РОЗУЛИП ПЛЮС капс. 20+10 мг №90

Состав Состав на 1 капсулу 5 мг+10 мг, 10 мг+10 мг, 20 мг+10 мг: Tаблетка, содержащая розувастатин: Действующее вещество: Розувастатин цинка (что соответствует розувастатину) 5,34 мг (5,00 мг), 10,68 мг (10,00 мг), 21,36 мг (20,00 мг). Вспомогательные вещества: Целлюлоза кремниевая микрокристаллическая 68,71 мг, 63,33 мг, 126,67 мг; кремния диоксид коллоидный безводный 0,06 мг, 0,11 мг, 0,22 мг; магния стеарат 0,89 мг, 0,88 мг, 1,75 мг.  - Состав целлюлозы кремниевой микрокристаллической: целлюлоза микрокристалличе-ская 98,0%, кремния диоксид коллоидный безводный 2,0%. Tаблетка, содержащая 10 мг эзетимиба: Действующее вещество: Эзетимиб 10,00 мг. Вспомогательные вещества: повидон К-25 5,00 мг, натрия кроскармеллоза 19,00 мг, целлюлоза микрокристаллическая 30,30 мг, маннитол 30,30 мг, натрия лаурилсульфат 4,40 мг, гипролоза 10,00 мг, магния стеарат 1,00 мг. Твердая желатиновая капсула (CONI–SNAP 0): около 96,00 мг. - Состав твердой желатиновой капсулы (CONI–SNAP 0) 10 мг+10 мг, 20 мг+10 мг, ос-нование капсулы/крышка капсулы: Краситель железа оксид красный (Е172) -/ -, -/0,16 %; краситель железа оксид желтый (Е172) 0,18 %/0,18 %, 0,18%/0,30 %; титана диоксид (Е171) 1,00 %/1,00 %, 1,00%/1,30%; желатин до 100%/до 100%, до 100%/до 100%, соответственно. Состав твердой желатиновой капсулы (CONI–SNAP 0) 5 мг+10 мг, основание капсулы/крышка капсулы: Краситель железа оксид желтый (Е172) -/0,18%; титана диоксид (Е171) 2,00%/1,00%; желатин до 100%/до 100%. Лекарственная форма Описание Капсулы 5 мг+10 мг: Твердые желатиновые капсулы CONI–SNAP 0, без маркировки, са-мозакрывающиеся, с основанием белого цвета и крышкой желтого цвета. Каждая капсула содержит две таблетки. Одна таблетка, содержащая 5 мг розувастатина: Белые или почти белые продолговатые таблетки с гравировкой стилизованной буквы Е и номера 595 на одной стороне таблетки, без или почти без запаха. Одна таблетка, содержащая 10 мг эзетимиба: Белые или почти белые круглые плоские таблетки с фаской, с гравировкой стилизованной буквы Е на одной стороне таблетки, и номера 612 на другой стороне таблетки, без или почти без запаха. Капсулы 10 мг+10 мг: Твердые желатиновые капсулы CONI–SNAP 0, без маркировки, самозакрывающиеся, с основанием желтого цвета и крышкой желтого цвета. Каждая капсула содержит две таблетки. Одна таблетка, содержащая 10 мг розувастатина: Белые или почти белые продолговатые таблетки с гравировкой стилизованной буквы Е и номера 596 на одной стороне таб-летки, без или почти без запаха. Одна таблетка, содержащая 10 мг эзетимиба: Белые или почти белые круглые плоские таблетки с фаской, с гравировкой стилизованной буквы Е на одной стороне таблетки, и номера 612 на другой стороне таблетки, без или почти без запаха. Капсулы 20 мг+10 мг: Твердые желатиновые капсулы CONI–SNAP 0, без маркировки, самозакрывающиеся, с основанием желтого цвета и крышкой светло-коричневого с розоватым оттенком цвета. Каждая капсула содержит две таблетки. Одна таблетка, содержащая 20 мг розувастатина: Белые или почти белые продолговатые таблетки с гравировкой стилизованной буквы Е и номера 597 на одной стороне таблетки, без или почти без запаха. Одна таблетка, содержащая 10 мг эзетимиба: Белые или почти белые круглые плоские таблетки с фаской, с гравировкой стилизованной буквы Е на одной стороне таблетки, и номера 612 на другой стороне таблетки, без или почти без запаха. Фармакодинамика Розувастатин Розувастатин снижает повышенные концентрации ХС-ЛПНП, общего ХС и триглицери-дов (ТГ), повышает концентрацию ХС-липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП), а также снижает концентрации аполипопротеина В (Апо В), ХС липопротеинов невысокой плотности (ХС-неЛПВП), ХС-ЛПОНП, ТГ-ЛПОНП и увеличивает концентрацию аполи-попротеина А-I (Апо А-I) (см. таблицы 1 и 2), снижает соотношение ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП, общий ХС/ХС-ЛПВП и ХС-неЛПВП/ХС-ЛПВП и соотношение Апо В/Апо А-I. Терапевтический эффект развивается в течение одной недели после начала