ЭКСФОРЖ табл. п/о плен. 10+160 мг №28

Состав 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит: Ядро: активные вещества: амлодипина бесилата - 6,94 мг/6,94 мг/13,87 мг (что соответствует 5 мг/5 мг/10 мг амлодипина соответственно) и валсартан - 80 мг/160 мг/160 мг, вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая - 54,06 мг/109,06 мг/ 108,13 мг, кросповидон -20,00 мг/ 40,00 мг/ 40.00 мг, магния стеарат - 4,50 мг/ 9,00 мг/9,00 мг, кремния диоксид коллоидный - 1,50 мг/ 3,00 мг/3,00 мг, Оболочка: Premix белая (гипромеллоза, титана диоксид, полиэтиленгликоль 4000, тальк) - 4,40 мг/ 7,15 мг/ 11,93 мг, Premix желтая (гипромеллоза, железа оксид желтый, полаэтилеигликоль 4000, тальк)- 3,60 мг/ 5,85 мг/ 1,04 мг, Premix красная (гинромеллоза, железа оксид красный, полиэтиленгликоль, тальк) (содержится в таблетках дозировкой 10 мг/160 мг) - 0,03 мг, вода очищенная - достаточное количество. Лекарственная форма таблетки покрытые пленочной оболочкой Описание Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 5/80 мг: темно-желтого цвета, круглые со скошенными краями, покрытые пленочной оболочкой, с надпечаткой NVR на одной стороне и NV на другой. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 5/160 мг: темно-желтого цвета, овальные со скошенными краями, покрытые пленочной оболочкой, с надпечаткой NVR на одной стороне и ЕСЕ на другой. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10/160 мг: светло-желтого цвета, овальные со скошенными краями, покрытые пленочной оболочкой, с надпечаткой NVR на одной стороне и UIС на другой. Фармакодинамика Эксфорж является комбинацией двух антигипертензивных компонентов с дополняющим друг друга механизмом контроля артериального давления (АД): амлодипин, производное дигидропиридина, относится к классу блокаторов медленных кальциевых каналов (БМКК) и валсартан - к классу антагонистов рецепторов ангиотензина II Комбинация этих компонентов обладает взаимно дополняющим гипотензивным действием, что приводит к более выраженному снижению АД по сравнению с таковым на фоне монотерапии каждым препаратом. Амлодипин Амлодипин, входящий в состав препарата ингибирует трансмембранное поступление ионов кальция в кардиомиоциты и гладкомышечные клетки сосудов. Механизм антигипертензивного действия амлодипина связан с прямым расслабляющим эффектом на гладкие мышцы сосудов, вызывающим уменьшение периферического сосудистого сопротивления и снижение АД. Экспериментальные данные показывают, что амлодипин связывается как с дигидропиридиновыми, так и с недигидропиридиновыми рецепторами. После приема в терапевтических дозах у пациентов с артериальной гипертензией амлодипин вызывает расширение сосудов, приводящее к снижению АД (в положении пациента лежа и стоя). Снижение АД не сопровождаются существенным изменением частоты сердечных сокращений (ЧСС) и концентрации катехоламинов при длительном применении. При артериальной гипертензии у пациентов с нормальной функцией почек амлодипин в терапевтических дозах приводит к уменьшению сопротивления почечных сосудов, повышению скорости клубочковой фильтрации и эффективного почечного плазмотока без изменения фильтрационной фракции и степени протеинурии. Также как и при применении других БМКК, прием амлодипина у пациентов с нормальной функцией левого желудочка (ЛЖ) вызывал изменение гемодинамических показателей функции сердца в покое и при физической нагрузке: отмечалось небольшое повышение сердечного индекса, без значительного влияния на максимальную скорость нарастания давления в ЛЖ (dP/dt) и конечно-диастолическое давление и объем ЛЖ. Гемодинамические исследования у интактных животных и людей показали, что снижение АД под влиянием амлодипина в диапазоне терапевтических доз не сопровождается отрицательным инотропным действием даже при одновременном применении с (5-адреноблокаторами. Амлодипин не изменяет функцию синоатриального узла или атриовентрикулярную проводимость у интактных животных и людей. При применении амлодипина в комбинации с Р-адреноблокаторами