиеся на гемодиализеУ пациентов, находящихся на гемодиализе (КК менее 10 мл/мин), рекомендации по дозированию валганцикловира отсутствуют. Таким пациентам применение валганцикловира противопоказано.Пациенты с печеночной недостаточностьюЭффективность и безопасность не установлены.Пациенты с тяжелой лейкопенией, нейтропенией, анемией, тромбоцитопенией, панцитопениейУ пациентов, получавших валганцикловир (и ганцикловир), отмечались случаи тяжелой нейтропении, анемии, тромбоцитопении, угнетения костного мозга и апластической анемии. Лечение не следует начинать, если АЧН менее 500 клеток в 1 мкл или число тромбоцитов менее 25000 клеток в 1 мкл, а также если концентрация гемоглобина ниже 80 г/л.Отпуск из аптекиprescription, erecipeФармакологическое действиеФармакодинамикаМеханизм действия.Валганцикловир представляет собой L-валиловый эфир (пролекарство) ганцикловира, после приема внутрь быстро превращающийся в ганцикловир под действием кишечных и печеночных эстераз. Ганцикловир - синтетический аналог 2-дезоксигуанозина, который подавляет размножение вирусов герпес-группы in vitro и in vivo. К вирусам человека, чувствительным к ганцикловиру относят цитомегаловирус (ЦМВ), Herpes simplex типа 1 и 2, вирус герпеса человека типов 6, 7 и 8 (HHV-6, HHV-7, HHV-8), вирус Эпштейна-Барр (ЭБВ), вирус Varicella zoster и вирус гепатита В.В ЦМВ-инфицированных клетках под действием вирусной протеинкиназы UL97 ганцикловир вначале фосфорилируется с образованием ганцикловирмонофосфата. Дальнейшее фосфорилирование происходит под действием клеточных киназ с образованием ганцикловиртрифосфата, который затем подвергается медленному внутриклеточному метаболизму. После исчезновения ганцикловира из внеклеточной жидкости период внутриклеточного полувыведения ганцикловиртрифосфата в клетках, инфицированных ЦМВ, составляет соответственно 18 ч; в клетках, инфицированных Herpes simplex - 6-24 ч. Поскольку фосфорилирование ганцикловира в большой степени зависит от действия вирусной киназы, оно происходит преимущественно в инфицированных клетках.Виростатическая активность ганцикловира обусловлена подавлением синтеза вирусной дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) посредством следующих механизмов:конкурентного ингибирования встраивания дезоксигуанозинтрифосфата в ДНК под действием вирусной ДНК-полимеразы; включением ганцикловиртрифосфата в вирусную ДНК, приводящим к прекращению удлинения или очень ограниченному удлинению вирусной ДНК. Согласно исследованием in vitro, типичная ингибирующая концентрация, которая подавляет репликацию ЦМВ на 50% (IC50), находится в диапазоне от 0,08 мкмоль/л (0,02 мкг/мл) до 0,14 мкмоль/л (3,5 мкг/мл).Клинический противовирусный эффект валганцикловира был доказан уменьшением выделения ЦМВ из организма пациентов с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД) и впервые выявленным ЦМВ-ретинитом с исходного показателя 46% до 7% через 4 недели лечения валганцикловиром.Вирусная резистентность.При длительном приеме валганцикловира могут появиться вирусы, устойчивые к ганцикловиру. Это может быть обусловлено либо селекцией мутаций гена вирусной киназы (UL97), отвечающей за монофосфорилирование ганцикловира, либо гена вирусной ДНК-полимеразы (UL54). Мутации гена UL97 возникают в более ранние сроки и встречаются чаще по сравнению с мутацией гена UL54. Вирус, имеющий только мутацию гена UL97, устойчив только к ганцикловиру; при этом наиболее часто встречающимися мутациями по типу замены, ассоциированными с возникновением устойчивости, являются M460V/I, H520Q, C592G, A594V, L595S, C603W. Вирус с мутациями гена UL54 может обладать перекрестной резистентностью к другим противовирусным препаратам с аналогичным механизмом действия, и наоборот. Развитие перекрестной устойчивости к ганцикловиру и цидофовиру в большинстве случаев обусловлено мутациями по типу замены в экзонуклеазных доменах в регионе V вирусной ДНК-полимеразы. Развитие перекрестной устойчивости к фоскарнету обусловлено мутациями по типу замены в пределах региона II (кодон 696-742) и III (кодон 805-845) вирусной ДНК-полимеразы или между ними.