лечения. За 2 недели терапии эффективность достигает уровня, который составляет 90% от максимально возможного. Максимальный терапевтический эффект обычно достигается к 4-ой неделе терапии и поддерживается при регулярном приеме препарата. Таблица 1. Дозозависимый эффект у пациентов с первичной гиперхолестеринемией (тип а и b по классификации Фредриксона) (среднее скорректированное процентное изменение по сравнению с исходным значением). Доза Количество пациентов ХС-ЛПНП Общий ХС ХС-ЛПВП ТГ ХС-неЛПВП Апо В Апо А-? Плацебо 13 -7 -5 3 -3 -7 -3 0 10 мг 17 -52 -36 14 -10 -48 -42 4 20 мг 17 -55 -40 8 -23 -51 -46 5 Таблица 2. Дозозависимый эффект у пациентов с гипертриглицеридемией (тип b и V по классификации Фредриксона) (среднее процентное изменение по сравнению с исходным значением). Доза Количество пациентов ТГ ХС-ЛПНП Общий ХС ХС-ЛПВП ХС-неЛПВП ХС-ЛПОНП ТГ-ЛПОНП Плацебо 26 1 5 1 -3 2 2 6 10 мг 23 -37 -45 -40 8 -49 -48 -39 20 мг 27 -37 -31 -34 22 -43 -49 -40 Клиническая эффективность Розувастатин эффективен у взрослых пациентов с гиперхолестеринемией с или без гипертриглицеридемии, вне зависимости от расовой принадлежности, пола или возраста, в том числе, у пациентов с сахарным диабетом и семейной гиперхолестеринемией. У 80% пациентов с гиперхолестеринемией IIа и IIb типа по классификации Фредриксона (средняя исходная концентрация ХС-ЛПНП около 4,8 ммоль/л) на фоне приема препарата в дозе 10 мг концентрация ХС-ЛПНП достигает значений менее 3 ммоль/л. У пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, принимающих розуваста-тин в дозе 20 мг и 40 мг, среднее снижение концентрации ХС-ЛПНП составляет 22%. У пациентов с гипертриглицеридемией с начальной концентрацией ТГ от 273 до 817 мг/дл, получавших розувастатин в дозе от 5 мг до 40 мг один раз в сутки в течение 6-ти недель, значительно снижалась концентрация ТГ в плазме крови (см. таблицу 2). Аддитивный эффект отмечается в комбинации с фенофибратом в отношении концентрации ТГ и с никотиновой кислотой в липидснижающих дозах в отношении концентрации ХС-ЛПВП (см. также раздел Особые указания). Эзетимиб Эзетимиб эффективен при приеме внутрь. Механизм действия эзетимиба отличается от механизма действия других классов гиполипидемических средств (например, ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов), секвестрантов желчных кислот, фибратов и растительных станолов). Молекулярной мишенью эзетимиба является транспортный белок Niemann-Pick C1-Like1 (NPC1L1), ответственный за всасывание в кишечнике ХС и фитостеролов. Эзетимиб локализуется в щеточной каемке тонкого кишечника и препятствует всасыванию ХС, что приводит к снижению поступления ХС из кишечника в печень, за счет чего снижаются запасы ХС в печени и усиливается выведение ХС из крови. Эзетимиб не усиливает экскрецию желчных кислот (в отличие от секвестрантов желчных кислот) и не ингибирует синтез ХС в печени (в отличие от статинов). Статины снижают синтез ХС в печени. При одновременном применении препараты этих двух групп обеспечивают дополнительное снижение концентрации ХС. Эзетимиб, применяемый одновременно со статинами, снижает концентрацию общего ХС, ХС-ЛПНП, Апо В, ХС-неЛПВП и ТГ, а также повышает концентрацию ХС-ЛПВП в плазме крови у пациентов с гиперхолестеринемией в большей степени, чем эзетимиб или статин, применяемыми в монотерапии. Одновременное применение эзетимиба с фенофибратом снижает концентрации общего ХС, ХС-ЛПНП, Апо В, ТГ и ХС-неЛПВП (рассчиты-вается как разность между концентрациями общего ХС и ХС-ЛПВП), а также повышает концентрацию ХС-ЛПВП в плазме крови у пациентов с гиперхолестеринемией в большей степени, чем эзетимиб или статин, применяемые в монотерапии. Одновременное применение эзетимиба с фенофибратом снижает конецентрации общего ХС, ХС-ЛПНП, Апо В, ТГ и ХС-неЛПВП, а также повышает концентрацию ХС-ЛПВП в плазме крови у пациентов со смешанной гиперхолестеринемией. Клинические исследования показали, что повышенные концентрации общего ХС, ХС-ЛПНП и Апо В (главного белкового компонента ЛПНП) способствуют развитию