Лефлуномид Канон таблетки 20 мг 30 шт

ИнформацияИнструкция по применениюОписаниеДля защиты организма, сил и энергии каждый день, для восполнения полезных веществ рекомендован этот японский комплекс. Он особенно эффективен в наш век плохой экологии, стресса, нерегулярного питания и постоянной работы. Омега3 не синтезируется человеческим организмом, поэтому его нужно получать извне. Этот японский комплекс решает проблему насыщения организма ценнейшими Омега3. Предотвращают воспалительные заболевания Обеспечивают активную работу головного мозгаДействующее веществоЛефлуномидСоставОдна таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит: Действующее вещество: лефлуномид 20,0 мг. Вспомогательные вещества: гипролоза (гидроксипропилцеллюлоза) 6,7 мг, кальция гидрофосфата дигидрат 72,0 мг, крахмал кукурузный 31,7 мг, кроскармеллоза натрия 7,5 мг, магния стеарат 1,5 мг, целлюлоза микрокристаллическая 40,6 мг. Состав оболочки: Селекоат AQ02003 белый 6,0 мг, в том числе: гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза) 3,6 мг, макрогол 6000 (полиэгиленгликоль 6000) 1,2 мг, титана диоксид 1,2 мг.Форма выпускаТаблеткиФармакологический эффектИммунодепрессивное средство. Лефлуномид принадлежит к классу базисных противоревматических препаратов и обладает антипролиферативными иммуномодулирующими иммуносупрессивными и противовоспалительными свойствами. Активный метаболит лефлуномида А771726 ингибирует фермент дегидрооротатдегидрогеназу и обладает антииролиферативной активностью. А771726 в условиях in vitro тормозит вызванную митогенами пролиферацию и синтез дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) Тлимфоцитов. Антипролиферативная активность А771726 проявляется повидимому на уровне биосинтеза пиримидина поскольку добавление в клеточную культуру уридина устраняет тормозящее действие метаболита А771726. С применением радиоизотопных лигандов показано что А771726 избирательно связывается с ферментом дегидрооротатдегидрогеназой чем объясняется его свойство тормозить этот фермент и пролиферацию лимфоцитов на стадии G1. Пролиферация лимфоцитов является одним из ключевых этапов развития ревматоидного артрита. Одновременно А771726 тормозит экспрессию рецепторов к интерлейкину2 (СВ25) и антигенов ядра Ki67 и PCNA связанных с клеточным циклом. Терапевтическое действие лефлуномида было показано на нескольких экспериментальных моделях аутоиммунных заболеваний включая ревматоидный артрит. Лефлуномид уменьшает симптомы и замедляет прогрессирование поражения суставов при активной форме ревматоидного артрита. Терапевтический эффект обычно проявляется через 46 недель и может нарастать в дальнейшем на протяжении 46 месяцев.ФармакокинетикаЛефлуномид быстро превращается в свой активный метаболит А771726 (первичный метаболизм в кишечной стенке и печени). В плазме моче или кале были замечены лишь следовые количества неизмененного лефлуномида. Единственным определяемым метаболитом является А771726 ответственный за основные свойства препарата in vivo. При приеме внутрь абсорбируется от 82 до 95% препарата. Максимальные плазменные концентрации А771726 определяются от 1 до 24 часов после однократно принятой дозы. Лефлуномид может приниматься вместе с пищей. Изза очень длительного периода полувыведения (Т12) А771726 (около 2 недель) использовалась нагрузочная доза 100 мг в день в течение 3х дней. Это позволило быстро достигнуть равновесного состояния плазменной концентрации А771726. Без нагрузочной дозы для достижения равновесной концентрации потребовался бы 2х месячный прием препарата. В исследованиях с многократным применением препарата фармакокинетические параметры А771726 были дозозависимыми в диапазоне доз от 5 до 25 мг. В этих исследованиях клинический эффект был тесно связан с плазменной концентрацией А771726 и суточной дозой лефлуномида. При дозе 20 мг в сутки средние плазменные концентрации А771726 при равновесном состоянии имели значение 35 мкгмл. В плазме происходит быстрое связывание А771726 с альбуминами. Несвязанная