ПАЗОПАНИБ табл. п/о 400 мг №60

Состав Лекарственная форма Описание Действие Фармакодинамика Механизм действия In vitro In vivo 50 Фармакокинетика Всасывание m ах m ах m ах m ах (0-72) m ах max Распределение Связывание пазопаниба с белками плазмы крови in vivo составляло более 99% вне зависимости от концентрации в диапазоне 10-100 мкг/мл. in vitro Метаболизм in vitro Выведение Пазопаниб выводится медленно со средним значением периода полувыведения (ti/г) 30,9 часа после приема в рекомендованной дозе 800 мг. Выведение осуществляется в основном через кишечник, и только менее 4% принятой дозы выводится почками. Фармакокинетика в особых случаях Пациенты с нарушением функции почек Выведение пазопаниба не зависит от клиренса креатинина (КК) (30-150 мл/мин). Не ожидается изменения системной экспозиции пазопаниба у пациентов с КК 30 мл/мин, в связи с чем коррекции дозы у пациентов данной категории не требуется. Пациенты с нарушением функции печени m ах (0-24) m ах (0- 24) m ах (0-24) Показания к применению Лечение распространенного почечно-клеточного рака (ПКР). Лечение распространенной саркомы мягких тканей (СМТ) (кроме гастроинтестинальных стромальных опухолей и липосаркомы) у пациентов, ранее получавших химиотерапию. Противопоказания - Повышенная чувствительность к пазопанибу или любому другому компоненту препарата, - Нарушение функции печени тяжелой степени (в связи с недостаточностью данных), - Нарушение функции почек тяжелой степени (в связи с недостаточностью данных), - Одновременное применение с другими противоопухолевыми препаратами, - Беременность и период грудного вскармливания, - Детский возраст (в связи с недостаточностью данных). Применение при беременности и кормлении грудью Противопоказано применение препарата Пазопаниб при беременности и в период грудного вскармливания. В исследованиях у животных обнаружена репродуктивная токсичность. В случае применения препарата во время беременности или при наступлении беременности во время приема препарата следует предупредить пациентку о потенциальном риске для плода. Нет данных о применении препарата при беременности у человека. Пациенткам с репродуктивным потенциалом следует использовать надежные методы контрацепции в период лечения пазопанибом и в течение двух недель после прекращения терапии. Неизвестно, проникает ли пазопаниб в грудное молоко. Необходимо прекратить грудное вскармливание в период лечения пазопанибом. Побочные действия очень часто часто нечасто редко очень редко Таблица 1 ПКР СМТ Инфекционные и паразитарные заболевания 1 Нечасто Нечасто Инфекции десен Нечасто Часто Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы) Боль в новообразованиях Нечасто Очень часто Нарушения со стороны крови и лимфатической системы Нейтропения Часто Очень часто Тромбоцитопения Часто Очень часто Лейкопения Часто Очень часто Полицитемия Нечасто Нарушения со стороны эндокринной системы Гипотиреоз Часто Часто Повышение активности тиреотропных гормонов в крови Часто Снижение концентрации глюкозы в крови Нечасто Нарушения со стороны обмена веществ и питания Анорексия Очень часто Очень часто Снижение массы тела Часто Очень часто Снижение аппетита Очень часто Очень часто Гипофосфатемия Часто Обезвоживание Часто Часто Гипомагниемия Нечасто Нечасто Нарушения психики Бессонница Часто Часто Нарушения со стороны нервной системы Головокружение Часто Часто Гипестезия Нечасто Периферическая сенсорная нейропатия Часто Часто Парестезия Часто Нечасто Заторможенность Часто Сонливость Нечасто Нечасто Дисгевзия (расстройство вкуса) 2 Очень часто Головная боль Очень часто Очень часто 1 Нечасто Нечасто 1 Нечасто 1 Редко Нечасто Нарушения со стороны органа зрения Нечеткость зрения Часто Часто Обесцвечивание ресниц Нечасто Взаимодействие Индукторы или ингибиторы системы цитохрома Р450 (изофермента CYP 3 A 4) На основании данных исследований in vitro можно полагать, что окислительный метаболизм пазопаниба в микросомах печени человека протекает, в основном, при участии изофермента CYP3A4, с незначительным участием изоферментов CYP1A2 и CYP2C8. Таким образом, ингибиторы и индукторы изофермента CYP3A4 могут изменять метаболизм пазопаниба. Ингибиторы изофермента CYP 3 A 4, P - gp и BCRP Пазопаниб является субстратом для изофермента CYP3A4, P-gp и BCRP. m ах m ах m ах Следует избегать одновременного применения пазопаниба с мощным ингибитором изофермента CYP3A4. Если клинически приемлемой альтернативы мощному ингибитору изофермента CYP3A4 не имеется, доза пазопаниба должна быть снижена до 400 мг в сутки на весь период применения одновременной терапии (см. раздел Особые указания). В случае развития нежелательных явлений, связанных с лекарственными препаратами, может рассматриваться