Адваграф капсулы пролонгированного действия 5мг 50шт

Краткое описаниеИммунодепрессивное средство - кальциневрина ингибиторПоказанияПрофилактика отторжения аллотрансплантата печени или почки у взрослых пациентов. Лечение реакции отторжения аллотрансплантата, резистентного к другим режимам иммуносупрессивной терапии у взрослых пациентов.Способ применения и дозировкаАдваграф - пероральная форма такролимуса для приема один раз в сутки. Терапия препаратом Адваграф требует тщательного контроля со стороны персонала, обладающего соответствующей квалификацией и имеющего в распоряжении необходимое оборудование.Данный препарат могут назначать только врачи, имеющие опыт проведения иммуносупрессивной терапии у пациентов с пересаженными органами.Бесконтрольный перевод пациентов с одного препарата такролимуса на другой (включая переход с обычных капсул на капсулы пролонгированного действия) является небезопасным. Это может привести к отторжению трансплантата или повышению частоты побочных эффектов, включая гипо- или гипериммуносупрессию, вследствие возникновения клинически значимых различий в экспозиции такролимуса. Пациенту следует принимать одну из лекарственных форм такролимуса с соблюдением рекомендованного режима дозирования. Изменение лекарственной формы или режима дозирования следует осуществлять только под контролем специалиста в области трансплантологии. После перевода необходимо проводить тщательный мониторинг концентрации такролимуса в крови и корректировать дозу препарата для поддержания системной экспозиции такролимуса на адекватном уровне.Первоначальные дозы, представленные ниже, следует рассматривать только в качестве рекомендаций. В начальном послеоперационном периоде Адваграф обычно применяют в сочетании с другими иммунодепрессантами. Доза может варьировать в зависимости от режима иммуносупрессивной терапии. Выбор дозы препарата Адваграф должен основываться, прежде всего, на клинической оценке риска отторжения и индивидуальной переносимости препарата, а также на данных мониторинга концентрации такролимуса в крови .При появлении клинических признаков отторжения следует рассмотреть вопрос о необходимости коррекции режима иммуносупрессивной терапии.У пациентов после пересадки почки и печени de novo ПФК0-24 такролимуса в 1-е сутки применения препарата Адваграф была соответственно на 30% и 50% ниже по сравнению с эквивалентными дозами препарата Програф. К 4-м суткам системная экспозиция такролимуса, оцененная по С0, при применении препаратов Програф и Адваграф у пациентов после пересадки печени и почки была одинакова. С целью обеспечения адекватной экспозиции такролимуса при лечении препаратом Адваграф в течение первых двух недель после трансплантации рекомендуется Регулярный и тщательный мониторинг минимальной (С0) концентрации такролимуса в крови. Так как такролимус - вещество с низким клиренсом, для достижения равновесных концентраций после коррекции дозы препарата Адваграф может потребоваться несколько дней.Для пациентов, которые не могут принимать препарат перорально непосредственно после трансплантации, такролимус может вводиться внутривенно (Програф 5мг/мл, концентрат для приготовления раствора для внутривенного введения) в дозе, составляющей примерно одну пятую рекомендованной пероральной дозы для данного показания.Способ примененияПероральную суточную дозу препарата Адваграф рекомендуется принимать утром один раз в сутки. Прием капсул препарата Адваграф пролонгированного действия осуществляется сразу после их извлечения из блистера. Пациентов следует предупредить о наличии в упаковке влагопоглотителя (пакетика с силикагелем), который не предназначен для приема. Капсулы необходимо принимать целиком, запивая жидкостью (предпочтительно водой). Для достижения максимальной абсорбции препарата Адваграф рекомендуется принимать натощак: за 1 час или через 2-3 часа после приема пищи. Пропущенную дозу следует принять как можно быстрее, желательно в тот же день; не следует принимать двойную дозу на следующее утро.