атеросклероза. Кроме того, сниженная концентрация ХС-ЛПВП ассоциируется с развитием атеросклероза. Результаты эпидемиологических исследований показали, что сердечно-сосудистая заболеваемость и смертность находятся в прямой зависимости от концентраций общего ХС и ХС-ЛПНП и в обратной зависимости от концентрации ХС-ЛПВП. Как и ЛПНП, липопротеины, богатые ХС и ТГ, включая ЛПОНП, липопротеины промежуточной плотности (ЛППП) и ремнанты, также могут способствовать развитию атеросклероза. Для определения селективности эзетимиба в отношении ингибирования всасывания ХС была проведена серия доклинических исследований. Эзетимиб ингибировал всасывание [14С]-ХС и не оказывал влияния на всасывание ТГ, жирных кислот, желчных кислот, прогестерона, этинилэстрадиола или жирорастворимых витаминов А и D. Совместное применение розувастатина и эзетимиба Добавление эзетимиба к стабильной дозе розувастатина 5 мг или 10 мг приводило к более выраженному понижению концентрации ХС-ЛПНП, по сравнению с удвоением дозы розувастатина до 10 мг или до 20 мг. Эзетимиб + розувастатин 5 мг понижали концентрацию ХС-ЛПНП в большей мере, чем розувастатин 10 мг. Изучалась эффективность и безопасность применения розувастатина 40 мг в монотерапии и при комбинации с эзетимибом 10 мг у пациентов с высоким риском ишемической болезни сердца (ИБС). Значительно больше пациентов, получавших комбинацию розуваста-тин+эзетимиб, по сравнению с монотерапией розувастатином 40 мг, достигли целевого уровня концентрации ХС-ЛПНП. Розувастатин 40 мг эффективно улучшал атерогенный липидный профиль в этой группе пациентов высокого риска. Дети и подростки Европейское агентство лекарственных средств выдало разрешение не представлять результаты клинических исследований комбинации розувастатин + эзетимиб по всем воз-растным подгруппам детей и подростков в лечении повышенной концентрации ХС (см. раздел Способ применения и дозы). Фармакокинетика Абсорбция и распределение Розувастатин Максимальная концентрация розувастатина в плазме крови (Cmax) достигается приблизи-тельно через 5 часов после приема внутрь. Абсолютная биодоступность составляет при-мерно 20%. Розувастатин метаболизируется преимущественно печенью, которая является основным местом синтеза ХС и метаболизма ХС-ЛПНП. Объем распределения (Vd) розувастатина составляет примерно 134 л. Приблизительно 90% розувастатина связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином. Эзетимиб После приема внутрь эзетимиб быстро всасывается и интенсивно метаболизируется в тонком кишечнике и печени путем конъюгации в фармакологически активный фенольный глюкоронид (эзетимиб-глюкуронид). Сmax эзетимиб-глюкуронида наблюдается через 1-2 часа, эзетимиба – через 4-12 часов. Абсолютная биодоступность эзетимиба не может быть определена, поскольку данное вещество практически нерастворимо ни в одном из водных растворителей, используемых для приготовления растворов для инъекций. Прием пищи (с низким или высоким содержанием жира) не влиял на биодоступность эзе-тимиба при приеме внутрь в виде таблеток по 10 мг. Эзетимиб можно применять незави-симо от времени приема пищи. Эзетемиб и эзетимиб-глюкуронид связываются с белками плазмы крови на 99,7% и 88-92%, соответственно. Одновременное применение розувастатина в дозе 10 мг и эзетимиба в дозе 10 мг сопро-вождалось увеличением площади под кривой «концентрация-время» (AUC) розувастатина у пациентов с гиперхолестеринемией (см. таблицу 3). Метаболизм Розувастатин Подвергается ограниченному метаболизму (около 10%). Розувастатин является непро-фильным субстратом для метаболизма изоферментами системы цитохрома Р450. Основ-ным изоферментом, участвующим в метаболизме розувастатина, является изофермент CYP2C9. Изоферменты CYP2C19, CYP3A4 и CYP2D6 вовлечены в метаболизм в меньшей степени. Основными выявленными метаболитами розувастатина являются N-десметил и лактоно-вые метаболиты. N-десметил примерно на 50% менее активен, чем розувастатин, лактоно-вые метаболиты фармакологически не активны. Более 90% фармакологической активности по ингибированию циркулирующей ГМГ-КоА редуктазы обеспечивается розувастатином, остальное - его метаболитами. Эзетимиб Метаболизм эзетимиба происходит главным образом в тонком кишечнике и печени путем конъюгации с глюкуронидом (реакция II фазы) с последующим выведением с желчью. Эзетимиб минимально подвергается окислительному метаболизму (реакция I фазы). Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид (основные производные эзетимиба, определяемые в плазме крови) составляют 10-20% и 80-90% соответственно от общее концентрации эзетимиба в плазме крови. Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид медленно выводятся из плазмы крови в процессе кишечно-печеночной рециркуляции. Период полувыведения (Т?) для эзетимиба и эзетимиб-глюкуронида составляет примерно 22 часа. Выведение.Розувастатин Около 90% дозы розувастатина выводится в неизмененном виде через кишечник (включая абсорбированный и неабсорбированный розувастатин). Оставшаяся часть выводится поч-ками. Плазменный Т1/2 составляет примерно 19 часов. Т1/2 не изменяется при увеличении дозы препарата. Средний геометрический плазменный клиренс составляет приблизитель-но 50 л/час (коэффициент вариации 21,7%). Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы, в процесс "печеночного" захвата розувастатина вовлечен мембранный пере-носчик ХС, выполняющий важную роль в печеночной элиминации розувастатина.  Линейность Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе. Фармакокинетические параметры не изменяются при ежедневном приеме. Эзетимиб После приема внутрь 20 мг эзетимиба, меченного 14С, в плазме крови было обнаружено 93% суммарного эзетимиба (эзетимиб + эзетимиб-глюкуронид) от общего уровня радио-активных продуктов. В течение 10 дней примерно 78% принятых радиоактивных продук-тов было выведено через кишечник с желчью, 11% - через почки. Через 48 часов радиоак-тивных продуктов в плазме крови обнаружено не было. Фармакокинетика у особых групп пациентов. Возраст и пол Препарат Розулип Плюс противопоказан детям и подросткам до 18 лет. Пол и возраст не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику розува-статина. Фармакокинетические показатели эзетимиба были одинаковы у детей старше 6 лет и взрослых. Фармакокинетические данные для детей младше 6 лет отсутствуют. У пожилых пациентов (старше 65 лет). концентрация суммарного эзетимиба в плазме кро-ви примерно в 2 раза выше, чем у молодых (от 18 до 45 лет). Степень снижения концен-трации ХС-ЛПНП и профиль безопасности были сопоставимы у пожилых и более моло-дых пациентов, получавших эзетимиб. Для пожилых пациентов подбор дозы препарата не требуется. Концентрация суммарного эзетимиба в плазме крови немного выше у женщин (менее 20%), чем у мужчин. Степень снижения концентрации ХС-ЛПНП и профиль безопасности одинаковы у мужчин и женщин, принимающих эзетимиб. Поэтому для пациентов муж-ского или женского пола подбор дозы препарата не требуется. Этнические группы. Фармакокинетические исследования показали приблизительно двукратное увеличение медианы площади под кривой «концентрация-время» (AUC) и Сmах розувастатина у пациентов азиатской национальности (японцев, китайцев, филиппинцев, вьетнамцев и корей-цев) по сравнению с европейцами; у индийских пациентов показано увеличение медианы AUC и Сmах в 1,3 раза. Фармакокинетический анализ не выявил клинически значимых раз-личий в фармакокинетике среди европейцев и представителей негроидной расы. Почечная недостаточность. У пациентов с легкой и умеренно выраженной почечной недостаточностью величина плазменной концентрации розувастатина или N-десметила существенно не меняется. У пациентов с выраженной почечной недостаточностью (клиренс креатинина (КК) < 30 мл/мин.) концентрация розувастатина в плазме крови в 3 раза выше, а концентрация N-десметила в 9 раз выше, чем у здоровых добровольцев. Концентрация розувастатина в плазме крови у пациентов на гемодиализе была примерно на 50% выше, чем у здоровых добровольцев. После однократного приема эзетимиба в дозе 10 мг