у пациентов с артериальной гипертензией или со стенокардией снижение АД не сопровождается нежелательными изменениями параметров ЭКГ. Доказана клиническая эффективность амлодипина у пациентов с хронической стабильной стенокардией, вазоспастической стенокардией и ангиографически подтвержденным поражением коронарных артерий. Валсартан Валсартан - активный и специфический антагонист рецепторов ангиотензина II, предназначенный для приема внутрь. Он действует избирательно на рецепторы подтипа АТ1 которые ответственны за известные эффекты ангиотензина II. Увеличение плазменной концентрации свободного ангиотензина II вследствие блокады AT1-рецепторов под влиянием валсартана может стимулировать незаблокированные АТ2-рецепторы, которые противодействуют эффектам стимуляции АТ1-рецепторов. Валсартан не имеет сколько-нибудь выраженной агонистической активности в отношении AT1-рецепторов. Сродство валсартана к рецепторам подтипа AT1 примерно в 20 000 раз выше, чем к рецепторам подтипа АТ2. Валсартан не ингибирует ангиотензинпревращающий фермент (АПФ), также известный как кининаза II, который превращает ангиотензин I в ангиотензин II и вызывает разрушение брадикинина. Так как при применении антагонистов рецепторов ангиотензина II не происходит ингибирование АПФ и накопление брадикинина или субстанции Р, развитие сухого кашля маловероятно. В сравнительных клинических исследованиях валсартана с ингибитором АПФ частота развития сухого кашля была достоверно ниже (р<,0,05) у пациентов, получавших валсартан (у 2,6% пациентов, получавших валсартан, и у 7,9% -получавших ингибитор АПФ). В клиническом исследовании, включавшем пациентов, у которых ранее при лечении ингибитором АПФ развивался сухой кашель, при лечении валсартаном это осложнение было отмечено в 19,5% случаев, при лечении тиазидным диуретиком - в 19,0% случаев. В то же время, в группе пациентов, получавших лечение ингибитором АПФ, кашель наблюдался в 68,5% случаев (р<,0,05). Валсартан не вступает во взаимодействие и не блокирует рецепторы других гормонов или ионные каналы, имеющие важное значение для регуляции функций сердечно-сосудистой системы. При лечении валсартаном пациентов с артериальной гипертензией отмечается снижение АД, не сопровождающееся изменением ЧСС. Антигипертензивный эффект проявляется в течение 2 часов у большинства пациентов после разового приема внутрь валсартана. Максимальное снижение АД развивается через 4-6 часов. После приема препарата длительность гипотензивного эффекта сохраняется более 24 ч. При повторном применении максимальное снижение АД вне зависимости от принятой дозы обычно достигается в пределах 2-4 недель и поддерживается на достигнутом уровне в ходе длительной терапии. Резкое прекращение приема валсартана не сопровождается резким повышением АД или другими нежелательными клиническими последствиями. Применение валсартана у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (функциональные классы II-IV по классификации NYHA) приводит к значительному уменьшению числа госпитализаций. Этот эффект максимально выражен у пациентов, не получающих ингибиторы АПФ или -адреноблокаторы. При приеме валсартана у пациентов с левожелудочковой недостаточностью (стабильное клиническое течение) или с нарушением функции ЛЖ после перенесенного инфаркта миокарда отмечается снижение сердечно-сосудистой смертности. Фармакокинетика Фармакокинетика валсартана и амлодипина характеризуются линейностью. Амлодипин Всасывание После приема внутрь амлодипина в терапевтических дозах максимальная концентрация (Сmах) амлодипина в плазме крови достигается через 6-12 часов. Величина абсолютной биодоступности составляет в среднем 64-80%. Прием пищи не влияет на биодоступность амлодипина. Распределение Объем распределения (Vd) составляет приблизительно 21 л/кг. В исследованиях с амлодипином in vitro показано, что у пациентов с артериальной гипертензией приблизительно 97.5% циркулирующего препарата связывается с белками плазмы крови. Концентрации амлодипина в плазме крови