Продолжительность приема препаратаДля профилактики отторжения трансплантата состояние иммуносупрессии необходимо поддерживать постоянно; следовательно, продолжительность терапии не ограничена. Рекомендации по дозированиюПрофилактика отторжения после трансплантации почкиПероральную терапию препаратом Адваграф следует начинать с суточной дозы 0,20-0,30 мг/кг, один раз в сутки по утрам. Прием препарата следует начать в течение 24-часов после трансплантации. С течением времени после трансплантации дозы препарата Адваграф обычно снижают. В некоторых случаях возможна отмена сопутствующих иммунодепрессантов, то есть переход на монотерапию препаратом Адваграф. Улучшение состояния пациента может изменить фармакокинетику такролимуса и потребовать дополнительной корректировки доз препарата Адваграф. Профилактика отторжения после трансплантации печениПероральную терапию препаратом Адваграф следует начинать с суточной дозы 0,10-0,20 мг/кг, один раз в сутки по утрам. Прием препарата следует начать через 12-18 часов после трансплантации. С течением времени после трансплантации дозы препарата Адваграф обычно снижают. В некоторых случаях возможна отмена сопутствующих иммунодепрессантов, то есть переход на монотерапию препаратом Адваграф. Улучшение состояния пациента может изменить фармакокинетику такролимуса и потребовать дополнительной корректировки доз препарата Адваграф.Конверсия (переход) с препарата Програф на АдваграфЕсли пациентов после аллотрансплантации, принимающих Програф два раза в сутки, необходимо перевести на прием препарата Адваграф один раз в сутки, соотношение суточных доз в период перевода должно составлять 1:1 (мг:мг). Адваграф рекомендуется принимать по утрам.У стабильных пациентов, переведенных с препарата Програф (двукратный суточный прием) на Адваграф (однократный суточный прием), с общей суточной дозой 1:1 (мг:мг), системная экспозиция такролимуса (площадь под фармакокинетической кривой ПФК0-24) при приеме препарата Адваграф была примерно на 10% ниже по сравнению с препаратом Програф. Взаимосвязь между минимальными концентрациями такролимуса (С24) и системной экспозицией препарата Адваграф была такой же, как при применении препарата Програф. При переходе (конверсии) с препарата Програф на Адваграф следует измерять минимальные концентрации такролимуса как перед конверсией с одного препарата на другой, так и на протяжении последующих двух недель. При этом дозы препарата Адваграф следует корректировать с целью достижения системной экспозиции такролимуса, аналогичной препарату Програф.Конверсия (переход) с циклоспорина на АдваграфПри переходе с циклоспорина на Адваграф следует соблюдать осторожность. Одновременное применение циклоспорина и такролимуса не рекомендуется. Лечение препаратом Адваграф рекомендуется начинать после определения концентраций циклоспорина в крови и оценки клинического состояния пациента. Конверсию следует отложить при наличии повышенных концентраций циклоспорина к крови. На практике терапия такролимусом начинается через 12-24 часа после прекращения приема циклоспорина. После перехода рекомендуется контролировать концентрации циклоспорина в крови, поскольку возможно замедление клиренса циклоспорина.Лечение отторжения трансплантатаС целью купирования отторжения трансплантата рекомендуются следующие подходы: повышение дозы такролимуса, усиление терапии глюкокортикостероидами, краткие курсы терапии моно-/поликлональными антителами. При возникновении признаков токсичности такролимуса (например, выраженные нежелательные реакции), может потребоваться снижение доз препарата Адваграф.Трансплантация почки и печениПри переходе с других иммунодепрессантов на Адваграф лечение следует начинать с начальных пероральных доз, описанных выше в разделах, посвященных профилактике отторжения при трансплантации почки или печени.Трансплантация сердцаПри переводе на терапию препаратом Адваграф у взрослых пациентов, начальная пероральная суточная доза препарата составляет 0, 15 мг/кг, один раз в сутки по утрам.Пересадка других органовКлинический опыт применения препарата Адваграф для лечения пациентов после пересадки легкого, поджелудочной железы, кишечника отсутствует. Однако такролимус (Програф) применяется у пациентов с трансплантатами легкого в начальной пероральной дозе 0,10-0,15 мг/кг/сутки, после трансплантации поджелудочной железы в начальной пероральной дозе 0,2 мг/кг/сутки, после трансплантации кишечника в начальной пероральной дозе 0,3 мг/кг/сутки.Рекомендации по мониторингу терапевтической концентрации такролимуса в кровиВыбор доз должен основываться на клинической оценке индивидуального риска отторжения и переносимости препарата, а также на данных мониторинга концентрации такролимуса в крови.