ВзрослыеЛечение ЦМВ-ретинита.Генотипирование ЦМВ в полиморфноядерных лейкоцитах показало, что через 3, 6, 12 и 18 месяцев лечения валганцикловиром соответственно в 2,2%, 6,5%, 12,8% и 15,3% лейкоцитов выявляются мутации UL97.Профилактика ЦМВ-инфекции у пациентов после трансплантации солидных органов. Генотипирование ЦМВ в полиморфноядерных лейкоцитах показало:отсутствие мутаций, обуславливающих резистентность к ганцикловиру, в образцах, полученных на 100-й день (конец профилактического приема валганцикловира) у пациентов, принимающих валганцикловир, и наличие мутаций в образцах, полученных у пациентов, принимающих ганцикловир внутрь (1,9%). отсутствие мутаций, обуславливающих резистентность, в образцах, полученных у пациентов с подозреваемой ЦМВ-инфекцией, принимающих валганцикловир, через 6 месяцев после трансплантации, и наличие мутаций у пациентов, принимающих ганцикловир внутрь (6,9%).Среди пациентов, получавших валганцикловир до 100-го дня и до 200-го дня посттрансплантационного периода, в целом мутации по типу замены чаще встречались в период проведения профилактической терапии, чем после ее завершения (5/12 [42%] по сравнению с 4/58 [7%].Вирусная резистентность может быть причиной недостаточного ответа на терапию и постоянного вирусовыделения в период терапии.ФармакокинетикаФармакокинетические характеристики валганцикловира изучались у ВИЧ- и ЦМВ-сероположительных пациентов, у пациентов со СПИДом и ЦМВ-ретинитом, а также после трансплантации солидных органов.Биодоступность и функция почек обуславливают экспозицию ганцикловира после приема валганцикловира. Биодоступность ганцикловира была сходной у всех пациентов, получавших валганцикловир. Системная экспозиция ганцикловира для реципиентов трансплантата сердца, почки, печени была сходной с таковой после приема внутрь валганцикловира в соответствии с режимом дозирования в зависимости от функции почек. Пропорциональная зависимость площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) ганцикловира от дозы после приема от 450 до 2625 мг валганцикловира отмечалась только в случае приема препарата после еды.ВсасываниеВалганцикловир является пролекарством ганцикловира, хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте, в стенке кишечника и в печени быстро метаболизируется с образованием ганцикловира. Биодоступность ганцикловира после перорального приема валганцикловира составляет около 60%. Системная экспозиция валганцикловира невысокая и носит кратковременный характер. AUC0-24 и максимальная концентрация в плазме крови (Сmах) составляют соответственно примерно 1% и 3% от таковых ганцикловира.Если валганцикловир принимают во время приема пищи в рекомендованной дозе 900 мг, возрастают как средний показатель AUC0-24 (примерно на 30%), так и средний показатель Сmах (примерно на 14%) ганцикловира. Следовательно, валганцикловир рекомендуется принимать во время еды.РаспределениеИз-за того, что валганцикловир быстро метаболизируется в ганцикловир, связывание валганцикловира с белками плазмы не определяли. Равновесный объем распределения ганцикловира после внутривенного введения составлял 0,68±0,161 л/кг. Объем распределения ганцикловира при внутривенном введении коррелирует с массой тела и в равновесном состоянии составляет 0,54-0,87 л/кг. Ганцикловир проникает в цереброспинальную жидкость. Связывание ганцикловира с белками плазмы при концентрациях от 0,5 до 51 мкг/мл составляет 1-2%.