Эспиро 50 мг таблетки 30 шт

Состав Таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, круглой формы с двояковыпуклой поверхностью, на одной стороне имеется делительная риска. Делительная риска служит для облегчения приема таблетки и не обеспечивает разделения таблетки на две равные дозы. 1 таб. эплеренон 50 мг Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, гипромеллоза 15cP, натрия лаурилсульфат, кроскармеллоза натрия, магния стеарат. Состав оболочки Опадрай желтый 33G32578: гипромеллоза 6сР (Е464), титана диоксид (Е171), лактозы моногидрат, макрогол 3350, триацетин, железа (III) оксид желтый (Е172). 10 шт. - блистеры (3) - пачки картонные.10 шт. - блистеры (9) - пачки картонные.30 шт. - блистеры (1) - пачки картонные.30 шт. - блистеры (3) - пачки картонные. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, круглой формы с двояковыпуклой поверхностью. 1 таб. эплеренон 25 мг Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, гипромеллоза 15cP, натрия лаурилсульфат, кроскармеллоза натрия, магния стеарат. Состав оболочки Опадрай желтый 33G32578: гипромеллоза 6сР (Е464), титана диоксид (Е171), лактозы моногидрат, макрогол 3350, триацетин, железа (III) оксид желтый (Е172). 10 шт. - блистеры (3) - пачки картонные.10 шт. - блистеры (9) - пачки картонные.30 шт. - блистеры (1) - пачки картонные.30 шт. - блистеры (3) - пачки картонные. Показания в качестве дополнения к стандартной терапии, включающей бета-адреноблокаторы, для снижения риска сердечно-сосудистых заболеваний и смертности у пациентов со стабильным клиническим состоянием с дисфункцией левого желудочка сердца (ФВЛЖ [фракция выброса левого желудочка] ≤40%) и клиническими признаками сердечной недостаточности после недавно перенесенного инфаркта миокарда;в качестве дополнения к стандартной терапии с целью снижения риска сердечно-сосудистой смертности и заболеваемости у взрослых пациентов с хронической сердечной недостаточностью (II функциональный класс /ФК/ по классификации NYHA) и систолической дисфункцией левого желудочка сердца (ФВЛЖ ≤30%). Фармакокинетика ВсасываниеАбсолютная биодоступность эплеренона после приема таблетки в дозировке 100 мг составляет 69%. Сmax в плазме крови достигается примерно через 1.5-2 ч после применения. Сmax и AUC пропорциональны дозе в диапазоне 10-100 мг и не пропорциональны при применении в дозах свыше 100 мг. Сss достигается в течение 2 дней. Прием пищи не влияет на абсорбцию эплеренона.РаспределениеСвязывание эплеренона с белками плазмы крови составляет около 50%, преимущественно за счет связывания с альфа-1-кислыми гликопротеинами. Приблизительный Vd в равновесном состоянии составляет 42-90 л. Эплеренон не обладает избирательным связыванием с эритроцитами.МетаболизмМетаболизм эплеренона осуществляется под действием изофермента CYP3A4 цитохрома Р450. Активные метаболиты эплеренона в плазме крови человека не идентифицированы.ВыведениеМенее 5% дозы эплеренона выводится в неизмененном виде с мочой и калом. После однократного приема внутрь дозы лекарственного препарата, меченого радиоактивным изотопом, около 32% дозы выводилось с калом и около 67% - с мочой. T1/2 в фазе элиминации эплеренона составляет около 3-6 ч. Клиренс в плазме крови составляет около 10 л/ч.Фармакокинетическая-фармакодинамическая зависимость Возраст, пол и раса Фармакокинетика эплеренона в дозе 100 мг1 раз/сут изучалась у мужчин, женщин, пожилых пациентов (≥65 лет) и пациентов негроидной расы. Фармакокинетика эплеренона у женщин и мужчин существенно не отличалась. У пациентов пожилого возраста равновесные показатели Сmax (22%) и AUC (45%) были увеличены по сравнению с молодыми пациентами (18-45 лет). Равновесные показатели Сmax и AUC у пациентов негроидной расы были снижены соответственно на 19% и 26%.