Для выбора оптимальной дозы применяются несколько методов определения концентрации такролимуса в цельной крови. Сопоставление результатов мониторинга, опубликованных в литературе с результатами мониторинга в отдельной клинике необходимо осуществлять с учетом применяемого метода определения концентрации такролимуса крови. В современной клинической практике концентрации такролимуса в крови контролируются преимущественно с помощью методов иммуноанализа.Корреляция между минимальными (С0, С24) концентрациями и системной экспозицией (AUC0-24) такролимуса в крови при применении обоих препаратов, Адваграф и Програф одинакова.В посттрансплантационный период необходим тщательный мониторинг минимальных (С0, С24) концентраций такролимуса в крови. Минимальные концентрации препарата Адваграф в крови следует определять примерно через 24 часа после приема препарата, перед приемом следующей дозы. В первые две недели после трансплантации рекомендуется осуществлять более частый мониторинг минимальной концентрации, затем в период поддерживающей терапии проводится периодический мониторинг. Терапевтическую концентрацию такролимуса в крови следует с особой тщательностью контролировать после перехода с препарата Програф на Адваграф, при корректировке доз препаратов, при внесении изменений в режим иммуносупрессивной терапии или при одновременном применении препаратов, которые могут вызвать изменение концентраций такролимуса в крови с циклоспорина на Адваграф, Конверсия (переход) с препарата Програф на Адваграф и Взаимодействие с другими лекарственными препаратами). Частота мониторинга концентрации препарата в крови определяется клинической необходимостью. Поскольку Адваграф - препарат с низким клиренсом, для достижения равновесных концентраций такролимуса в крови после коррекции дозы препарата Адваграф может потребоваться несколько дней.Согласно данным клинических исследований, в большинстве случаев лечение успешно при терапевтических концентрациях такролимуса в крови не выше 20 нг/мл. При интерпретации данных о терапевтической концентрации такролимуса в крови необходимо принимать во внимание клиническое состояние пациента.Согласно имеющимся данным, в начальном посттрансплантационном периоде у пациентов после трансплантации печени терапевтические концентрации препарата в крови находятся в диапазоне 5-20 нг/мл, а после пересадки почки или сердца 10-20 нг/мл. Во время поддерживающей иммуносупрессивной терапии у пациентов после пересадки печени, почки или сердца концентрации препарата в крови обычно находятся в пределах 5-15 нг/мл.Корректировка доз у отдельных категорий пациентовПациенты с печеночной дисфункциейУ пациентов с тяжелой печеночной дисфункцией для поддержания минимальных (С0) концентраций такролимуса в крови в пределах рекомендованного терапевтического диапазона может потребоваться снижение дозы препарата Адваграф. Пациенты с почечной дисфункциейТак как функция почек не влияет на фармакокинетику такролимуса, необходимость в корректировке доз отсутствует. Однако в связи с нефротоксическим потенциалом такролимуса рекомендуется тщательно мониторировать функцию почек (включая определение концентрации сывороточного креатинина, расчет клиренса креатинина и контроль над количеством выделяемой мочи).РасаУ чернокожих пациентов для достижения аналогичных минимальных (С0) концентраций такролимуса в крови могут потребоваться более высокие дозы препарата, чем у пациентов белой расы.ПолСведения о том, что мужчинам и женщинам требуются разные дозы препарата для достижения равных минимальных (С0) концентраций такролимуса в крови отсутствуют.Пожилые пациентыСведения о том, что пожилым пациентам требуются особые дозы препарата Адваграф отсутствуют.ДетиРекомендации по дозированию препарата для детей до 18 лет отсутствуют в связи с ограниченным клиническим опытом применения.Отпуск из аптекиprescription, erecipeФармакологическое действиеНа молекулярном уровне эффекты и внутриклеточная кумуляция такролимуса обусловлены связыванием с цитозольным белком (FKBP 12). Комплекс FKBP 12- такролимус специфически и конкурентно ингибирует кальциневрин, обеспечивая кальцийзависимое блокирование путей передачи Т-клеточных сигналов и предотвращая транскрипцию дискретного ряда лимфокинных генов.