МетаболизмВалганцикловир быстро гидролизуется с образованием ганцикловира; других метаболитов не выявлено. Сам же ганцикловир в незначительной степени подвергается метаболизму. ВыведениеПосле перорального применения валганцикловир быстро гидролизуется до ганцикловира. Ганцикловир выводится из системного кровотока посредством клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции. При внутривенном введении ганцикловира у пациентов с нормальной функции почек более 90% неметаболизированного ганцикловира определялось в моче в течение 24 часов. После приема валганцикловира у пациентов с нормальной функцией почек концентрация ганцикловира в плазме крови после достижения пика уменьшалась с периодом полувыведения (Т1/2) от 0,4 часа до 2,0 часов, а концентрация ганцикловира - через 3,5-4,5 часа.Фармакокинетика у особых групп пациентовПациенты с нарушением функции почекНарушение функции почек приводило к снижению клиренса ганцикловира, образующегося из валганцикловира, с соответствующим увеличением Т1/2 в терминальной фазе. Следовательно, пациентам с нарушением функции почек требуется коррекция дозы. Фармакокинетические параметры ганцикловира после однократного перорального применения валганцикловира в дозе 900 мг у пациентов с различными степенями нарушений функции почек представлены ниже в таблице 1.Таблица 1.Расчетный клиренс креатинина (мл/мин)Средний кажущийся клиренс (мл/мин) ± СО*Средний AUC (от нуля до последней определенной концентрации) (AUC last) (мкг*ч/мл) ± СОСредний Т1/2 (ч) ± СО51-70249±9950,5±234,9±1,421-50136±64100±5410,2±4,411-2045±11252±6421,8±5,21012,8±8407±8368,1±35*СО - стандартное отклонениеПациенты, находящиеся на гемодиализеГанцикловир быстро выводится при гемодиализе. Данные, полученные в ходе проведения гемодиализа по прерывистой схеме у пациентов, получавших валганцикловир, определяют расчетный клиренс 138 мл/мин±9,1% и период полураспада во время диализа 3,47 часа. В ходе 3-х часового сеанса диализа выводится 55% фракции ганцикловира.Пациенты со стабильно функционирующим трансплантатом печениФармакокинетику ганцикловира, образующегося из валганцикловира, изучали у пациентов со стабильно функционирующим трансплантатом печени в открытом исследовании с 4-х компонентным перекрестным дизайном. Биодоступность ганцикловира, образующегося из валганцикловира (при однократном приеме валганцикловира в дозе 900 мг после еды), составила примерно 60%. AUC0-24 ганцикловира была сопоставима с таковой после внутривенного введения ганцикловира в дозе 5 мг/кг пациентам, перенесшим трансплантацию печени. Пациенты с нарушением функции печениУ пациентов с нарушением функции печени, получающих ганцикловир, исследования фармакокинетики и популяционной фармакокинетики не проводились.Пациенты с муковисцидозомВ ходе фармакокинетического исследования было выявлено, что муковисцидоз не оказывал статистически значимого влияния на общую среднюю системную экспозицию ганцикловира (в дозе 900 мг в сутки) у реципиентов трансплантата легких (N=31). Экспозиция ганцикловира у реципиентов трансплантата легких была сопоставима с таковой, являющейся эффективной при терапии ЦМВ-инфекции у других реципиентов трансплантата солидных органов.Пациенты пожилого возрастаУ пациентов старше 65 лет исследования фармакокинетики валганцикловира или ганцикловира не проводились. Однако учитывая то, что валганцикловир является пролекарством ганцикловира (который выводится в основном почками), а также то, что скорость почечного клиренса снижается с возрастом, то у пациентов пожилого возраста можно ожидать снижение общего почечного клиренса и удлинение периода полувыведения ганцикловира.