у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (n=8; КК не более 30 мл/мин/1,73 м2), значение AUC суммарного эзетимиба увеличилось примерно в 1,5 раза по сравнению со здоровыми добровольцам и (n=9). Данный результат не является клинически значимым. Для пациентов с нарушением функ-ции почек подбор дозы препарата не требуется. У пациента после трансплантации почки, получавшего комплексную терапию, включая циклоспорин, значение AUC суммарного эзетимиба увеличилось в 12 раз. Печеночная недостаточность. У пациентов с различными стадиями печеночной недостаточности (с баллом 7 и ниже по шкале Чайлд- Пью) не выявлено увеличение Т1/2 розувастатина. У двух пациентов с бал-лами 8 и 9 по шкале Чайлд-Пью отмечено увеличение Т1/2, по крайней мере, в 2 раза. Опыт применения розувастатина у пациентов с баллом выше 9 по шкале Чайлд-Пью отсутствует. После однократного приема эзетимиба в дозе 10 мг среднее значение AUC суммарного эзетимиба было в 1,7 раза больше у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточ-ности (5–6 баллов по шкале Чайлд-Пью), чем у здоровых добровольцев. В 14-дневном исследовании применения эзетимиба в дозе 10 мг в сутки с участием пациентов с умерен-ной степенью печеночной недостаточности (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью) среднее значение AUC суммарного эзетимиба увеличивалось в 4 раза на 1-й и 14-й день по сравнению со здоровыми добровольцами. Для пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности коррекции дозы препарата не требуется. Поскольку последствия увеличения значения AUC суммарного эзетимиба неизвестны, эзетимиб не рекомендован пациентам с умеренной и тяжелой степенью (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) печеночной недостаточности (см. раздел С осторож-ностью). Генетический полиморфизм Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе розувастатин, связываются с транспортными белками ОАТP1В1 (полипетид транспорта органических анионов, участвующий в захвате статинов гепатоцитами) и BCRP (эффлюксный транспортер). У носителей геноти-пов SLCO1B1 (OATP1B1) c.521CC и ABCG2 (BCRP) c.421AA отмечалось увеличение экспозиции (AUC) к розувастатину в 1,6 и 2,4 раза, соответственно, по сравнению с носителями генотипов SLCO1B1 c.521ТТ и ABCG2 c.421СС. Показания к применению Первичная гиперхолестеринемия Препарат Розулип Плюс показан в дополнение к диете пациентам с первичной гиперхо-лестеринемией (за исключением гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии). Розулип Плюс назначается в качестве заместительной терапии пациентам, липидный профиль которых адекватно контролировался одновременным применением отдельных препаратов розувастатина и эзетимиба в дозах, эквивалентных соответствующим дозам в фиксированной комбинации. Противопоказания • Повышенная чувствительность к розувастатину, эзетимибу или любому из компо-нентов/вспомогательных веществ в составе препарата; • Заболевания печени в активной фазе, включая стойкое повышение сывороточной активности трансаминаз и любое повышение активности трансаминаз в сыворотке крови (> 3х верхних границ нормы (ВГН)); • Умеренная и тяжелая степень печеночной недостаточности (7-9 и более баллов по шкале Чайлд-Пью); • Одновременный прием циклоспорина; • У женщин: беременность, период грудного вскармливания, отсутствие надежных методов контрацепции у женщин с сохранной репродуктивной функцией; • Тяжелые нарушения функции почек (КК < 30 мл/мин); • Миопатия; • Предрасположенность к развитию миотоксических осложнений; • Дети и подростки до 18 лет. С осторожностью. Наличие риска развития миопатии/рабдомиолиза - почечная недостаточность, гипотиреоз, личный или семейный анамнез наследственных мышечных заболеваний и предшествующий анамнез мышечной токсичности при использовании других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов; чрезмерное употребление алкоголя; возраст старше 65 лет; состояния, при которых отмечено повышение плазменной концентрации розувастатина; расовая принадлежность (азиатская раса); одновременное назначение с фибратами (см.