Такролимус - высокоактивный иммунодепрессант. В экспериментах in vitro и in vivo такролимус отчетливо уменьшал образование цитотоксических лимфоцитов, которые играют ключевую роль в реакции отторжения трансплантата. Такролимус подавляет образование лимфокинов (интерлейкин -2, -3, γ-интерферон), активацию Т-клеток, экспрессию рецептора интерлейкина-2, а также зависимую от Т-хелперов пролиферацию В-клеток.ПротивопоказанияПовышенная чувствительность к такролимусу, другим макролидам, вспомогательным компонентам препарата.Дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.Условия храненияT=+(02-25)CСостав3 капсула пролонгированного действия содержит: название компонента количество, мг 0,5 мг 1 мг 5 мг Действующее вещество: Такролимус ( в виде такролимуса моногидрата) 0,50 (0,51) 1,00 (1,02) 5,0(5,1) Вспомогательные вещества: Гипромеллоза 0,15 0,3 1,5 Этилцеллюлоза 0,15 0,3 1,5 Лактозы моногидрат 53,64 107,28 536,4 Магния стеарат 0,55 1,1 5,5 Состав оболочки капсулы: Титана диоксид (Е 171) 0,366 0,716 1,308 Краситель железа оксид желтый (Е 172) 0,128 0,156 0,390 Краситель железа оксид красный (Е 172) 0,010 0,014 0,104 Желатин 27,496 39,114 98,198 Натрия лаурилсульфат следы следы следы Состав чернил для надписи на капсуле (Opacode S-1-15083): Глазурь фармацевтическая 45 % (шеллака аствор в этаноле) 60,700 % Лецитин (соевый) 0,480 % Симетикон 0,010% Краситель железа оксид красный (Е 172) 20,000 % Гипролоза 0,300 % Побочные действияВ связи с особенностями основного заболевания и большим количеством лекарственных препаратов, применяемых одновременно после трансплантации, профиль нежелательных реакций иммунодепрессантов точно установить сложно. Наиболее частые нежелательные реакции (отмечаются у 10% пациентов): тремор, почечная недостаточность, гипергликемия, сахарный диабет, гиперкалиемия, инфекции, гипертония и бессонница.Многие из нежелательных реакций, представленных ниже, обратимы и/или уменьшаются при снижении дозы.Нежелательные реакции, классифицированные по органам и системам, перечислены ниже в порядке убывания частоты выявления: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до 1/100), редко (от ≥ 1/10 000 до 1/1 000), очень редко ( 1/10 000), частота неизвестна (для установления частоты которых данных недостаточно). Внутри каждой частотной группы нежелательные явления представлены в порядке убывания серьезности.Инфекционные и паразитарные заболеванияНа фоне терапии такролимусом, как и другими иммунодепрессантами, повышается риск локальных и генерализованных инфекционных заболеваний (вирусных, бактериальных, грибковых, протозойных). Может ухудшиться течение ранее диагностированных инфекционных заболеваний. Случаи ЦМФ-инфекции, нефропатии, ассоциированной с ВК-вирусом, а также прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), ассоциированной с ЈС-вирусом, наблюдались на фоне иммуносупрессивной терапии, включая терапию препаратом Адваграф.Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)Пациенты, получающие иммуносупрессивную терапию, имеют более высокий риск злокачественных опухолей. При применении такролимуса отмечено возникновение как доброкачественных, так и злокачественных новообразований, в том числе вирус Эпштейна-Барр - ассоциированных лимфопролиферативных заболеваний и рака кожи.Нарушения со стороны крови и лимфатической системы часто: анемия, тромбоцитопения, лейкопения, отклонения в анализе эритроцитов, лейкоцитоз нечасто: коагулопатии, панцитопения, нейтропения, отклонения в показателях коагулограммы, тромботическая микроангиопатияредко: тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, гипопротромбинемиячастота неизвестна: парциальная красноклеточная аплазия, агранулоцитоз, гемолитическая анемия, фебрильная нейтропенияНарушения со стороны иммунной системыУ пациентов, принимавших такролимус, наблюдались аллергические и анафилактические реакции.