АФИНИТОР табл. дисперг. 2 мг №30

Состав 1 диспергируемая таблетка содержит: действующее вещество вспомогательные вещества Лекарственная форма таблетки диспергируемые Описание Диспергируемые таблетки 2 мг: Действие Противоопухолевое средство, ингибитор протеинкиназы Фармакодинамика Активное вещество препарата Афинитор® эверолимус является ингибитором передачи пролиферативного сигнала. Эверолимус является избирательным ингибитором серин-треониновой киназы mTOR (мишень рапамицина млекопитающих) специфически воздействующим на комплекс mTORCl сигнал-преобразующей mTOR-киназы и регуляторного raptor-протеина (regulatory associated protein of mTOR). Комплекс mTORCl является важнейшим регулятором синтеза белка в дистальной части PI3K7AKT-зависимого каскада регуляция которого нарушена в большинстве злокачественных опухолей человека. Эверолимус проявляет свою активность за счет высоко аффинного взаимодействия с внутриклеточным рецепторным белком FKBP12. Комплекс РКВР12-эверолимус связывается с mTORCl ингибируя его способность к передаче сигналов. Сигнальная функция mTORCl реализуется через модулирование фосфорилирования дистальных эффекторов из которых наиболее полно охарактеризованы регуляторы трансляции: киназа рибосомального белка S6 (S6K1) и фактор инициации эукариотных клеток 4Е-связывающий белок (4Е-ВР1). Нарушение функции S6K1 и 4Е-ВР1 вследствие ингибирования mTORCl нарушает трансляцию кодируемых мРНК основных белков участвующих в регуляции клеточного цикла гликолиза и адаптации клеток к низкому уровню кислорода (гипоксии). Это подавляет рост опухоли и экспрессию индуцируемых гипоксией факторов (например транскрипционного фактора HIF-1). Последнее приводит к уменьшению экспрессии факторов обеспечивающих усиление процессов ангиогенеза в опухоли (например сосудистого эндотелиального фактора роста - СЭФР). Сигнальная передача через mTORCl регулируется генами-супрессорами опухолевого роста: генами туберозного склероза 1 и 2 (TSC1 TSC2). При туберозном склерозе генетически обусловленном заболевании инактивирующие мутации в одном или обоих генах TSC1 и TSC2 ведут к образованию множественных гамартом различных локализаций. Эверолимус является активным ингибитором роста и пролиферации опухолевых клеток эндотелиальных клеток фибробластов и гладкомышечных клеток кровеносных сосудов. У пациентов с субэпендимальными гигантоклеточными астроцитомами (СЭГА) ассоциированными с туберозным склерозом (ТС) после 6 месяцев лечения эверолимусом отмечалось статистически значимое уменьшение объема опухоли при этом у 75% пациентов объем опухоли сократился не менее чем на 30% а у 32% - не менее чем на 50%. При этом новых очагов усиления гидроцефалии признаков повышения внутричерепного давления и необходимости в хирургическом лечении СЭГА не возникло. Продолжительное наблюдение за пациентами с СЭГА ассоциированными с ТС подтвердили устойчивую эффективность эверолимуса. Фармакокинетика Всасывание mах mах mах mах mах mах Однако прием пищи не оказывал значимого влияния на показатели элиминации препарата в течение 24 часов (для обеих лекарственных форм). Относительная биодоступностъ диспергируемых таблеток 0-? mах Распределение Процентное отношение концентрации эверолимуса в крови и плазме крови которое является зависимым от концентрации соединения в диапазоне от 5 до 5000 нг/мл изменяется от 17% до 73% . Количество эверолимуса в плазме крови составляет примерно 20% от его количества в цельной крови при концентрациях вещества регистрируемых в крови пациентов с раком принимающих эверолимус по 10 мг в день. Связь с белками плазмы крови составляет примерно 74% как у здоровых добровольцев так и у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести. В экспериментальных исследованиях было показано что после внутривенного введения проникновение эверолимуса через гематоэнцефалический барьер зависит от дозы нелинейно что предполагает насыщение насоса гематоэнцефалического барьера обеспечивающего попадание препарата из крови в ткани мозга. Проникновение эверолимуса через гематоэнцефалический барьер продемонстрировано также у животных получавших препарат внутрь. Метаболизм Эверолимус является субстратом изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина (Р-ГП). После приема препарата внутрь в крови эверолимус циркулирует в