ПротивопоказанияПовышенная чувствительность к валганцикловиру, ганцикловиру или другим компонентам препарата. Абсолютное число нейтрофилов (АЧН) менее 500 клеток в 1 мкл; число тромбоцитов менее 25000 клеток в 1мкл; концентрация гемоглобина менее 80 г/л. Клиренс креатинина менее 10 мл/мин. Детский возраст до 16 лет (профилактика ЦМВ-инфекции после трансплантации солидных органов у взрослых и детей старше 16 лет из группы риска). Детский возраст до 18 лет (лечение ЦМВ-ретинита у взрослых пациентов со СПИДом). Период грудного вскармливания.Условия храненияT=+(02-25)CСоставна 1 таблеткуДействующее вещество: валганцикловира гидрохлорид - 496,300 мг; в пересчете на валганцикловир - 450,000 мг.Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая - 86,100 мг; кросповидон - 25,600 мг; повидон-К25 - 25,600 мг; магния стеарат - 6,400 мг.Состав оболочки: поливиниловый спирт - 6,400 мг; макрогол-4000 - 3,232 мг; титана диоксид - 6,368 мг.Побочные действияВалганцикловир представляет собой пролекарство ганцикловира. Валганцикловир после приема внутрь быстро превращается в ганцикловир, поэтому все известные нежелательные эффекты, зарегистрированные при применении ганцикловира являются ожидаемыми при применении валганцикловира. Все нежелательные эффекты, зарегистрированные в клинических исследованиях валганцикловира, раньше наблюдались при лечении ганцикловиром. Нежелательные реакции, возникавшие при применении ганцикловира или валганцикловира включены в таблицу 3.Наиболее серьезными и частыми нежелательными реакциями у пациентов, получавших валганцикловир/ганцикловир, являются нарушения со стороны крови, в частности, нейтропения, анемия и тромбоцитопения.Общий профиль безопасности ганцикловира/валганцикловира сопоставим в популяциях пациентов после трансплантации и с ВИЧ. Исключение составляет нежелательная реакция «отслойка сетчатки», наблюдавшаяся только у пациентов с ЦМВ-ретинитом. Тем не менее, имеются различия в частотах некоторых нежелательных реакций.Применение валганцикловира ассоциировалось с повышенным риском диареи по сравнению с применением ганцикловира внутривенно. Лихорадка, кандидоз, депрессия, тяжелая нейтропения (АЧН 500/мкл) и кожные реакции чаще отмечались у пациентов со СПИДом. Нарушение функции почек и печени чаще наблюдались у пациентов после трансплантации.Частоты возникновения нежелательных реакций, указанные в таблице 3, определены на основании анализа объединенной популяции пациентов, получавших поддерживающую терапию ганцикловиром или валганцикловиром в клинических исследованиях у пациентов с ВИЧ. Исключение составляют частоты анафилактических реакций, агранулоцитоза и гранулоцитопении, определенные на основании данных пострегистрационного наблюдения.Для описания частоты нежелательных явлений используется следующая классификация: очень часто (≥1/10), часто ( ≥ 1/100 и 1/10), нечасто (≥ 1/1000 и 1/100), редко (≥ 1/10 000 и 1/1000), очень редко ( 1/10 000).Таблица 3. Частота развития нежелательных лекарственных реакций у пациентов с ВИЧ, получавших поддерживающую терапию ганцикловиром/валганцикловиром.Нежелательные лекарственные реакцииКласс систем органовЧастотаИнфекционные и паразитарные заболеванияКандидоз, включая кандидоз слизистой оболочки полости ртаОчень частоИнфекции верхних дыхательных путейОчень частоСепсисЧастоГриппЧастоИнфекции мочевыводящих путейЧастоВоспаление подкожно-жировой клетчаткиЧастоНарушения со стороны крови и лимфатической системыНейтропенияОчень частоАнемияОчень частоТромбоцитопенияЧастоЛейкопенияЧастоПанцитопенияЧастоНарушение функции костного мозгаНечастоАпластическая анемияРедкоАгранулоцитоз**РедкоГранулоцитопения**РедкоНарушения со стороны иммунной системыГиперчувствительностьЧастоАнафилактическая реакция**РедкоНарушения со