возможность дальнейшего снижения дозы. Индукторы изофермента CYP 3 A 4 Индукторы изофермента CYP3A4, например, рифампицин, могут уменьшать концентрацию пазопаниба в плазме крови. Одновременное применение пазопаниба с мощными индукторами P-gp или BCRP может изменить экспозицию и распределение пазопаниба, в том числе распределение в ЦНС. Рекомендуется применение альтернативных препаратов, не обладающих указанным действием или имеющих минимальную ингибирующую активность в отношении изофермента CYP3A4. Влияние пазопаниба па субстраты системы цитохрома Р450 in vitro m ах m ах Одновременное применение пазопаниба с субстратами изоферментов CYP3A4, 2D6, 2С8 с узким терапевтическим диапазоном не рекомендуется. Влияние пазопаниба на другие ферменты и транспортные белки in vitro 50 Одновременное применение пазопаниба и симвастатина Одновременное применение пазопаниба и симвастатина увеличивает частоту повышения активности АЛТ (27% против 14%). Если у пациента, принимающего симвастатин одновременно с пазопанибом, повышается активность АЛТ, следует выполнить рекомендации по дозированию пазопаниба и отменить симвастатин. Данных для оценки риска одновременного применения альтернативных статинов и пазопаниба недостаточно. Влияние приема пищи на фармакокинетику пазопаниба m ах Лекарственные препараты, которые повышают pH желудочного сока m ах Способ применения и дозы Рекомендуемая доза препарата Пазопаниб составляет 800 мг внутрь один раз в сутки. Препарат Пазопаниб следует принимать не менее чем за один час до или через два часа после приема пищи. Таблетки следует проглатывать целиком, не нарушая их целостности (не разламывать, не разжевывать). При пропуске приема очередной дозы препарата пропущенную дозу следует принять только в случае, если до следующего запланированного приема осталось более 12 часов. Подбор дозы В зависимости от индивидуальной переносимости суточная доза препарата может быть уменьшена или увеличена с шагом 200 мг, при этом максимальная суточная доза не должна превышать 800 мг. Особые группы пациентов Пациенты пожилого возраста Коррекции режима дозирования и частоты приема у пациентов в возрасте старше 65 лет не требуется. Пациенты с нарушением функции почек В связи с низкой степенью выведения пазопаниба и его метаболитов почками, нарушение функции почек клинически значимо не влияет на фармакокинетику пазопаниба, поэтому коррекции режима дозирования у пациентов с КК 30 мл/мин не требуется. Опыт применения пазопаниба у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени или у пациентов, находящихся на перитонеальном диализе или гемодиализе, отсутствует, в связи с чем применение пазопаниба у таких пациентов противопоказано. Пациенты с нарушением функции печени Безопасность применения и фармакокинетика пазопаниба у пациентов с уже имеющимися нарушениями функции печени полностью не установлены. Пациентам с нарушением функции печени легкой степени (определяют по данным активности АЛТ и концентрации билирубина) коррекции дозы не требуется. У пациентов с нарушениями функции печени средней степени следует снизить дозу пазопаниба до 200 мг в сутки. Данных о применении пазопаниба у пациентов с нарушением функции печени, сопровождающейся повышением концентрации общего билирубина более чем в три раза выше ВГН (при любой активности АЛТ) недостаточно, в связи с чем применение пазопаниба у таких пациентов противопоказано. Передозировка В клинических исследованиях пазопаниб применялся в дозах до 2000 мг. Симптомы Дозолимитирующая токсичность (повышенная утомляемость 3 степени) и артериальная гипертензия 3 степени наблюдались у 1 из 3 пациентов, принявших 2000 мг и 1000 мг пазопаниба в сутки соответственно. Возможно усиление вышеописанных нежелательных явлений. Лечение Симптоматическое. Только незначительная часть пазопаниба может выводиться посредством гемодиализа, поскольку высока степень его связывания с белками плазмы крови. Особые указания Влияние на функцию печени При применении пазопаниба отмечены случаи развития печеночной недостаточности (включая случаи с летальным исходом). В клинических исследованиях пазопаниба наблюдалось повышение активности трансаминаз (АЛТ, ACT) и концентрации билирубина. В большинстве случаев отмечалось изолированное повышение активности АЛТ и ACT, не сопровождавшееся одновременным повышением активности щелочной фосфатазы или концентрации билирубина. У пациентов старше 60 лет риск повышения активности АЛТ, в три раза превышающей ВГН, может возрастать. У пациентов, несущих аллель HLA-B57:01, также отмечалось увеличение риска вызванного пазопанибом повышения активности АЛТ (19% пациентов с аллелем HLA-B57:01 против 10% без такового). Необходимо проводить контроль функции