основном в неизмененном виде. В крови человека определены шесть основных метаболитов эверолимуса представленных тремя моногидроксилированными метаболитами двумя продуктами гидролитического превращения с открытым кольцом и фосфатидилхолиновым конъюгатом эверолимуса. Указанные метаболиты по активности уступали эверолимусу примерно в 100 раз. Принято считать что большая часть общей фармакологической активности эверолимуса обусловлена действием неизмененного соединения. Экскреция После введения однократной дозы меченого радиоактивной меткой эверолимуса большая часть (80%) радиоактивности определялась в кале небольшое количество (5%) выделялось почками. Неизмененное вещество не определялось ни в моче ни в кале. Фармакокинетика в равновесном состоянии 0-? mах mах mах 0-? Фармакокинетика у отдельных групп пациентов Пациенты с нарушением функции печени При приеме эверолимуса пациентами с нарушениями функции печени системное воздействие препарата повышается в 16 33 и 36 раз соответственно при нарушении функции печени легкой степени тяжести (класс А по классификации Чайлд-Пью) средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью) и тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью). Необходима коррекция дозы эверолимуса при нарушении функции печени (см. "Способ применения и дозы"). Пациенты с нарушением функции почек Существенного влияния величины клиренса креатинина (от 25 до 178 мл/мин) на клиренс (CL/F) эверолимуса не выявлено у пациентов с прогрессирующими солидными опухолями. Посттрансплантационные нарушения функции почек (клиренс креатинина от 11 до 107 мл/мин) не влияли на фармакокинетику эверолимуса у пациентов после трансплантации органов. Пациенты в возрасте ?18 лет min 2 2 Пациенты в возрасте ? 65 лет Существенного влияния возраста пациентов (от 27 до 85 лет) на клиренс эверолимуса (CL/F от 48 до 547 л/ч) после приема препарата внутрь не было выявлено. Влияние расовой принадлежности Клиренс эверолимуса (CL/F) после приема препарата внутрь у лиц европеоидной и монголоидной рас при сходной функции печени не различается. По данным популяционного фармакокинетического анализа у лиц негроидной расы после пересадки органов клиренс эверолимуса (CL/F) (после приема внутрь) был в среднем на 20% больше чем у представителей европеоидной. Влияние экспозиции на эффективность min min Было показано что у пациентов с СЭГА увеличение Cmin в 2 раза ведет к уменьшению размера опухоли на 13% при этом статистически значимым считается уменьшение размера опухоли на 5%. Показания к применению Субэпендимальные гигантоклеточные астроцитомы ассоциированные с туберозным склерозом при невозможности выполнения хирургической резекции опухоли. Противопоказания - Повышенная чувствительность к эверолимусу другим производным рапамицина или любому из вспомогательных компонентов препарата. - Выраженные нарушения функции печени у пациентов с субэпендимальными гигантоклеточными астроцитомами (класс С по классификации Чайлд-Пью). - Беременность и период кормления грудью. - Непереносимость лактозы тяжелая лактазная недостаточность или глюкозо-галактозная мальабсорбция. Следует избегать одновременного применения эверолимуса с мощными индукторами изофермента CYP3A4 или индукторами Р-гликопротеина (Р-ГП-насоса). С осторожностью: Следует соблюдать осторожность при одновременном применении эверолимуса с умеренными ингибиторами CYP3A4 или ингибиторами Р-ГП. Эверолимус не рекомендуется при тяжелой печеночной недостаточности (класс С по классификации Чайлд-Пью) за исключением случаев когда польза от приема препарата превышает возможный риск. Поскольку при применении производных рапамицина включая препарат Афинитор® может замедляться процесс заживления ран следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам перед хирургическими вмешательствами. Применение при беременности и кормлении грудью Препарат Афинитор® противопоказан к применению в период беременности и грудного вскармливания. Во время терапии препаратом Афинитор® и как минимум в течение 2-х месяцев после завершения терапии следует использовать надежные способы контрацепции. Применение у детей В случае применения препарата Афинитор® у пациентов младше 18 лет следует провести все рекомендованные местным календарем прививок противовирусные вакцинации. Побочные действия