стороны обмена веществ и питанияСнижение аппетитаОчень частоСнижение массы телаЧастоНарушение психикиДепрессияЧастоСостояние спутанности сознанияЧастоТревогаЧастоВозбуждениеНечастоПсихотическое расстройствоНечастоРасстройство мышленияНечастоГаллюцинацииНечастоНарушения со стороны нервной системыГоловная больОчень частоБессонницаЧастоПериферическая нейропатияЧастоГоловокружениеЧастоПарестезияЧастоГипестезияЧастоСудорогиЧастоДисгевзия (нарушение вкуса)ЧастоТреморНечастоНарушения со стороны органа зренияУхудшение зренияЧастоОтслойка сетчатки*ЧастоПлавающие помутнения стекловидного телаЧастоБоль в глазахЧастоКонъюнктивитЧастоОтек макулыЧастоНарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушенияБоль в ухеЧастоГлухотаНечастоНарушения со стороны сердечно-сосудистой системыПонижение артериального давленияЧасто Нарушения сердечного ритмаНечасто Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостенияКашельОчень частоОдышкаОчень частоНарушения со стороны желудочно-кишечного трактаДиареяОчень частоТошнотаОчень частоРвотаОчень частоБоль в животеОчень частоДиспепсияЧастоМетеоризмЧастоБоль в верхней части животаЧастоЗапорЧастоИзъязвление слизистой оболочки полости ртаЧастоДисфагияЧастоВздутие животаЧастоПанкреатитЧастоНарушения со стороны печени и желчевыводящих путейПовышение активности щелочной фосфатазы в кровиЧастоНарушение функции печениЧастоПовышение активности аспартатаминотрансферазыЧастоПовышение активности аланинаминотрансферазыЧастоНарушения со стороны кожи и подкожных тканейДерматитОчень частоНочная потливостьЧастоЗудЧастоСыпьЧастоАлопецияЧастоСухость кожиНечастоКрапивницаНечастоНарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной тканиБоль в спинеЧастоМиалгияЧастоАртралгияЧастоМышечные спазмыЧастоНарушения со стороны почек и мочевыводящих путейНарушение функции почекЧастоСнижение почечного клиренса креатининаЧастоПовышение концентрации креатинина в кровиЧастоПочечная недостаточностьНечастоГематурияНечастоНарушения со стороны половых органов и молочной железыМужское бесплодиеНечастоОбщие расстройства и нарушения в месте введенияЛихорадкаОчень частоПовышенная утомляемостьОчень частоБольЧастоОзнобЧастоОбщее недомоганиеЧастоАстенияЧастоБоль в грудиНечасто* Отслойка сетчатки наблюдалась только у пациентов со СПИДом при терапии ЦМВ-ретинита.** Частота данных нежелательных реакций определялась на основании данных пострегистрационного применения.Описание отдельных нежелательных реакцийНейтропенияРиск развития нейтропении нельзя предсказать, исходя из числа нейтрофилов до начала лечения. Возникновение нейтропении является типичным для первой или второй недели индукционной терапии. Число нейтрофилов, как правило, нормализуется в течение 2-5 дней после прекращения приема препарата или снижения дозы.ТромбоцитопенияУ пациентов с исходным низким числом тромбоцитов (100000/мл) повышен риск развития тромбоцитопении. У пациентов с ятрогенной супрессией иммунитета вследствие терапии иммунодепрессантами риск развития тромбоцитопении выше, чем у пациентов со СПИДом. Тяжелая тромбоцитопения может сопровождаться потенциально жизнеугрожающими кровотечениями.Влияние длительности терапии/показания к применению на развитие нежелательных реакцийТяжелая нейтропения (АЧН500/мкл) чаще наблюдалась у пациентов в ЦМВ-ретинитом (16%), получавших валганцикловир, по сравнению с пациентами после трансплантации солидных органов, получавших валганцикловир или ганцикловир (перорально). У пациентов, получавших валганцикловир или ганцикловир (перорально) в течение 100 дней после трансплантации, частота развития тяжелой нейтропении составляла 5% и 3% соответственно. У пациентов, получавших валганцикловир в течение 200 дней после трансплантации частота развития тяжелой нейтропении составляла 10%. У пациентов после трансплантации солидных органов, получавши валганцикловир или ганцикловир (перорально) в течение 100 или 200 дней, наблюдалось более выраженное увеличение концентрации креатинина в сыворотке крови по сравнению с пациентами с ЦМВ-ретинитом. Однако важно отметить, что нарушение функции почек является характерным симптомом, чаще наблюдающимся у пациентов после трансплантации солидных органов.