печени у пациентов, принимающих пазопаниб, независимо от их генотипа и возраста. В подавляющем большинстве случаев повышение активности трансаминаз любой степени отмечалось в течение первых 18 недель терапии пазопанибом. Степень тяжести основывается на классификации СТС АЕ Национального института рака. Необходимо проводить контроль активности ферментов печени перед применением пазопаниба и на 3, 5, 7 и 9 неделях терапии, затем на 3 и 4 месяцах терапии и по клиническим показаниям. Периодический контроль следует проводить после 4 месяцев терапии. Следующие указания касаются пациентов с исходной концентрацией общего билирубина 1,5хВГН, а также активностями АЛТ и ACT 2хВГН. - Пациенты с изолированным повышением активности АЛТ выше ВГН в 3-8 раз могут продолжать прием пазопаниба, при этом следует еженедельно контролировать показатели функции печени до тех пор, пока активность АЛТ не снизится до 1-ой степени токсичности или до исходного значения. - Пациентам с повышением активности АЛТ более чем в 8 раз относительно ВГН следует прервать прием пазопаниба до снижения активности АЛТ до 1-ой степени токсичности или до исходного значения. Если потенциальная польза возобновления приема пазопаниба превышает риск развития гепатотоксичности, прием пазопаниба может быть возобновлен в дозе, уменьшенной до 400 мг один раз в сутки, под еженедельным контролем показателей функции печени в течение 8 недель. При последующих приемах пазопаниба в случае повторного повышения активности АЛТ более чем в три раза относительно ВГН пазопаниб следует полностью отменить. - У пациентов с повышением активности АЛТ более чем в три раза относительно ВГН и одновременным повышением концентрации билирубина больше чем в два раза относительно ВГН пазопаниб следует полностью отменить. Пациента следует наблюдать до снижения активности АЛТ до 1-ой степени токсичности или до исходного значения. Пазопаниб является ингибитором UGT1A1. У пациентов с синдромом Жильбера может возникать непрямая (неконъюгированная) гипербилирубинемия легкой степени. У пациентов только с непрямой гипербилирубинемией легкой степени, с синдромом Жильбера или с подозрением на его наличие, с повышением активности АЛТ более чем в три раза относительно ВГН препарат следует применять так же, как и у пациентов с изолированным повышением активности АЛТ. Одновременное применение пазопаниба и симвастатина увеличивает риск повышения активности АЛТ (см. раздел Взаимодействие с другими лекарственными средствами) и требует особой осторожности и тщательного наблюдения. Дополнительные рекомендации по коррекции дозы в процессе лечения на основании результатов печеночных тестов у пациентов с уже имеющимся нарушением функции печени отсутствуют. Артериальная гипертензия В ходе клинических исследований пазопаниба наблюдалось повышение артериального давления (АД) и случаи гипертонического криза. Перед применением пазопаниба следует определять исходный уровень АД. Не позднее одной недели после начала лечения, а также на протяжении всего лечения пазопанибом следует контролировать АД и при необходимости проводить гипотензивную терапию, при этом снижение дозы или перерыв в приеме пазопаниба должны быть клинически обоснованы (см. разделы Способ применения и дозы и Побочное действие). Артериальная гипертензия (систолическое давление 150 мм.рт. ст. или диастолическое давление 100 мм. рт. ст.) возникает в начале курса лечения (примерно в 40% случаев к 9-му дню и примерно в 90% - в течение первых 18 недель). В случае появления признаков гипертонического криза или в случае тяжелой артериальной гипертензии или постоянно повышенных значений АД (140/90 мм.рт. ст.), резистентных к гипотензивным средствам и снижению дозы пазопаниба, пазопаниб следует отменить. Синдром обратимой задней энцефалопатии (СОЗЭ) / обратимый лейкоэнцефалопатический синдром (ЛЭПС) При применении пазопаниба сообщалось о возникновении СОЗЭ / обратимого ЛЭПС. СОЗЭ / обратимый ЛЭПС проявляются следующими симптомами: головная боль, артериальная гипертензия, судороги, сонливость, спутанность сознания, слепота, другие нарушения зрения и неврологические нарушения. Сообщалось о случаях с летальным исходом. Пазопаниб следует отменить у пациентов с развивающимся СОЗЭ / обратимым ЛЭПС. Интерстициальная болезнь легких (ИБЛ) /пневмонит При применении пазопаниба отмечено развитие ИБЛ с возможным летальным исходом. Необходимо проводить контроль состояния пациентов на предмет легочных симптомов, указывающих на ИБЛ / пневмонит, и прекратить применение пазопаниба у пациентов с развивающимися ИБЛ или пневмонитом. Нарушения функции сердца В ходе клинических исследований пазопаниба были зарегистрированы следующие нарушения функции сердца: хроническая