При применении препарата наиболее частыми нежелательными явлениями (НЯ) (частота ?10% НЯ перечислены по мере убывания частоты встречаемости) являлись: стоматит инфекции верхних дыхательных путей аменорея гиперхолестеринемия пазофарипгит угревай сыпь нерегулярный менструальный цикл синусит средний отит и пневмония. Наиболее частыми НЯ 3-4 степени тяжести (частота ?1%) являлись: стоматит аменорея пневмония нейтропения лихорадка вирусный гастроэнтерит воспаление подкожной жировой клетчатки. Ниже представлены НЯ возникавшие при применении препарата Афинитор® с указанием частоты их возникновения: очень часто (?1/10) часто (?1/100 и < 1/10) нечасто (?1/1000 и <1/100) редко (?1/10000 и <1/1000) очень редко (< 1 /10000) в том числе отдельные сообщения. ИЯ сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA в пределах каждой группы перечислены в порядке уменьшения частоты встречаемости. Инфекционные и паразитарные заболевания Нарушения со стороны иммунной системы Нарушения со стороны дыхательной системы органов грудной клетки и средостения Нарушения со стороны крови и лимфатической системы Нарушения со стороны пищеварительной системы Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей Общие расстройства и нарушения в месте введения Нарушения психики Нарушения со стороны нервной системы Нарушения со стороны сосудов Нарушения со стороны половых органов и молочной железы Лабораторные и инструментальные данные Отклонения лабораторных и инструментальных показателей отмечавшиеся с частотой ?10% (по мере убывания чистоты встречаемости): гематологические биохимические Большинство из вышеуказанных НЯ были легкой (1-й) или средней (2-й) степени тяжести. Тяжелые (3-4 степени) отклонения включали: гематологические биохимические Описание отдельных НЯ по данным клинических исследований и при применении эверолимуса в клинической практике в пострегистрационном периоде Отмечались случаи обострения вирусного гепатита В включая случаи с летальным исходом. Обострение инфекций является ожидаемым явлением в периоды иммуносупрессии. Отмечались случаи почечной недостаточности (в том числе с легальным исходом) и протеинурии. Рекомендуется контролировать функцию почек. Отмечались случаи аменореи (включая вторичную аменорею). Отмечались случаи развития пневмоцистной пневмонии некоторые с летальным исходом. Отмечались случаи развития ангионевротического отека как при одновременном применении с ингибиторами АПФ. так и при изолированном применении эверолимуса. Если отмечено ухудшение клинического течения любого из указанных в инструкции побочных эффектов или Вы заметили любые другие побочные эффекты не указанные в инструкции сообщите об этом врачу Взаимодействие Эверолимус является субстратом изофермента CYP3A4 а также субстратом и умеренно активным ингибитором Р-гликопротеина (Р-ГП-насоса) обеспечивающего выход из клеток многих лекарственных соединений. Поэтому на всасывание и последующее выведение эверолимуса могут влиять вещества которые взаимодействуют с изоферментом CYP3A4 и/или Р-ГП. In vitro эверолимус проявляет свойства конкурентного ингибитора изофермента CYP3A4 и смешанного ингибитора изофермента CYP2D6. Лекарственные средства (ЛС) которые могут повысить концентрацию эверолимуса в крови: mах Следует соблюдать осторожность при одновременном применении эверолимуса с умеренными ингибиторами CYP3A4 (включая эритромицин верапамил циклоспорин флуконазол дилтиазем ампренавир фосампренавир или апрепитант) или ингибиторами Р-ГП. При применении вместе с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 или ингибиторами Р-ГП дозу препарата Афинитор® следует снизить. Системная биодоступность препарата у здоровых добровольцев возрастала при одновременном применении с: - эритромицином (умеренно активный ингибитор изофермента CYP3A4 и Р-ГП; Стах и AUC эверолимуса увеличивались соответственно в 2 и 44 раза) -верапамилом (умеренно активный ингибитор изофермента CYP3A4 и Р-ГП; Стах и AUC эверолимуса возрастали соответственно в 23 и 3.5 раза) -циклоспорином (субстрат изофермента CYP3A4 и ингибитор Р-ГП; Стах и AUC эверолимуса увеличивались соответственно в 18 и 27 раза). К другим умеренным ингибиторам изофермента CYP3A4 и Р-ГП которые могут повышать концентрацию эверолимуса в крови относятся некоторые противогрибковые средства (например флуконазол) и некоторые блокаторы "медленных" кальциевых каналов (например дилтиазем). min min ЛС которые могут снизить концентрацию эверолимуса в крови: Концентрация эверолимуса в крови может снижаться при одновременном применении ЛС являющимися индукторами изофермента CYP3A4 (повышение метаболизма эверолимуса) или Р-ГП-насоса (увеличение выхода эверолимуса из клеток кишечника). Следует избегать одновременного применения эверолимуса с мощными индукторами изофермента CYP3A4 или индукторами Р-ГП. При необходимости применения препарата Афинитор® совместно с мощными индукторами изофермента CYP3A4 или индукторами Р-ГП (например рифампицином или рифабутином) дозу препарата следует увеличить. mах Другие мощные индукторы изофермента CYP3A4 также могут повышать метаболизм эверолимуса и уменьшать концентрации эверолимуса в крови (например зверобой продырявленный; глюкокортикостероиды (например дексаметазон преднизон преднизолон) некоторые противосудорожные средства: карбамазепин фенобарбитал фенитоин; препараты для лечения ВИЧ: эфавиренз невирапин). Влияние эверолимуса на концентрацию в плазме ЛС применяемых в качестве сопутствующей терапии У здоровых добровольцев одновременное применение эверолимуса с аторвастатином (субстрат изофермента CYP3A4) или правастатином (не является субстратом изофермента CYP3A4) клинически значимого фармакокинетического взаимодействия не отмечалось. При популяционном фармакокинетическом анализе не было выявлено также влияния симвастатина (субстрат изофермента CYP3A4) на клиренс эверолимуса. In vitro эверолимус конкурентно ингибировал метаболизм субстрата изофермента CYP3A4 - циклоспорина и являлся смешанным ингибитором субстрата изофермента CYP2D6 -декстрометорфана. Средняя стационарная Стах эверолимуса при приеме препарата внутрь в дозе 10 мг в день или 70 мг в неделю более чем в 12-36 раз ниже значений К; эверолимуса по ингибирующему действию in vitro на изоферменты CYP3A4 и CYP2D6. Поэтому влияние эверолимуса in vivo на метаболизм субстратов изоферментов CYP3A4 и CYP2D6 маловероятно. mах (o-inf) mах 2ч min Другие виды взаимодействия которые могут повлиять па концентрацию эверолимуса Следует избегать одновременного применения эверолимуса с грейпфрутом грейпфрутовым соком плодами карамболы (тропической звезды) померанцем (горьким апельсином) и другими продуктами влияющими на активность цитохрома Р450 и Р-ГП. Вакцинация Иммунодепрессанты могут оказывать влияние на ответ при вакцинации; на фоне лечения препаратом Афинитор® вакцинация может быть менее эффективной. Следует избегать использования живых вакцин. Способ применения и дозы Лечение препаратом Афинитор® следует проводить только под наблюдением врача имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами или лечения пациентов с туберозным склерозом. Препарат Афинитор® следует принимать внутрь один раз в день ежедневно в одно и то же время (предпочтительно утром) натощак или после приема небольшого количества пищи не содержащей жира. Препарат Афинитор® в форме диспергируемых таблеток предназначен только для лечения пациентов с СЭГА ассоциированными с туберозным склерозом (ТС) в сочетании с контролем концентрации эверолимуса в крови. Диспергируемые таблетки быстро растворяются в воде с образованием суспензии которую можно принимать внутрь с помощью шприца для приема суспензий или маленького стаканчика. Лечение препаратом проводят до тех пор пока сохраняется клинический эффект и нет признаков непереносимой токсичности. Препарат Афинитор® в форме диспергируемых таблеток предназначен для приготовления суспензии не следует проглатывать таблетки целиком разжевывать или измельчать. Суспензию можно приготовить в шприце для суспензий или маленьком стаканчике. Следует обеспечить прием полной приготовленной дозы препарата. Суспензию следует принимать непосредственно после приготовления. Приготовленную суспензию следует утилизировать в том случае если она хранилась более 60 мин. Для приготовления суспензии следует использовать только воду. Приготовление раствора с помощью шприца Требуемое количество диспергируемых таблеток поместить в 10 мл шприц для суспензий. Максимальное количество препарата в одном шприце для приготовления суспензий не должно превышать 10 мг при необходимости применения более высокой дозы следует