Нарушения со стороны эндокринной системы редко: гирсутизмНарушения со стороны обмена веществ и питания очень часто: сахарный диабет, гипергликемия, гиперкалиемия часто: метаболический ацидоз, электролитные нарушения, гипонатриемия, гиперволемия, гиперурикемия, гипомагниемия, гипокалиемия, гипокальциемия, снижение аппетита, гиперхолестеринемия, гиперлипидемия, гипертриглицеридемия, гипофосфатемия нечасто: обезвоживание, гипогликемия, гипопротеинемия, гиперфосфатемияНарушения психики очень часто: бессонница часто: спутанность сознания и дезориентация, депрессия, тревожность, галлюцинации, психические расстройства, подавленное настроение, аффективные расстройства, ночные кошмары нечасто: психотические расстройстваНарушения со стороны нервной системы очень часто: головная боль, тремор, часто: расстройства нервной системы, судороги, нарушения сознания, периферические нейропатии, головокружение, парестезии и дизестезии, нарушение письма, нечасто: энцефалопатия, кровоизлияния в центральной нервной системе и нарушения мозгового кровообращения, кома, нарушения речи и артикуляции, паралич и парез, амнезия редко: повышение мышечного тонусаочень редко: миастения частота неизвестна: синдром задней обратимой энцефалопатии (PRES)Нарушения со стороны органа зрения часто: нарушения зрения, нечеткость зрения, фотофобия нечасто: катаракта редко: слепота частота неизвестна: нейропатия зрительного нерваНарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения часто: шум (звон) в ушах нечасто: снижение слухаредко: нейросенсорная глухота очень редко: нарушения слухаНарушения со стороны сердца часто: ишемические коронарные расстройства, тахикардия нечасто: сердечная недостаточность, желудочковые аритмии и остановка сердца, суправентрикулярные аритмии, кардиомиопатии, гипертрофия желудочков, учащенное сердцебиение редко: перикардиальный выпот очень редко: желудочковая тахикардия типа ”пируэт” (двунаправленная веретенообразная желудочковая тахикардия)Нарушения со стороны сосудов очень часто: артериальная гипертензия часто: тромбоэмболические и ишемические осложнения, сосудистая гипотензия, кровотечение, нарушение периферического кровообращениянечасто: тромбоз глубоких вен конечностей, шок, инфарктНарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения часто: легочные паренхиматозные расстройства, одышка, плевральный выпот, кашель, фарингит, заложенность носа нечасто: дыхательная недостаточность, расстройства со стороны дыхательных путей, астма редко: острый респираторный дистресс-синдромНарушения со стороны желудочно-кишечного тракта очень часто: диарея, тошнота часто: симптомы нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта, рвота, желудочно-кишечная и абдоминальная боль, воспалительные заболевания желудочно-кишечного тракта, желудочно-кишечные кровотечения, желудочно-кишечные язвы и прободения, асцит, стоматит и изъязвление слизистой оболочки ротовой полости, запор, диспепсия, метеоризм, чувства вздутия и распирания в животе, жидкий стул нечасто: острый и хронический панкреатит, паралитическая кишечная непроходимость (паралитический илеус), гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, нарушение эвакуаторной функции желудкаредко: панкреатические псевдокисты, частичная кишечная непроходимостьНарушения со стороны печени и желчевыводящих путей часто: нарушения со стороны желчных путей, поражение клеток печени и гепатит, холестаз и желтуха редко: облитерирующий эндофлебит печеночных вен, тромбоз печеночной артерииочень редко: печеночная недостаточность,Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей часто: сыпь, зуд, алопеция, акне, гипергидроз нечасто: дерматит, фотосенсибилизация редко: токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) очень редко: синдром Стивенса-ДжонсонаНарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани часто: артралгия, боль в спине, мышечные судороги, боль в конечностях нечасто: суставные расстройства редко: снижение подвижностиНарушения со стороны почек и мочевыводящих путей очень часто: нарушение функции почекчасто: почечная недостаточность, острая почечная недостаточность, токсическая нефропатия, острый канальцевый некроз, отклонение от нормы показателей анализа мочи, олигурия, расстройства со стороны мочевого пузыря и уретры нечасто: гемолитический уремический синдром, анурия очень редко: нефропатия, геморрагический циститНарушения со стороны половых органов и молочной железы нечасто: дисменорея и маточное кровотечениеОбщие расстройства и нарушения в месте введения часто: лихорадочные состояния, боль и дискомфорт, астения, отеки, нарушения восприятия температуры тела нечасто: гриппоподобный синдром, чувство