Дети и подросткиФармакокинетическая модель эплеренона в данной популяции, полученная на данным 2-х исследований с участием 51 пациента детского возраста (4-16 лет) с диагнозом артериальной гипертензии, определила, что масса тела пациента имеет статистически достоверное влияние на Vd эплеренона, но не его клиренс. Vd эплеренона и пик его экспозиции у детей с большей массой тела предсказуемо схож с показателями у взрослых с аналогичной массой тела; у пациентов с массой тела ниже 45 кг, Vd на 40% ниже, а пик экспозиции потенциально выше, чем у взрослых. Терапия эплереноном у детей начиналась с дозы 25 мг 1 раз/сут и увеличивалась до дозы 25 мг 2 раза/сут в течение 2 недель и постепенно до 50 мг 2 раза/сут в случаях, когда это было клинически показано. В этих дозах регистрируемые Сmax эплеренона у детей не были значительно выше тех, которые регистрировались у взрослых, принимавших препарат в дозе 50 мг 1 раз/сут.Почечная недостаточностьФармакокинетику эплеренона изучали у пациентов с почечной недостаточностью различной степени тяжести и у пациентов, находящихся на гемодиализе. По сравнению со здоровыми пациентами, равновесные показатели AUC и Сmax повышались соответственно на 38% и 24% у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, и снижались соответственно на 26% и 3% у пациентов, находящихся на гемодиализе. Корреляции между клиренсом эплеренона из плазмы крови и клиренсом креатинина не обнаружено. Эплеренон не выводится при гемодиализе (см. раздел "Особые указания").Печеночная недостаточностьФармакокинетику эплеренона в дозе 400 мг изучали у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (класс В по шкале Чайлд-Пью) по сравнению с пациентами без печеночной недостаточности. Равновесные показатели Сmax и AUC эплеренона у этих пациентов увеличивались соответственно на 3.6% и 42%. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью метаболизм эплеренона не изучался, поэтому его применение в этой группе больных противопоказано.Сердечная недостаточностьФармакокинетику эплеренона в дозе 50 мг изучали у пациентов с сердечной недостаточностью (класс II-IV по шкале NYHA). Равновесные показатели Сmax и AUC эплеренона у пациентов с сердечной недостаточностью увеличивалась на 38% и 30% соответственно, по сравнению с показателями здоровых пациентов, соответствующего возраста, пола и расы. Согласно результатам популяционного исследования клиренса эплеренона EPHESUS, клиренс эплеренона у пациентов с сердечной недостаточностью аналогичен таковому у здоровых добровольцев пожилого возраста. Фармакологическое действие Механизм действияЭплеренон обладает относительной селективностью в отношении рекомбинантных минералокортикоидных рецепторов у человека по сравнению с рекомбинантными глюкокортикоидными, прогестероновыми и андрогенными рецепторами. Эплеренон блокирует связывание альдостерона - ключевого гормона РААС, который принимает участие в регуляции АД и патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний.Фармакодинамические эффектыЭплеренон вызывает стойкое повышение уровня ренина и альдостерона в плазме крови, что связано с регуляцией секреции ренина альдостероном по принципу отрицательной обратной связи. При этом повышение активности ренина в плазме крови и уровня циркулирующего альдостерона не снижает эффекта эплеренона.В исследованиях терапии хронической сердечной недостаточности (классификация NYHA II-IV) различными режимами дозирования добавление эплеренона к стандартной терапии приводило к дозозависимому повышению уровня альдостерона. Сходным образом, в подисследовании кардиоренальной взаимосвязи EPHESUS; терапия эплереноном привела к значительному повышению уровня альдостерона. Эти результаты подтверждают факт блокирования минералокортикоидных рецепторов в этих популяциях. Эплеренон изучался в ходе исследования эффективности и частоты выживаемости пациентов с постинфарктной сердечной недостаточностью (EPHESUS). EPHESUS проводилось как двойное заслепленное, плацебоконтролируемое исследование длительностью 3 года с участием 6632 пациентов, перенесших острый инфаркт миокарда (ИМ), имеющих левожелудочковую дисфункцию (на основании измерения фракции выброса левого желудочка ≤40%) и клинические признаки сердечной недостаточности. В течение 3-14 дней (медиана 7 дней) спустя перенесенного ИМ, пациенты получали эплеренон или плацебо в дополнение к стандартной терапии в стартовой дозе 25 мг 1 раз/сут, а затем доза титровалась до целевого уровня 50 мг 1 раз/сут в течение 4 недель при условии, что уровень калия в крови был ниже 5.0 ммоль/л. В ходе исследования пациенты получали стандартную терапию, включающую ацетилсалициловую кислоту (92%), ингибиторы АПФ (90%), бета-адреноблокаторы (83%), нитраты (72%), "петлевые" диуретики (66%), или ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (60%).