коррелирует с клиническим эффектом, как у молодых, так и у пожилых пациентов. Метаболизм Амлодипин интенсивно (приблизительно 90%) метаболизируется в печени с образованием активных метаболитов. Выведение Выведение амлодипина из плазмы крови носит двухфазный характер с периодом полувыведения (Т1/2) приблизительно от 30 до 50 часов. Равновесные концентрации в плазме крови достигаются после продолжительного применения в течение 7-8 дней. 10% неизмененного амлодипина и 60% амлодипина в виде метаболитов выводится почками. Валсартан Всасывание После приема внутрь валсартана Сmax в плазме крови достигается через 2-3 часа. Средняя абсолютная биодоступность составляет 23%. При приеме валсартана с пищей отмечается снижение биодоступности (по значению площадь под кривой концентрация-время, AUC) на 40% и максимальной концентрации (Сmах) в плазме крови почти на 50%, хотя приблизительно через 8 часов после приема препарата концентрации валсартана в плазме крови в группе пациентов, принимавших его с пищей, и в группе, принимавшей натощак, выравниваются. Уменьшение AUC, однако, не сопровождается клинически значимым снижением терапевтического эффекта, поэтому валсартан можно назначать вне зависимости от времени приема пищи. Распределение Объем распределения (Vd) валсартана в период равновесного состояния после внутривенного введения составлял около 17 л, что указывает на отсутствие экстенсивного распределения валсартана в тканях. Валсартан в значительной степени связывается с белками сыворотки крови (94-97%), преимущественно с альбуминами. Метаболизм Валсартан не подвергается выраженному метаболизму (около 20% принятой дозы определяется в виде метаболитов). Гидроксильный метаболит определяется в плазме крови в низких концентрациях (менее чем 10% от AUC валсартана). Этот метаболит фармакологически неактивен. Выведение Фармакокинетическая кривая валсартана носит нисходящий мультиэкспоненциальный характер (Т1/2 <,1 ч и Т1/2 около 9 ч). Валсартан выводится в основном в неизмененном виде через кишечник (около 83% дозы) и почками (около 13% дозы). После внутривенного введения, плазменный клиренс валсартана составляет около 2 л/ч и его почечный клиренс составляет 0.62 л/ч (около 30% общего клиренса). Т1/2 валсартана составляет 6 часов. Амлодипин /Валсартан После приема внутрь препарата Эксфорж Сmах валсартана и амлодипина достигаются через 3 и 6-8 часов, соответственно. Скорость и степень абсорбции препарата Эксфорж эквивалентны биодоступности валсартана и амлодипина при приеме каждого из них в виде отдельных таблеток. Фармакокинетика в особых клинических случаях Дети и подростки <, 18 лет Фармакокинетические особенности применения препарата Эксфорж у детей до 18 лет не установлены. Пациенты в возрасте >, 65 лет Время достижения Сmах амлодипина в плазме крови у молодых и пожилых пациентов одинаково. У пациентов пожилого возраста клиренс амлодипина незначительно снижен, что приводит к увеличению AUC и Т1/2. У пациентов пожилого возраста системное воздействие валсартана было несколько более выраженным, чем у пациентов молодого возраста, однако, это не было клинически значимым. Поскольку переносимость компонентов препарата у пожилых и у более молодых пациентов одинаково хорошая, рекомендуется применять обычные режимы дозирования. Пациенты с нарушением функции почек У пациентов с нарушениями функции почек фармакокинетические параметры амлодипина существенно не изменяются. Не было выявлено корреляции между функцией почек (клиренс креатинина - КК) и системным воздействием валсартана (AUC) у пациентов с различной степенью нарушения функции почек. Не требуется изменения начальной дозы у пациентов с начальными и умеренными нарушениями функции почек. Пациенты с нарушением функции печени Пациенты с нарушениями функции печени имеют сниженный клиренс амлодипина, что приводит к повышению AUC приблизительно на 40-60%. В среднем, у пациентов с нарушениями печени легкой (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) и умеренной (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) степени биодоступность (AUC) валсартана удваивается по сравнению со здоровыми добровольцами (соответствующего возраста, пола и массы тела). Препарат Эксфорж должен применяться с осторожностью у пациентов с нарушениями функции печени, обструктивными заболеваниями желчных путей. Показания к применению Артериальная гипертензия (пациентам, которым показана комбинированная терапия). Противопоказания Повышенная чувствительность к амлодипину, другим производным дигидропиридина, валсартану, а также другим вспомогательным компонентам препарата, Наследственный ангионевротический отек, либо отек у пациентов на фоне предшествующей терапии антагонистами рецепторов ангиотензина II, Тяжелая (>,9 баллов по шкале Чайлд-Пью) степень нарушений функции печени, билиарный цирроз, холестаз, Тяжелые нарушения функции почек (КК менее 30 мл/мин), гемодиализ, Беременность, планирование беременности и период грудного вскармливания, Тяжелая артериальная гипотензия (систолическое АД менее 90 мм.рт.ст.), коллапс, кардиогенный шок, Обструкция выносящего тракта левого желудочка, Гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда. Одновременное применение с алискиреном у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Применение при беременности и кормлении грудью Как и любой другой препарат, оказывающий влияние на РААС, препарат Эксфорж не должен применяться у женщин, планирующих беременность. При назначении препарата Эксфорж, как и любого другого препарата, воздействующего на РААС, врачу следует проинформировать женщин детородного возраста о возможном риске для плода, связанном с применением препарата. Применение препарата Эксфорж при беременности противопоказано. Учитывая механизм действия антагонистов рецепторов ангиотензина II, нельзя исключить риск для плода. Известно, что назначение ингибиторов АПФ, оказывающих влияние на РААС, беременным во II и III триместрах, приводит к повреждению или гибели развивающегося плода. По данным ретроспективного анализа применения ингибиторов АПФ во время I триместра беременности сопровождалось развитием патологии плода и новорожденного. При непреднамеренном приеме валсартана у беременных описаны случаи развития спонтанных абортов, маловодие и нарушения функции почек у новорожденных. Данных о применении амлодипина у беременных недостаточно, чтобы судить о его воздействии на плод. Если беременность диагностирована в период лечения препаратом Эксфорж, препарат следует отменить как можно скорее. Неизвестно, проникает ли валсартан и/или амлодипин в грудное молоко. Поскольку в экспериментальных исследованиях отмечено выделение валсартана с молоком лактирующих животных, не рекомендуется применять препарат Эксфорж в период грудного вскармливания. Данных о влиянии амлодипина и валсартана на фертильность нет. Побочные действия Безопасность применения препарата Эксфорж оценена более чем у 2600 пациентов. При оценке частоты встречаемости побочных эффектов использованы следующие градации: очень часто (>,1/10), часто (от >,1/100 <,1/Ю), нечасто (>,1/1000 <,1/100), редко (>,1/10000 <,1/1000), очень редко (<,1/10000), включая отдельные сообщения. В пределах каждой группы, выделенной по частоте встречаемости, побочные реакции распределены в порядке уменьшения их важности. Инфекционные и паразитарные заболевания Часто: назофарингит, грипп. Нарушения со стороны иммунной системы Редко: гиперчувствительность. Нарушения со стороны органа зрения Редко: нарушения зрения. Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения Нечасто: вертиго, редко: шум в ушах. Нарушения психики Редко: тревожность. Нарушения со стороны нервной системы Часто: головная боль, нечасто: головокружение, сонливость, постуральное головокружение, парестезии. Нарушения со стороны сердца Нечасто: тахикардия, ощущение сердцебиения, редко: синкопальное состояние. Нарушения со стороны сосудов Нечасто: ортостатическая гипотензия, редко: выраженное снижение артериального давления. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Нечасто: кашель, боль в глотке и гортани. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Нечасто - диарея, тошнота, боль в животе, запор, сухость слизистой оболочки полости рта. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Нечасто: кожная сыпь, эритема, редко - гипергидроз, экзантема, кожный зуд. Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани Нечасто: припухлость суставов, боль в спине, артралгия, редко: мышечные спазмы, ощущение тяжести во всем теле. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей Редко: поллакиурия, полиурия. Нарушения со стороны половых органов и молочной железы Редко: эректильная дисфункция. Общие расстройства и нарушения в месте введения Часто: пастозность, отек лица, периферические отеки, повышенная утомляемость, приливы крови к лицу, астения, чувство жара. В сравнительных и плацебо-контролируемых клинических исследований частота периферических отеков была ниже у пациентов, получавших комбинацию амлодипина с валсартаном (5.8%), чем у пациентов, получавших монотерапию амлодипином (9%). Лабораторные и инструментальные данные: повышение концентрации азота мочевины в крови (более 3.1 ммоль/л) наблюдалось незначительно чаще в группах, получавших амлодипин/валсартан (5.5%) и валсартан в виде монотерапии (5.5%), по сравнению с группой, получавшей плацебо (4.5%). Нежелательные явления, о которых сообщалось ранее при применении каждого из компонентов, могут иметь место при применении препарата Эксфорж, даже если они не наблюдались в клинических исследованиях. Амлодипин Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень редко - лейкопения, тромбоцитопения. Нарушения со стороны иммунной системы: очень редко - аллергические реакции. Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень редко - гипергликемия. Нарушения психики: нечасто - бессонница, лабильность настроения. Нарушения со стороны нервной системы: нечасто - тремор, гипестезия, дисгевзия, очень редко - мышечный гипертонус, периферическая нейропатия. Нарушения со стороны органа зрения: нечасто - диплопия. Нарушения со стороны сосудов: очень редко - васкулит. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто - одышка, ринит. Нарушения со стороны пищеварительной системы: нечасто -рвота, диспепсия, очень редко -панкреатит, гастрит, гиперплазия десен. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко - гепатит, желтуха. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - алопеция, пурпура, изменение цвета кожи, фотосенсибилизация, очень редко -ангионевротический отек, крапивница, многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона. Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: нечасто - миалгия. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто - нарушения мочеиспускания, никтурия. Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - гинекомастия. Общие расстройства и нарушения в месте введения: нечасто - слабость, боль в области грудной клетки, боль различной локализации. Лабораторные и инструментальные данные: нечасто - увеличение или снижение массы тела, очень редко -повышение активности печеночных трансаминаз (обычно связанное с холестазом). Валсартан Ниже представлены ПЯ, выявленные у пациентов с артериальной гипертензией в ходе клинических исследований, а также в клинической практике и лабораторных исследованиях. Для ПЯ, выявленных в клинической практике и лабораторных исследованиях, установить частоту встречаемости невозможно, поэтому для этих ПЯ указано: частота неизвестна. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: частота неизвестна - снижение гемоглобина и гематокрита, нейтропения, тромбоцитопения. Нарушения со стороны иммунной системы: частота неизвестна - реакции гиперчувствительности, включая сывороточную болезнь. Нарушения со стороны органов слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - вертиго. Нарушения со стороны сосудов: частота неизвестна - васкулит. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто - кашель.