Общий профиль безопасности валганцикловира не изменяется при продлении периода профилактического применения у пациентов с высоким риском развития ЦМВ-инфекции после пересадки почки до 200 дней.У пациентов, получавших валганцикловир до 200-го дня посттрансплантационного периода, по сравнению с пациентами, получающих валганцикловир до 100-го дня посттрансплантационного периода, наблюдается некоторое увеличение частоты лейкопении.Частоты развития нейтропении, анемии и тромбоцитопении были сходными у пациентов, получавших лечение до 100-го и 200-го дней посттрансплантационного периода.Пациенты детского возрастаОбщий профиль безопасности валганцикловира у детей не отличается от профиля безопасности препарата у взрослых. В детской популяции наблюдалось некоторое увеличение частоты нейтропении, однако это не приводило к увеличению частоты инфекций.У детей, перенесших трансплантацию почки, увеличение периода профилактического применения до 200 дней не приводит к увеличению частоты нежелательных явлений.Врожденная ЦМВ-инфекцияТерапия врожденной ЦМВ-инфекции не является одобренным показанием к применению валганцикловира. Тем не менее, исследования, проведенные у новорожденных и детей раннего возраста с врожденной ЦМВ-инфекцией, представляют данные о профиле безопасности валганцикловира в данных популяциях пациентов. Профиль безопасности валганцикловира сопоставим с известным профилем безопасности валганцикловира/ганцикловира.Основным проявлением токсичности ганцикловира является нейтропения (у 38% пациентов отмечалась нейтропения 3 и 4 степени, 1 пациенту потребовалась отменена терапии). Большинство явлений поддавались коррекции при одновременной возможности продолжать противовирусную терапию. У всех новорожденных наблюдалось увеличение показателей, характеризующих рост и развитие (рост, масса тела, средняя окружность головы). При пероральном применении валганцикловира наиболее частыми нежелательными явлениями были нейтропения, анемия, нарушение функции печени и диарея. Перечисленные нежелательные явления наблюдались чаще у пациентов при 6-недельной терапии валганцикловиром, по сравнению с пациентами, получавшими валганцикловир в течение 6 месяцев. Серьезными нежелательными явлениями, связанными с лечением, были нейтропения и анемия, которые также чаще наблюдались при терапии длительностью 6 недель. Не наблюдалось статистически или клинически значимых различий между пациентами, получавшими валганцикловир в течение 6 недель и в течение 6 месяцев, в показателях, характеризующих рост и развитие, таких как рост, масса тела, средняя окружность головы.Лабораторные показателиПри продлении периода профилактики у взрослых пациентов с высоким риском развития ЦМВ-инфекции после трансплантации солидных органов частота нарушений лабораторных показателей до 200-т дней оставалась сходной.Тяжелая нейтропения более часто наблюдалась у детей, перенесших трансплантацию почки и получавших валганцикловир до 200-го дня посттрансплантационного периода, по сравнению с детьми, получавшими валганцикловир до 100-го дня посттрансплантационного периода, а также по сравнению с взрослыми, перенесшими трансплантацию почки и получавшими валганцикловир до 100-го и 200-го дня посттрансплантационного периода.Таблица 4. Изменения лабораторных показателей, сообщавшихся при приеме валганцикловира у взрослых.