использовать несколько шприцов. Набрать около 5 мл воды и около 4 мл воздуха. Заполненный шприц поместить в стакан (поршнем вниз) на 3 мин для растворения содержимого. Перед приемом препарата аккуратно перевернуть шприц пять раз держа шприц кончиком вверх удалить излишек воздуха и сразу же медленно ввести содержимое шприца в рот пациента. Для обеспечения приема полной дозы набрать еще раз такой же объем воды и воздуха в шприц вращая шприц смыть частицы препарата со стенок и ввести содержимое в рот пациента. Приготовление раствора с помощью стаканчика Требуемое количество диспергируемых таблеток поместить в маленький стаканчик (максимальный объем 100 мл) содержащий приблизительно 25 мл воды и оставить на 3 мин. Максимальное количество препарата в одном стаканчике не должно превышать 10 мг при необходимости применения более высокой дозы следует использовать несколько стаканчиков. Не следует дробить или разламывать таблетки. Непосредственно перед приемом препарата аккуратно перемешать содержимое ложечкой. Для обеспечения приема полной дозы набрать в стакан такой же объем воды смыть со стенок оставшиеся частицы препарата перемешать содержимое этой же ложечкой и дать выпить пациенту. Подбор дозы препарата Афинитор® пациентам с СЭГА ассоциированными с туберозным склерозом 2 2 Диспергируемые таблетки препарата Афинитор® различных дозировок можно комбинировать для получения необходимой дозы однако комбинировать разные лекарственные формы препарата Афинитор® (например таблетки и диспергируемые таблетки) с этой целью не следует. У пациентов получающих терапию эверолимусом по поводу СЭГА надлежит контролировать концентрацию эверолимуса в крови. min Доза может быть увеличена для достижения большей концентрации в пределах терапевтического диапазона с целью достижения оптимальной эффективности с учетом переносимости препарата. После начала терапии препаратом Афинитор® объем опухоли СЭГА следует измерять каждые 3 месяца. При индивидуальном подборе дозы следует учитывать ответ опухоли на лечение концентрацию эверолимуса в крови и индивидуальную переносимость препарата. После подбора дозы следует контролировать концентрацию эверолимуса в плазме крови каждые 3-6 месяцев у пациентов у которых площадь поверхности тела меняется и каждые 6-12 месяцев у пациентов у которых площадь поверхности тела остается неизменной на протяжении всего срока лечения. Рекомендации по изменению дозы препарата Афинитор® при развитии нежелательных явлений Коррекция тяжелых и/или труднопереносимых нежелательных явлений (НЯ) может потребовать временного прекращения терапии с/без уменьшения дозы. Если требуется снижение дозы препарата рекомендуется использовать дозу приблизительно на 50% меньше предыдущей (см Табл 1). У пациентов получающих 2 мг препарата Афинитор® в сутки возможно применение режима дозирования с приемом препарата через день. Таблица 1 Рекомендации нежелательных явлений Нежелательная реакция Степень тяжести 2 Неинфекционный пневмонит Степень 1 Изменение дозы не требуется. Отсутствие симптомов за исключением рентгенологических признаков Контроль состояния. Степень 2 Симптомы не оказывающие влияние на повседневную жизнедеятельность Временное прекращение терапии препаратом Афинитор® исключение инфекционного процесса при необходимости лечение глюкокортикостероидами до снижения тяжести симптомов ниже 1 степени. Возобновление лечения препаратом Афинитор® в более низкой дозе. Прекращение терапии если восстановление не наступило в течение 3 недель. Степень 3 Симптомы оказывающие влияние на повседневную жизнедеятельность; применение кислородотерапии Прекращение лечения препаратом Афинитор® исключение инфекционного процесса при необходимости лечение глюкокортикостероидами до снижения тяжести симптомов ниже степени. Возобновление терапии препаратом Афинитор® с более низкой дозы. При повторном развитии симптомов до 3 степени - прекращение терапии препаратом Афинитор®. Степень 4 Прекращение лечения препаратом Афинитор® исключение инфекционного процесса при необходимости лечение глюкокортикостероидами. Стоматит Степень 1 Симптомы легкой степени тяжести; специальная диета не требуется Изменение дозы не требуется Полоскание рта неспиртосодержащими или водносолевыми растворами (09%) несколько раз в день. Степень 2 Симптомы средней степени тяжести