Первичными конечными точками в исследовании EPHESUS были общая летальность и комбинированная конечная точка (летальный исход или госпитализация вследствие нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы). 14.4% пациентов из группы эплеренона и 16.7% пациентов из группы плацебо умерли (по любым причинам), а 26.7% пациентов из группы эплеренона и 30% пациентов из группы плацебо достигли соответствия критериям комбинированной конечной точки (летальный исход или госпитализация вследствие нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы).В результате терапии эплереноном риск общей смертности был снижен на 15% (относительный риск 0.85; 95% ДИ: 0.75; 0.96; р=0.008) по сравнению с плацебо, главным образом за счет снижения смертности в результате сердечно-сосудистых заболеваний.Риск летального исхода или госпитализации по поводу сердечно-сосудистых заболеваний при применении эплеренона был снижен на 13% (относительный риск 0.87; 95% ДИ: 0.790,95; р=0.002). Снижение абсолютного риска для двух конечных точек — общей смертности и смертности/госпитализации по поводу сердечно-сосудистых заболеваний — составило 2.3 и 3.3% соответственно. Клиническая эффективность была продемонстрирована при применении эплеренона у пациентов в возрасте до 75 лет.Эффективность терапии у пациентов в возрасте старше 75 лет не изучалась. Улучшение или стабилизацию показателей функциональной классификации по NYHA отмечались у статистически значимо большей части пациентов, принимавших эплеренон, по сравнению с пациентами из группы плацебо Частота гиперкалиемии составила 3.4% в группе, получавшей эплеренон, по сравнению с 2% в группе, получавшей плацебо (р <0.001). Частота гипокалиемии составила 0.5% в группе, получавшей эплеренон, по сравнению с 1.5% в группе, получавшей плацебо (р <0.001).У 147 здоровых добровольцев в ходе фармакокинетических исследований ЭКГ-изменений не было выявлено устойчивого влияния эплеренона на ЧСС, продолжительность комплекса QRS или интервалов PR и QT.В ходе исследования EMPHASIS-HF (исследование частоты госпитализации и летальности при применении эплеренона у пациентов с сердечной недостаточностью и симптомами легкой степени) изучали эффективность влияния эплеренона, добавленного к стандартному лечению, на клинические результаты субъектов с систолической сердечной недостаточностью и симптомами легкой степени (ФК II по классификации NYHA).В исследовании принимали участие пациенты в возрасте от 55 лет, у которых фракция выброса левого желудочка составляла ≤30 или ≤35% при условии QRS >130 мсек и которые за 6 мес, предшествующих исследованию, были госпитализированы в результате нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы, или у которых уровень натрийуретического пептида типа В в плазме крови составлял <250 пг/мл или уровень N-терминального пронатрийуретического пептида типа В в плазме крови составлял <500 пг/мл у мужчин (750 пг/мл у женщин). Начальная доза эплеренона составляла 25 мг 1 раз/сут. Через 4 недели дозу повышали до 50 мг 1 раз/сут при условии, что концентрация калия в плазме крови составлял <5 ммоль/л. Или же если рСКФ составляла 30-49 мл/мин/1.73 м2, начальная доза эплеренона составляла 25 мг 1 раз в 2 дня и в дальнейшем повышалась до 25 мг 1 раз в сутки.