фракция А771726 составляет примерно 062%. Связывание А771726 более вариабельно и несколько снижается у больных ревматоидным артритом или хронической почечной недостаточностью. Лефлуномид метаболизируется до одного главного (А771726) и нескольких второстепенных метаболитов включая 4трифлюорометилаланин. Биотрансформация лефлуномида в А771726 и последующий метаболизм самого А771726 контролируются несколькими ферментами и происходят в микросомальных и других клеточных фракциях. Исследования взаимодействия с циметидином (неспецифическим ингибитором цитохрома Р450) и рифампицином (неспецифическим индуктором цитохрома Р450) показали что in vivo CYPэнзимы вовлечены в метаболизм лефлуномида только в незначительной степени. Выведение А771726 из организма медленное и характеризуется клиренсом 31 млчас. Лефлуномид выводится с фекалиями (вероятно за счет билиарной экскреции) и с мочой. (Т12) составляет около 2 недель. Фармакокинетика А771726 у пациентов находящихся на хроническом амбулаторном перитонеальном диализе (ХАПД) подобна таковой у здоровых добровольцев. Более быстрое выведение А771726 наблюдается у пациентов находящихся на гемодиализе что связано не с экстракцией препарата в диализат а с вытеснением его из связи с белком. Хотя клиренс А771726 увеличивается приблизительно в 2 раза конечный (Т12) является подобным таковому у здоровых лиц так как одновременно увеличивается объем распределения. Данные о фармакокинетике препарата у больных с печеночной недостаточностью отсутствуют. Фармакокинетические характеристики у больных моложе 18 лет не изучались. У больных пожилого возраста (65 лет и старше) фармакокинетические данные примерно соответствуют средней возрастной группе.ПоказанияКак базисное средство для лечения взрослых пациентов с активной формой ревматоидного артрита с целью уменьшения симптомов заболевания и задержки развития структурных повреждений суставов. Активная форма псориатического артрита.ПротивопоказанияГиперчувствительность к лефлуномиду или любому другому компоненту препарата. Нарушения функции печени. Тяжелый иммунодефицит (в том числе синдром приобретенного иммунодефицита). Серьезные нарушения костномозгового кроветворения или тяжелая анемия лейкопения или тромбоцитопения в результате других причин (кроме ревматоидного артрита). Тяжелые неконтролируемые инфекции. Умеренная или тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 60 млмин ввиду малого опыта клинического наблюдения). Тяжелая гипопротеинемия (например при нефротическом синдроме). У беременных или женщин детородного возраста не пользующихся методами надежной контрацепции в период лечения лефлуномидом и до тех пор пока плазменный уровень активного метаболита остается выше 002 мгл (см. раздел "Применение во время беременности и в период грудного вскармливания"). Беременность должна быть исключена перед началом лечения лефлуномидом. В период грудного вскармливания (см. раздел "Применение во время беременности и в период грудного вскармливания"). Детский возраст (младше 18 лет) в связи с отсутствием данных об эффективности и безопасности. Одновременное применение лефлуномида с терифлуномидом. Мужчины получающие лечение лефлуномидом должны быть предупреждены о возможном фетотоксическом действии препарата (связанном с его возможным влиянием на сперматозоиды отца) и о необходимости применения надежных средств контрацепции.Применение при беременности и кормлении грудьюЛефлуномид нельзя применять беременным или женщинам детородного возраста которые не пользуются надежной контрацепцией при лечении лефлуномидом и определенное время после этого лечения (период ожидания или сокращенный период "отмывания", см. ниже). До начала лечения препаратом Лефлуномид Канон необходимо убедиться в отсутствии беременности. Пациенток необходимо информировать что как только наступает задержка месячных или если есть иная причина предполагать наступление беременности они должны незамедлительно сообщить об этом врачу чтобы сделать тест на беременность. В случае