Изменения лабораторныхпоказателейПациенты с ЦМВ- ретинитомПациенты после трансплантации солидных органов, получавшие лечение до 100-го дня посттрансплантацнонного периодаВалганцикловир(N=370)Валганцикловир(N=244)Ганцикловир (для приема внутрь) (N=126)%%%Нейтропения (АЧН (клеток/мкл))5001653500 - 7501732750 - 10001752Анемия (гемоглобин (г/л))6571265 - 80105780 - 95143125Тромбоцитопения (число тромбоцитов (клеток/мкл))2500030225000 - 5000051350000 - 100000211821Концентрация креатинина в сыворотке крови (мг/дл)2,5214211,5-2,5114547Таблица 5. Изменения лабораторных показателей при применении валганцикловира у детейИзменения лабораторных показателейПациенты детского возраста после трансплантации солидных органовЛечение валганцикловиром до 100-го дняпосттрансплантационного периода (N=63)Лечение валганцикловиром до 200-го дняпосттрансплантационного периода (N=56)%%Нейтропения (АЧН (клеток/мкл))500530500 - 75087750 - 1000511Анемия (гемоглобин (г/л))650065 - 8014580 - 953829Тромбоцитопения (число тромбоцитов (клеток/мкл))250000025000 - 5000010050000 - 10000034Концентрация креатинина в сыворотке крови (мг/дл)2,5251,5-2,51120Пострегистрационное применениеНежелательные явления, описанные при пострегистрационном применении валганцикловира, аналогичны наблюдавшимся в клинических исследованиях валганцикловира и ганцикловира/валганцикловира.ПередозировкаСимптомыВозможно, что передозировка валганцикловира может привести к увеличению нефротоксичности.В ходе клинических исследований и пострегистрационного применения валганцикловира были описаны случаи передозировки внутривенно вводимого ганцикловира, в том числе с летальным исходом. Некоторые из них не сопровождались нежелательными явлениями. У большинства же пациентов отмечалось одно или несколько из следующих нежелательных явлений:гематологическая токсичность: миелосупрессия, включая панцитопению, недостаточность костного мозга, лейкопению, нейтропению, гранулоцитопению;гепатотоксичность: гепатит, нарушение функции печени;нефротоксичность: усиление гематурии у пациентов с уже имеющимися нарушениями функции почек, острая почечная недостаточность, повышение концентрации креатинина в сыворотке крови;желудочно-кишечная токсичность: боль в животе, диарея, рвота;нейротоксичность: генерализованный тремор, судороги.ЛечениеСнизить концентрации валганцикловира в плазме крови у пациентов с передозировкой можно путем гемодиализа и гидратации.ПередозировкаСимптомыВозможно, что передозировка валганцикловира может привести к увеличению нефротоксичности.В ходе клинических исследований и пострегистрационного применения валганцикловира были описаны случаи передозировки внутривенно вводимого ганцикловира, в том числе с летальным исходом. Некоторые из них не сопровождались нежелательными явлениями. У большинства же пациентов отмечалось одно или несколько из следующих нежелательных явлений:гематологическая токсичность: миелосупрессия, включая панцитопению, недостаточность костного мозга, лейкопению, нейтропению, гранулоцитопению;гепатотоксичность: гепатит, нарушение функции печени;нефротоксичность: усиление гематурии у пациентов с уже имеющимися нарушениями функции почек, острая почечная недостаточность, повышение концентрации креатинина в сыворотке крови;желудочно-кишечная токсичность: боль в животе, диарея, рвота;нейротоксичность: генерализованный тремор, судороги.ЛечениеСнизить концентрации валганцикловира в плазме крови у пациентов с передозировкой можно путем гемодиализа и гидратации.Особые указанияПерекрестная гиперчувствительностьИз-за сходного химического строения ганцикловира, ацикловира и валацикловира возможны реакции перекрестной гиперчувствительности к этим препаратам.