В общем рандомизацию (в двойном слепом режиме) прошли 2737 субъектов, которым был назначен эплеренон или плацебо на фоне базового лечения мочегонными препаратами (85%), ингибиторами АКФ (78%), блокаторами рецепторов ангиотензина II типа (19%), блокаторами β-адренорецепторов (87%), антикоагулянтами (88%), средствами для снижения уровня липидов (63%) и гликозидами наперстянки (27%). Средний уровень фракции выброса левого желудочка составлял приблизительно 26%, а средняя продолжительность комплекса QRS приблизительно 122 мс.Большинство пациентов (83.4%) в предыдущие 6 мес до рандомизации были госпитализированы в результате нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы, причем около половины из них - в результате сердечной недостаточности. Около 20% пациентов имели установленные имплантированные дефибрилляторы или получали сердечную ресинхронизирующую терапию. Первичная конечная точка - смерть от сердечно-сосудистых причин или госпитализация в связи с сердечной недостаточностью - выявлена у 249 пациентов (18.3%) в группе эплеренона и у 356 пациентов (25.9%) в группе плацебо (ОР 0.63; 95% ДИ 0.54-0.74; р<0.001). Влияние эплеренона на результаты по первичной конечной точке отмечено стабильно во всех предварительно определенных подгруппах.Вторичная конечная точка - общая смертность была достигнута у 171 пациента (12.5%) в группе эплеренона и 213 пациентов (15.5%) в группе плацебо (ОР 0.76; 95% ДИ 0.62-0.93, р=0.008). Смерть от сердечно-сосудистых причин была зафиксирована у 147 пациентов (10.8%) в группе эплеренона и 185 (13.5%) - в группе плацебо (ОР 0.76; 95% ДИ 0.61-0.93, р=0.01).В период исследования гиперкалиемия (уровень калия в плазме крови >5.5 ммоль/л) возникала у 158 пациентов (11.8%) в группе эплеренона и у 96 (7.2%) - в группе плацебо (р<0.001). Гипокалиемия (концентрация калия в плазме крови <4 ммоль/л) в группе эплеренона возникала со статистически достоверно более низкой частотой, чем в группе плацебо (38.9% в группе эплеренона и 48.4% в группе плацебо, р<0.0001).Дети и подросткиЭплеренон не изучался у пациентов детского возраста с сердечной недостаточностью.В 10-недельном педиатрическом исследовании лечения артериальной гипертензии (возраст пациентов от 4 до 17 лет, n=304), эплеренон в дозе, дававшей схожую со взрослыми экспозицию (от 25 мг до 100 мг в сут) снижал АД неэффективно. В этом исследовании, а также в 1-годичном исследовании безопасности эплеренона у детей и подростков профиль безопасности соответствовал профилю безопасности у взрослых, Эплеренон не исследовался как антигипертензивное средство в терапии детей младше 4 лет, т.к. исследование у старших детей показало неэффективность препарата (см. раздел "Режим дозирования").Влияние (долгосрочное) эплеренона на гормональный статус у детей и подростков не изучалось.Данные доклинической безопасностиТоксикологические, генотоксические, исследования канцерогенного и эмбриотоксического потенциала на доклиническом уровне не выявили клинически значимых вредных эффектов для человека.В повторявшихся токсикологических исследованиях на крысах и собаках была выявлена атрофия предстательной железы при уровне экспозиции, незначительно превышающем клинические уровни. Изменения в предстательной железе не имели функциональных последствий. Клиническое значение данных неизвестно. Лекарственное взаимодействие Фармакодинамическое взаимодействиеКалийсберегающие диуретики и препараты калияУчитывая повышенный риск развития гиперкалиемии, эплеренон не следует назначать пациентам, получающим калийсберегающие диуретики и препараты калия. Калийсберегающие диуретики могут усилить эффекты антигипертензивных препаратов и других диуретиков.Ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина II При одновременном применении с ингибиторами АПФ и/или антагонистами рецепторов ангиотензина II может повышаться риск появления гиперкалиемии. Необходимо контролировать концентрацию калия в сыворотке крови и функцию почек, особенно у пациентов с повышенным риском нарушений функции почек, например у пациентов пожилого возраста. Не следует одновременно применять комбинацию 3 препаратов: ингибитора АПФ и антагониста рецепторов ангиотензина II с эплереноном (см, разделы "Противопоказания" и "Особые указания").