положительного теста на беременность врач должен обсудить с больной возможный риск которому подвергается данная беременность. Возможно что быстрое снижение уровня содержания активного метаболита в крови с помощью описанной ниже процедуры выведения препарата поможет при первой задержке месячных снизить риск которому подвергается плод со стороны лефлуномида. Женщинам которые принимают лефлуномид и хотят забеременеть рекомендуется следовать одной из нижеуказанных процедур чтобы быть уверенными в том что плод не будет подвержен воздействию токсичных концентраций А771726 (контрольная концентрация ниже 002 мгл). Период ожидания Можно ожидать что концентрация А771726 в плазме крови может быть выше 002 мгл в течение длительного периода. Считается что его концентрация может стать меньше 002 мгл через 2 года после прекращения лечения лефлуномидом. Первый раз концентрация А771726 в плазме крови измеряется по истечении двухлетнего периода ожидания. После этого необходимо измерить концентрацию А771726 в плазме крови как минимум через 14 дней. Если величина обоих измерений ниже 002 мгл не ожидается никакого тератогенного риска. Процедура "отмывания" колестирамин 8 г вводится 3 раза в день в течение 11 дней, в качестве альтернативы 50 г активированного угля измельченного в порошок вводится 4 раза в день в течение 11 дней. Независимо от выбранной процедуры "отмывания" необходимо провести проверку двумя отдельными тестами с интервалом как минимум в 14 дней и подождать полтора месяца с того момента когда концентрация препарата в плазме впервые будет зафиксирована ниже 002 мгл до момента оплодотворения. Необходимо проинформировать женщин детородного периода о том что должно пройти 2 года после прекращения лечения лефлуномидом прежде чем они могут пытаться забеременеть. Если 2летний период ожидания при надежной контрацепции кажется необоснованным можно посоветовать провести процедуру "отмывания" в профилактических целях. И колестирамин и активированный уголь могут влиять на абсорбцию эстрогенов и прогестогенов поэтому надежные пероральные противозачаточные средства не дают стопроцентной гарантии в период "отмывания" с помощью колестирамина или активированного угля. Рекомендуется использовать альтернативные методы контрацепции. Исследования на животных показали что лефлуномид или его метаболиты переходят в грудное молоко поэтому женщины кормящие грудью не должны принимать препарат.Способ применения и дозыЛечение лефлуномидом должно начинаться под наблюдением врача имеющего опыт лечения ревматоидного артрита и псориатического артрита. Рекомендации по контролю за лечением см. раздел "Особые указания". Таблетки необходимо принимать вне зависимости от приема пищи глотать целиком запивая достаточным количеством жидкости. Лечение лефлуномидом начинают с приема внутрь ударной дозы 100 мг один раз в день в течение 3 дней. В качестве поддерживающей дозы при ревматоидном артрите рекомендуется прием от 10 мг до 20 мг лефлуномида один раз в день при псориатическом артрите 20 мг 1 раз в день. Терапевтический эффект обычно проявляется через 46 недель и может нарастать в дальнейшем до 46 месяцев. Нет никаких рекомендаций относительно дозировки препарата для больных страдающих почечной недостаточностью легкой степени. Не требуется никакой корректировки дозы для пациентов старше 65 лет. Препарат должен назначаться специалистами имеющими необходимый опыт лечения ревматоидного артрита. Таблетки необходимо глотать целиком запивая достаточным количеством жидкости. Прием пищи никак не влияет на всасывание лефлуномида.Побочные действияКлассификация предполагаемой частоты побочных явлений: очень часто (более 110), часто (более 1100 но менее 110), нечасто (более 11000 но менее 1100), редко (более 110000 но менее 1 1000), очень редко (менее 110000) частота неизвестна (на основании имеющихся данных определить частоту возникновения побочного явления не представляется возможным). Нарушения со стороны пищеварительной системы Часто: диарея тошнота рвота анорексия поражение слизистой оболочки полости рта (например афтозный стоматит изъязвление слизистой оболочки полости рта) боли в животе колит включая микроскопический колит. Очень редко: панкреатит. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей Часто: повышение активности "печеночных" трансаминаз (особенно аланинаминотрансферазы (АЛ'Г) реже гаммаглютамилтранспептидазы (ГГТ) и щелочной фосфатазы (ЩФ) гипербилирубинемия. Редко: гепатит желтухахолестаз. Очень редко: тяжелые поражения печени такие как печеночная недостаточность острый некроз печени которые могут быть фатальными. Нарушения со стороны сердечнососудистой системы Часто: повышение артериального давления. Частота неизвестна: легочная гипертензия. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы Часто: лейкопения (количество лейкоцитов в периферической крови > 2000мкл). Нечасто: анемия тромбоцитопения (количество тромбоцитов в периферической крови >100 000мкл). Редко: лейкопения (количество лейкоцитов в периферической крови <2000мкл) эозинофилия панцитопения. Очень редко: агранулоцитоз. Недавно предшествующее одновременное или последующее применение потенциально миелотоксичных препаратов может быть ассоциировано с более высоким риском нежелательных эффектов со стороны крови. Нарушения со стороны нервной системы Часто: головная боль головокружение парестезия. Нечасто, нарушение вкусового восприятия беспокойство. Очень редко: периферическая нейропатия. Нарушения со стороны иммунной системы Часто: легкие аллергические реакции (включая макулезнопапулезную сыпь и другие виды сыпи) зуд экзема сухость кожных покровов усиленное выпадение волос. Нечасто: крапивница. Очень редко: серьезные анафилактическиеанафилактоидные реакции синдром СтивенсаДжонсона (многоформная эритема) токсический эпидермальный некролиз (на настоящий момент причинноследственная связь с лечением не могла быть установлена но не может быть исключена) васкулит в том числе кожный некротизирующий васкулит (изза основного заболевания причинноследственная связь с лечением лефлуномидом не могла быть установлена). Инфекционные и паразитарные заболевания Редко: развитие тяжелых инфекций и сепсиса которые могут быть фатальными. В большинстве таких сообщений пациенты получали другую иммуносупрессивную терапию и помимо ревматического заболевания имели сопутствующие заболевания которые могли увеличивать предрасположенность пациентов к инфекциям. Лекарственные препараты с иммуносупрессивным действием могут делать пациента более восприимчивым к инфекциям включая оппортунистические инфекции. Может незначительно возрасти частота возникновения ринита бронхита и пневмонии. Нарушения со стороны дыхательной системы органов грудной клетки и средостения Редко: интерстициальные заболевания легких (включая интерстициальный пневмонит) с возможным летальным исходом. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Частота неизвестна: дискоидная красная волчанка пустулезный псориаз или обострение псориаза лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESSсиндром) (см. раздел "Особые указания"). Нарушение со стороны скелетномышечной и соединительной ткани Частота неизвестна: тендосиновит и разрыв сухожилий (причинная взаимосвязь с лечением лефлуномидом не установлена). Нарушения со стороны обмена веществ и питания Часто: снижение массы тела. Нечасто: гипокалиемия. Частота неизвестна: незначительная гиперлипидемия незначительная гипофосфатемия незначительное повышение активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ) незначительное повышение активности креатинфосфокиназы (КФК) гипоурикемия за счет урикурического эффекта. Общие расстройства и нарушения в месте введения Часто: астения. Нарушения со стороны половых органов и молочной железы Частота неизвестна: нельзя исключить незначительное снижение концентрации спермы общего числа сперматозоидов и их подвижности. Доброкачественные злокачественные и неуточненные новообразования Известно что при использовании некоторых иммуносупрессивных препаратов увеличивается риск малигнизации особенно риск развития лимфопролиферативных заболеваний. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей Частота неизвестна: почечная недостаточность.ПередозировкаСимптомы Имелись сообщения о хронической передозировке у пациентов получавших лефлуномид в дозе до пяти раз превышающую рекомендуемую суточную дозу а также сообщения об острой передозировке у взрослых и детей. В большинстве случаев передозировки не сообщалось о развитии побочных реакций. Возникающие побочные реакции были сопоставимы с профилем безопасности лефлуномида. Наиболее часто наблюдавшимися побочными реакциями были диарея боли в животе лейкопения анемия и повышение показателей тестов функционального состояния печени. Лечение В случае передозировки или токсичности рекомендуется принимать колестирамин или активированный уголь чтобы ускорить очищение организма. Колестирамин принимаемый перорально по 8 г 3 раза в день в течение суток снижает содержание А771726 в плазме примерно на 40% через 24 часа и на 4965% через 48 часов. Введение активированного угля (в виде суспензии) перорально или через желудочный зонд (50 г каждые 6 часов в течение суток) снижает концентрацию активного метаболита А771726 в плазме на 37% через 24 часа и на 48% через 48 часов. Данные процедуры можно повторить по клиническим показаниям. Исследования с гемодиализом и ХАПД указывают что А771726 главный метаболит лефлуномида не способен выводиться путем диализа.Взаимодействие с другими препаратамиС гепатотоксичными лекарственными средствами и веществами (включая этанол) или гематотоксичными и иммуносупрессивными лекарственными средствами Усиление побочных явлений может иметь место в случае недавнего или сопутствующего применения гепатотоксичных лекарственных средств и веществ (включая этанол) или гематотоксичных и иммуносупрессивных лекарственных средств или когда прием этих лекарственных средств начинают после лечения лефлуномидом без процедуры "отмывания" (см. раздел "Особые указания". С метотрексатом У некоторых (у 5 из 30) пациентов с ревматоидным артритом при одновременном приеме лефлуномида (1020 мг в сутки) и метотрексата (1025 мг в сутки) наблюдалось 23кратное повышение активности "печеночных" ферментов в крови а у 5ти пациентов наблюдалось более чем 3кратное повышение активности "печеночных" ферментов в крови. Во всех случаях эти явления исчезали: у 2х пациентов при продолжении приема обоих препаратов а у 3х пациентов после прекращения приема лефлуномида. Поэтому хотя в целом нет необходимости в периоде ожидания при переходе с приема лефлуномида на прием метотрексата рекомендуется тщательный контроль активности "печеночных" ферментов в крови в фазе начального лечения после перевода пациента с приема лефлуномида на прием метотрексата. Вакцинация Нет никаких клинических данных относительно эффективности и безопасности вакцинации проводимой на фоне лечения лефлуномидом. Тем не менее не рекомендуется проводить вакцинацию живыми вакцинами. При планировании вакцинации живой вакциной после отмены лефлуномида следует учитывать его длительный период полувыведения. С варфарином Сообщалось о случаях повышения протромбинового времени при одновременном приеме лефлуномида и варфарина. В клиникофармакологическом исследовании наблюдалось фармакодинамическое взаимодействие варфарина с А771726 (см. ниже). Поэтому при одновременном применении варфарина и лефлуномида рекомендуется тщательный контроль МНО (международного нормализованного отношения). С пищей Степень абсорбции лефлуномида не нарушается при его совместном приеме с пищей. Влияние других лекарственных средств на лефлуномид In vitro исследования проведенные на микросомах печени человека подтвердили что в метаболизме лефлуномида участвуют изоферменты цитохрома Р450 CYP1A2 CYP2A19 CYP3A4. Исследование взаимодействия in vivo лефлуномида с циметидином (неспецифическим слабым ингибитором изоферментов цитохрома Р450) показало отсутствие значимого влияния циметидина на системную экспозицию А771726.