с сохранением способности к приему пищи внутрь и глотанию; требуется специальная диета Временное прекращение приема до снижения тяжести симптомов до степени 1 и ниже. Возобновление приема препарата с той же дозы. При повторном возникновении симптомов стоматита степени 2 - прекращение приема до снижения тяжести симптомов до степени 1 и ниже. Возобновление приема препарата с более низкой дозы. Лечение анальгетиками для наружного применения (бензокаин бутиламинобензоат тетракаина гидрохлорид ментол или фенол) с/без глюкокортикостероидов для наружного 3 Степень 3 Выраженные симптомы; способность к приему пищи и жидкостей внутрь ограничена 3 Степень 4 Жизнеугрожающее состояние Прекращение лечения препаратом Афинитор® и лечение стоматита с использованием соответствующей терапии. Другая не гематологическая токсичность (исключая метаболические нарушения) Степень 1 При переносимости симптомов изменение дозы не требуется. Лечение соответствующими методами и контроль состояния. Степень 2 При переносимости симптомов изменение дозы не требуется. Лечение соответствующими методами и контроль состояния. При непереносимости симптомов - временное прекращение лечения препаратом до снижения тяжести симптомов до степени 1 и ниже. Возобновление приема препарата с более низкой дозы. Степень 3 Временное прекращение приема препарата до снижения тяжести симптомов до степени 1 и ниже. Лечение соответствующими методами и контроль состояния. Возобновление приема препарата с более низкой дозы. При повторном развитии симптомов до 3 степени - прекращение терапии препаратом Афинитор®. Степень 4 Прекращение приема препарата и лечение соответствующими методами. Метаболические нарушения (например гипергликемия дислипидемия) Степень 1 Изменение дозы не требуется при переносимости симптомов. Лечение соответствующими методами и контроль состояния. Степень 2 Изменение дозы не требуется при переносимости симптомов. Лечение соответствующими методами и контроль состояния. Степень 3 Временное прекращение приема препарата. Возобновление приема препарата с более низкой дозы. Лечение соответствующими методами и контроль состояния Степень 4 Прекращение приема препарата и лечение соответствующими методами. 1 2 3 Лечение препаратом Афинитор® следует проводить только под наблюдением врача имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами или лечения пациентов с туберозным склерозом. Препарат Афинитор® следует принимать внутрь один раз в день ежедневно в одно и то же время (предпочтительно утром) натощак или после приема небольшого количества пищи не содержащей жира. Препарат Афинитор® в форме диспергируемых таблеток предназначен только для лечения пациентов с СЭГА ассоциированными с туберозным склерозом (ТС) в сочетании с контролем концентрации эверолимуса в крови. Диспергируемые таблетки быстро растворяются в воде с образованием суспензии которую можно принимать внутрь с помощью шприца для приема суспензий или маленького стаканчика. Лечение препаратом проводят до тех пор пока сохраняется клинический эффект и нет признаков непереносимой токсичности. Препарат Афинитор® в форме диспергируемых таблеток предназначен для приготовления суспензии не следует проглатывать таблетки целиком разжевывать или измельчать. Суспензию можно приготовить в шприце для суспензий или маленьком стаканчике. Следует обеспечить прием полной приготовленной дозы препарата. Суспензию следует принимать непосредственно после приготовления. Приготовленную суспензию следует утилизировать в том случае если она хранилась более 60 мин. Для приготовления суспензии следует использовать только воду. Приготовление раствора с помощью шприца Требуемое количество диспергируемых таблеток поместить в 10 мл шприц для суспензий. Максимальное количество препарата в одном шприце для приготовления суспензий не должно превышать 10 мг при необходимости применения более высокой дозы следует использовать несколько шприцов. Набрать около 5 мл воды и около 4 мл воздуха. Заполненный шприц поместить в стакан (поршнем вниз) на 3 мин для растворения содержимого. Перед приемом препарата аккуратно перевернуть шприц пять раз держа шприц кончиком вверх удалить излишек воздуха и сразу же медленно ввести содержимое шприца в рот пациента. Для обеспечения приема полной дозы набрать еще раз такой же