сердечная недостаточность и снижение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ). Следует тщательно контролировать состояние пациентов для выявления клинических признаков или симптомов застойной сердечной недостаточности. У пациентов с риском развития нарушения сердечной деятельности рекомендуется определять исходную ФВЛЖ, а также проводить регулярные повторные измерения ФВЛЖ. Удлинение интервала QT и желудочковая тахикардия типа пируэт ( torsade de pointes ) В ходе клинических исследований пазопаниба отмечались случаи удлинения интервала QT и желудочковой тахикардии типа пируэт (см. раздел Побочное действие). У пациентов с удлинением интервала QT в анамнезе, принимающих антиаритмические и другие препараты, удлиняющие интервал QT, а также у пациентов с заболеваниями сердца рекомендуется применять пазопаниб с осторожностью. Рекомендуется проводить исходный и последующий периодический контроль электрокардиограммы и содержания электролитов (кальций, магний, калий) при применении пазопаниба. Артериальный тромбоз В ходе клинических исследований пазопаниба были зарегистрированы случаи инфаркта миокарда, стенокардии, ишемического инсульта и преходящей ишемии головного мозга (см. раздел Побочное действие). Сообщалось о случаях с летальным исходом. Следует с осторожностью применять препарат у пациентов с повышенным риском возникновения артериального тромбоза или с артериальным тромбозом в анамнезе. Пазопаниб не изучался у пациентов, у которых эти явления наблюдались в течение предшествующих 6 месяцев. Таким образом, решение о применении пазопаниба следует принимать индивидуально на основании оценки соотношения риска и пользы. Тромботическая микроангиопатия В ходе клинических исследований пазопаниба как в монотерапии, так и в комбинации с бевацизумабом или топотеканом были зарегистрированы случаи тромботической микроангиопатии (см. раздел Побочное действие). Пазопаниб следует отменить в случае развития тромботической микроангиопатии. После отмены терапии препаратом отмечалось разрешение симптомов тромботической микроангиопатии. Пазопаниб не показан для применения в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами. Кровотечения В ходе клинических исследований пазопаниба зарегистрированы случаи кровотечений (см. раздел Побочное действие), в том числе с летальным исходом. Пациентам с высоким риском кровотечений пазопаниб следует назначать с осторожностью. Перфорация и образование свищей желудочно-кишечного тракта В ходе клинических исследований пазопаниба отмечались случаи перфорации желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и формирования свищей (см. раздел Побочное действие). Сообщалось о случаях с летальным исходом. В связи с этим пазопаниб должен назначаться с осторожностью пациентам с риском перфорации ЖКТ и формирования свищей. Заживление ран Влияние пазопаниба на заживление ран не изучено. Поскольку ингибиторы VEGF могут ухудшать заживление ран, пазопаниб следует отменить как минимум за 7 дней до планового оперативного вмешательства. Решение о возобновлении лечения пазопанибом после оперативного вмешательства следует принимать на основании клинической оценки адекватности заживления послеоперационной раны. Пазопаниб следует отменить у пациентов с расхождением краев раны. Гипотиреоз В ходе клинических исследований пазопаниба наблюдались случаи гипотиреоза (см. раздел Побочное действие). Рекомендуется проводить профилактический контроль функции щитовидной железы. Протеинурия В ходе клинических исследований пазопаниба отмечены случаи возникновения протеинурии (см. раздел Побочное действие). Рекомендуется проводить периодический анализ мочи во время лечения пазопанибом на предмет появления протеинурии. В случае развития нефротического синдрома пазопаниб следует отменить. Пневмоторакс В клинических исследованиях применения пазопаниба при распространенной СМТ наблюдались случаи пневмоторакса. Пациентов, получающих лечение пазопанибом, следует тщательно наблюдать в отношении возникновения признаков и симптомов пневмоторакса. Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами Влияние пазопаниба на способность управлять транспортными средствами не изучалось. Учитывая фармакологические свойства препарата, влияния на деятельность такого рода не ожидается. Следует принимать во внимание общее состояние пациента и профиль побочного действия препарата. Форма выпуска Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 200 мг, 400 мг. Условия отпуска из аптек Условия хранения При температуре не выше 30 С. Хранить в недоступном для детей месте. Срок годности 2 года. Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке. Производитель и организация, принимающие претензии потребителей