ЛитийВзаимодействие эплеренона с литием не изучалось, однако зафиксированы случаи интоксикации литием у пациентов, одновременно получающих диуретики и ингибиторы АПФ. Следует избегать одновременного применения эплеренона и лития. Если такое лечение является необходимым, следует контролировать концентрацию лития в плазме крови эплереноном (см. раздел "Особые указания"). Циклоспорин, такролимусциклоспорин и такролимус могут вызвать нарушение функции почек и повысить риск развития гиперкалиемии. Следует избегать одновременного применения эплеренона и циклоспорина или такролимуса. В случае необходимости назначения такого лечения рекомендовано тщательно контролировать концентрацию калия в сыворотке крови и функцию почек. НПВПЛечение НПВП может привести к острой почечной недостаточности, вызванной прямым воздействием этих лекарственных препаратов на клубочковую фильтрацию, особенно у пациентов группы риска (пациенты пожилого возраста и/или пациенты с обезвоживанием). Пациентам, получающим эплеренон и НПВП, необходимо обеспечить адекватную гидратацию, следует провести контроль функции почек до начала лечения. Триметопримодновременное применение триметоприма с эплереноном повышает риск развития гиперкалиемии. Необходимо контролировать концентрацию калия в сыворотке крови и функцию почек, особенно у пациентов с почечной недостаточностью и у пациентов пожилого возраста.Альфа1-адреноблокаторы (например, празозин, альфузозин)При одновременном применении альфа1-адреноблокаторов с эплереноном может усилиться антигипертензивное действие и/или увеличиться риск развития ортостатической гипотензии. Во время одновременного применения эплеренона и альфа1-адреноблокаторов рекомендован клинический мониторинг ортостатической гипотензии.Трициклические антидепрессанты, нейролептики, амифостин, баклофен При одновременном применении этих лекарственных препаратов с эплереноном может усилиться антигипертензивный эффект или увеличиться риск развития ортостатической гипотензии.Глюкокортикоиды, тетракозактидОдновременное применение этих лекарственных препаратов с эплереноном может привести к ослаблению антигипертензивного эффекта (задержка натрия и жидкости).Фармакокинетическое взаимодействиеИсследования in vitro свидетельствуют о том, что эплеренон не ингибирует изоферменты CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6 и CYP3A4. Эплеренон не является субстратом или ингибитором гликопротеина Р.ДигоксинФармакокинетическое исследование, проведенное е участием здоровых добровольцев, установило статистически значимое увеличение значения AUC на 16% (90% доверительный интервал 4-30%). Необходимо соблюдать осторожность во время применения дигоксина в дозах, близких к верхней границе терапевтического диапазона.ВарфаринКлинически значимого фармакокинетического взаимодействия с варфарином не выявлено. Необходимо соблюдать осторожность, если варфарин применяется в дозах, близких к верхней границе терапевтического диапазона.Субстраты CYP3A4Результаты фармакокинетических исследований с тестовыми субстратами CYP3A4, т.е. мидазоламом и цизапридом, не обнаружили признаков значимых фармакокинетического взаимодействия при одновременном применении с эплереноном.Ингибиторы CYP3A4Сильные ингибиторы CYP3A4: значимое фармакокинетическое взаимодействие может отмечаться при одновременном применении эплеренона с ингибиторами изофермента CYP3A4. Мощный ингибитор CYP3A4 (кетоконазол 200 мг 2 раза/сут) вызывал увеличение AUC эплеренона на 441%. Одновременное применение эплеренона с мощными ингибиторами CYP3A4, такими как кетоконазол, итраконазол, ритонавир, нелфинавир, кларитромицин, телитромицин и нефазодон, противопоказано.Слабые и умеренные ингибиторы CYP3A4: одновременное применение с эритромицином, саквинавиром, амиодароном, дилтиаземом, верапамилом и флуконазолом вызывало значимое фармакокинетическое взаимодействие, проявляющееся увеличением AUC эплеренона на 98-187%. Суточная доза эплеренона при одновременном применении слабых или умеренных ингибиторов CYP3A4 не должна превышать 25 мг (см. раздел "Режим дозирования").