тревоги, плохое самочувствие, полиорганная недостаточность, ощущение сдавливания в груди, нарушения восприятия температуры окружающей средыредко: потеря равновесия (падения), язва, ощущение скованности в грудной клетке, жаждаочень редко: увеличение массы жировой тканиЛабораторные и инструментальные данные очень часто: отклонение от нормы показателей функции печени часто: повышение активности щелочной фосфатазы в крови, увеличение веса нечасто: повышение активности амилазы, отклонение от нормы результатов ЭКГ, отклонение от нормы частоты сердечных сокращений и частоты пульса, снижение массы тела, повышение активности лактатдегидрогеназы в крови очень редко: отклонение от нормы показателей эхокардиографии, удлинение интервала QТ на электрокардиограммеТравмы, интоксикации и осложнения манипуляций часто: первичная дисфункция трансплантатаБыли отмечены ошибки в назначении и выдаче препаратов такролимуса, включая случайную, необоснованную или бесконтрольную замену одной лекарственной формы такролимуса на другую, а также зарегистрированы связанные с ними случаи отторжения трансплантата (по имеющимся данным частота не может быть оценена).Описание отдельных нежелательных реакцийБоль в конечностях была описана в нескольких опубликованных случаях в рамках болевого синдрома, индуцированного ингибиторами кальциневрина (CIPS). Данный синдром, как правило, проявляется двухсторонней симметричной выраженной восходящей болью в нижних конечностях и может быть обусловлен сверхтерапевтическими концентрациями такролимуса. Данный синдром может быть устранен за счет снижения доз такролимуса. В некоторых случаях потребовался переход на другие иммунодепрессанты.ПередозировкаСимптомыСведения о передозировке ограничены. Сообщалось о нескольких эпизодах случайных передозировок у пациентов, принимавших такролимус. Симптомы включали тремор, головную боль, тошноту, рвоту, инфекции, крапивницу, летаргическое состояние, повышенное содержание азота мочевины в крови, сывороточного креатинина и аланинаминотрансферазы.ЛечениеВ настоящее время антидотов к такролимусу не существует. В случае передозировки необходимо предпринять стандартные меры и проводить симптоматическое лечение.Учитывая высокий молекулярный вес такролимуса, плохую растворимость в воде и выраженное связывание с эритроцитами и белками плазмы, диализ неэффективен. У отдельных пациентов с очень высокими концентрациями такролимуса в крови были эффективны гемофильтрация или диафильтрация. В случаях пероральной передозировки могут быть эффективны промывание желудка и/или применение адсорбентов (например, активированного угля), если эти меры предпринять вскоре после приема препарата.Особые указанияВ практике наблюдались ошибки, связанные со случайной, непреднамеренной или бесконтрольной заменой пролонгированной лекарственной формы или лекарственной формы немедленного высвобождения. Это приводило к серьезным нежелательным реакциям, включая отторжение трансплантата, или другим нежелательным реакциям, которые могли быть следствием снижения или повышения площади под фармакокинетической кривой (экспозиции) такролимуса. Пациенту следует принимать только одну из лекарственных форм такролимуса с соблюдением рекомендованного режима дозирования. Изменение лекарственной формы или режима дозирования следует осуществлять только под контролем специалиста в области трансплантологии.В связи с ограниченным количеством клинических данных по эффективности и безопасности препарата Адваграф не рекомендуется применять у больных детского (до 18 лет) возраста.Клинические данные по применению препарата Адваграф при резистентном к стандартным режимам иммуносупрессивной терапии отторжении у взрослых больных, а также для профилактики отторжения у взрослых больных с трансплантированным сердцем отсутствуют.В начальном посттрансплантационном периоде следует проводить регулярный мониторинг следующих параметров: артериальное давление, ЭКГ, неврологический статус и состояние зрения, концентрация глюкозы натощак, концентрация электролитов (особенно калия), показатели функции печени и почек, гематологические показатели, показатели коагулограммы, протеинемия. При наличии клинически значимых изменений, необходима коррекция иммуносупрессивной терапии.