объем воды и воздуха в шприц вращая шприц смыть частицы препарата со стенок и ввести содержимое в рот пациента. Приготовление раствора с помощью стаканчика Требуемое количество диспергируемых таблеток поместить в маленький стаканчик (максимальный объем 100 мл) содержащий приблизительно 25 мл воды и оставить на 3 мин. Максимальное количество препарата в одном стаканчике не должно превышать 10 мг при необходимости применения более высокой дозы следует использовать несколько стаканчиков. Не следует дробить или разламывать таблетки. Непосредственно перед приемом препарата аккуратно перемешать содержимое ложечкой. Для обеспечения приема полной дозы набрать в стакан такой же объем воды смыть со стенок оставшиеся частицы препарата перемешать содержимое этой же ложечкой и дать выпить пациенту. Подбор дозы препарата Афинитор® пациентам с СЭГА ассоциированными с туберозным склерозом 2 2 Диспергируемые таблетки препарата Афинитор® различных дозировок можно комбинировать для получения необходимой дозы однако комбинировать разные лекарственные формы препарата Афинитор® (например таблетки и диспергируемые таблетки) с этой целью не следует. У пациентов получающих терапию эверолимусом по поводу СЭГА надлежит контролировать концентрацию эверолимуса в крови. min Доза может быть увеличена для достижения большей концентрации в пределах терапевтического диапазона с целью достижения оптимальной эффективности с учетом переносимости препарата. После начала терапии препаратом Афинитор® объем опухоли СЭГА следует измерять каждые 3 месяца. При индивидуальном подборе дозы следует учитывать ответ опухоли на лечение концентрацию эверолимуса в крови и индивидуальную переносимость препарата. После подбора дозы следует контролировать концентрацию эверолимуса в плазме крови каждые 3-6 месяцев у пациентов у которых площадь поверхности тела меняется и каждые 6-12 месяцев у пациентов у которых площадь поверхности тела остается неизменной на протяжении всего срока лечения. Рекомендации по изменению дозы препарата Афинитор® при развитии нежелательных явлений Коррекция тяжелых и/или труднопереносимых нежелательных явлений (НЯ) может потребовать временного прекращения терапии с/без уменьшения дозы. Если требуется снижение дозы препарата рекомендуется использовать дозу приблизительно на 50% меньше предыдущей (см Табл 1). У пациентов получающих 2 мг препарата Афинитор® в сутки возможно применение режима дозирования с приемом препарата через день. Таблица 1 Рекомендации нежелательных явлений Нежелательная реакция Степень тяжести 2 Неинфекционный пневмонит Степень 1 Изменение дозы не требуется. Отсутствие симптомов за исключением рентгенологических признаков Контроль состояния. Степень 2 Симптомы не оказывающие влияние на повседневную жизнедеятельность Временное прекращение терапии препаратом Афинитор® исключение инфекционного процесса при необходимости лечение глюкокортикостероидами до снижения тяжести симптомов ниже 1 степени. Возобновление лечения препаратом Афинитор® в более низкой дозе. Прекращение терапии если восстановление не наступило в течение 3 недель. Степень 3 Симптомы оказывающие влияние на повседневную жизнедеятельность; применение кислородотерапии Прекращение лечения препаратом Афинитор® исключение инфекционного процесса при необходимости лечение глюкокортикостероидами до снижения тяжести симптомов ниже степени. Возобновление терапии препаратом Афинитор® с более низкой дозы. При повторном развитии симптомов до 3 степени - прекращение терапии препаратом Афинитор®. Степень 4 Прекращение лечения препаратом Афинитор® исключение инфекционного процесса при необходимости лечение глюкокортикостероидами. Стоматит Степень 1 Симптомы легкой степени тяжести; специальная диета не требуется Изменение дозы не требуется Полоскание рта неспиртосодержащими или водносолевыми растворами (09%) несколько раз в день. Степень 2 Симптомы средней степени тяжести с сохранением способности к приему пищи внутрь и глотанию; требуется специальная диета Временное прекращение приема до снижения тяжести симптомов до степени 1 и ниже. Возобновление приема препарата с той же дозы. При повторном возникновении симптомов стоматита степени 2 - прекращение приема до снижения тяжести симптомов до степени 1 и ниже. Возобновление приема препарата с более низкой дозы.