При одновременном применении с такролимусом других препаратов, особенно сильных ингибиторов СYР3А4 (телапревир, боцепревир, ритонавир, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, телитромицин, кларитромицин) или индукторов СYР3А4 (рифампицин, рифабутин), необходимо учитывать риск лекарственных взаимодействий и контролировать концентрацию такролимуса в крови с целью поддержания её целевых значений. При совместном применении препарата с ингибиторами СYР3А4 настоятельно рекомендуется ранний и частый непрерывный мониторинг концентрации такролимуса в крови в течение первых нескольких дней совместного введения, а также контроль почечной функции и ЭКГ для своевременного выявления удлинения интервала QТ, а также тщательное наблюдение на предмет развития других побочных эффектов.При применении препарата Адваграф следует избегать приёма растительных препаратов, содержащих зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), или других растительных препаратов, в связи с риском лекарственных взаимодействий, которые могут привести к снижению концентрации такролимуса в крови, и уменьшению его клинического эффекта, либо к увеличению концентрации такролимуса в крови и риску повышенной токсичности.Следует избегать одновременного применения циклоспорина и такролимуса, а также соблюдать осторожность при лечении такролимусом пациентов, которые ранее получали циклоспорин с циклоспорина на Адваграф).Не следует применять препараты калия в высоких дозах, а также калийсберегающие диуретики.Одновременное применение такролимуса с препаратами, обладающими известными нейротоксическими эффектами, может привести к усилению этих эффектов.Иммунодепрессанты могут изменять реакцию организма на вакцинацию: вакцинация в период лечения такролимусом может быть менее эффективной. Следует избегать применения живых ослабленных вакцин.Нарушения со стороны желудочно-кишечного трактаУ пациентов, получающих терапию такролимусом, была зарегистрирована перфорация желудочно-кишечного тракта. Так как перфорация желудочно-кишечного тракта может привести к угрожающему жизни или серьёзному состоянию, при появлении симптомов или признаков перфорации следует немедленно решить вопрос о проведении адекватной терапии. При диарее концентрации такролимуса в крови могут значительно изменяться; при появлении диареи необходим тщательный мониторинг концентраций такролимуса в крови.Кардиологические нарушенияСлучаи гипертрофии желудочков или гипертрофии перегородок сердца, о которых сообщалось как о кардиомиопатии, редко, но наблюдались у пациентов, принимавших препарат Програф, и поэтому возможны при лечении препаратом Адваграф. В большинстве случаев гипертрофия миокарда была обратимой и наблюдалась при концентрациях (С0) такролимуса в крови, превышающих рекомендованные. К другим факторам, повышающим риск этого нежелательного явления, относятся: наличие предшествующего заболевания сердца, применение глюкокортикостероидов, артериальная гипертензия, нарушение функции почек и печени, инфекции, гиперволемия, отеки. Пациентам, имеющим высокий риск и получающим интенсивную иммуносупрессивную терапию, до и после трансплантации (через З и 9-12 месяцев) необходимо проводить эхокардиографический и ЭКГ контроль. Если выявляются аномалии, следует рассмотреть вопрос о снижении дозы препарата Адваграф или замены препарата на другой иммунодепрессант. Такролимус может вызвать удлинение интервала и желудочковую тахикардию типа ”пируэт” (двунаправленная веретенообразная желудочковая тахикардия). Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов с факторами риска удлинения интервала QT, в том числе пациентов с удлинением интервала в личном или семейном анамнезе, с застойной сердечной недостаточностью, брадиаритмиями и нарушениями электролитного равновесия. Также следует соблюдать осторожность при лечении пациентов с диагностированным или подозреваемым врожденным синдромом удлиненного интервала или приобретенным удлинением интервала QT, или пациентов, одновременно получающих препараты, которые удлиняют интервал QТ, вызывают отклонения от нормы концентрации электролитов или увеличивают экспозицию такролимуса.Лимфопролиферативные заболевания и злокачественные новообразования.У пациентов, лечившихся такролимусом, возможно развитие посттрансплантационных лимфопролиферативных заболеваний (ПТЛЗ), ассоциированных с вирусом Эпштейна-Барр.