Вилдегра 50 мг таблетки с пролонгированным высвобождением 30 шт

Состав Таблетки с пролонгированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, круглые, двояковыпуклые; на поперечном разрезе видно ядро белого или почти белого цвета. 1 таб. силденафила цитрат 70.24 мг,  что соответствует содержанию силденафила основания 50 мг Вспомогательные вещества: гипромеллоза, лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, повидон-К25, магния стеарат. Состав оболочки: поливиниловый спирт, макрогол-4000, титана диоксид. 1 шт. - упаковки ячейковые контурные (1, 2, 3, 4, 10) - пачки картонные.2 шт. - упаковки ячейковые контурные (1, 2, 3, 4, 10) - пачки картонные.4 шт. - упаковки ячейковые контурные (1, 2, 3, 4, 10) - пачки картонные.10 шт. - упаковки ячейковые контурные (1, 2, 3, 4, 10) - пачки картонные. Таблетки с пролонгированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, круглые, двояковыпуклые; на поперечном разрезе видно ядро белого или почти белого цвета. 1 таб. силденафила цитрат 140.48 мг,  что соответствует содержанию силденафила основания 100 мг Вспомогательные вещества: гипромеллоза, лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, повидон-К25, магния стеарат. Состав оболочки: поливиниловый спирт, макрогол-4000, титана диоксид. 1 шт. - упаковки ячейковые контурные (1, 2, 3, 4, 10) - пачки картонные.2 шт. - упаковки ячейковые контурные (1, 2, 3, 4, 10) - пачки картонные.4 шт. - упаковки ячейковые контурные (1, 2, 3, 4, 10) - пачки картонные.10 шт. - упаковки ячейковые контурные (1, 2, 3, 4, 10) - пачки картонные. Показания взрослым мужчинам с эректильной дисфункцией, характеризующейся неспособностью к достижению или сохранению эрекции полового члена, достаточной для удовлетворительного полового акта. Силденафил эффективен только при наличии сексуальной стимуляции. Фармакокинетика Фармакокинетика силденафила в рекомендуемом диапазоне доз носит линейный характер.ВсасываниеПосле однократного приема препарата Вилдегра® в дозе 100 мг средняя Cmax силденафила в плазме крови мужчин составляет около 411 нг/мл. Cmax силденафила при приеме препарата Вилдегра® внутрь натощак достигается в среднем в течение 2 ч. РаспределениеСвязь с белками плазмы силденафила и его основного циркулирующего N-деметильного метаболита составляет примерно около 96% и не зависит от общей концентрации препарата.МетаболизмСилденафил метаболизируется, главным образом, в печени под действием изофермента цитохрома CYP3A4 (основной путь) и изофермента цитохрома CYP2C9 (минорный путь). Основной циркулирующий активный метаболит, образующийся в результате N-деметилирования силденафила, подвергается дальнейшему метаболизму. Селективность действия этого метаболита в отношении ФДЭ сопоставима с таковой силденафила, а его активность в отношении ФДЭ5 in vitro составляет около 50% активности силденафила. Концентрация метаболита в плазме крови здоровых добровольцев после приема препарата Вилдегра® составляла около 33% от концентрации силденафила. N-деметильный метаболит подвергается дальнейшему метаболизму, его Т1/2 составляет около 13 ч. ВыведениеОбщий клиренс силденафила при приеме препарата Вилдегра® составляет 71 л/ч, а конечный Т1/2 - 9 ч. После приема внутрь также как после в/в введения силденафил выводится в виде метаболитов, в основном, через кишечник (около 80% пероральной дозы) и, в меньшей степени, почками (около 13% пероральной дозы).Фармакокинетика у особых групп пациентовСобственных исследований препарата Вилдегра® в особых группах пациентов не проводилось, приводятся данные, полученные при исследовании препаратов силденафила в лекарственной форме без пролонгации высвобождения. Нарушения функции почек. У добровольцев с почечной недостаточностью легкой и средней степени (КК 30–80 мл/мин) фармакокинетические параметры силденафила при его однократном приеме внутрь (в дозе 50 мг) не изменялись. Средние значения AUC и Cmax N-десметил-метаболита повышались до 126% и 73%, соответственно, по сравнению с добровольцами того же возраста без нарушения функции почек. Однако вследствие значительной межиндивидуальной вариабельности эти различия не являлись статистически значимыми. У добровольцев с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК <30 мл/мин) клиренс силденафила снижался, что приводило к увеличению AUC и Cmax в среднем на 100% и 88%, соответственно, по сравнению с этими показателями у пациентов той же возрастной группы с нормальной функцией почек. Кроме того, значения AUC и Cmax N-десметил-метаболита повышались на 200% и 79%, соответственно.Нарушения функции печени. У пациентов с циррозом печени легкой и средней степени тяжести (стадии А и В по классификации Чайлд-Пью) клиренс силденафила снижается, что приводит к повышению AUC (84%) и Сmax (47%) по сравнению с таковыми показателями при нормальной функции печени у пациентов той же возрастной группы. Фармакокинетика силденафила у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (стадия С по классификации Чайлд-Пью) не изучалась.Пациенты пожилого возраста. У здоровых добровольцев пожилого возраста (старше 65 лет) клиренс силденафила снижен, а концентрация силденафила и активного N-десметил-метаболита в плазме примерно на 90% выше ее уровня у здоровых добровольцев молодого возраста (18–45 лет). Вследствие возрастных различий в связывании препарата с белками плазмы, соответствующее повышение концентрации свободного силденафила в плазме крови приблизительно составляло 40%. Фармакологическое действие Механизм действияСилденафил предназначен для пероральной терапии эректильной дисфункции. В естественных условиях, т.е. при наличии сексуальной стимуляции, он восстанавливает нарушенную эректильную функцию за счет усиления притока крови к половому члену. Физиологический механизм, лежащий в основе эрекции полового члена, включает в себя высвобождение оксида азота (NO) в кавернозном теле при сексуальной стимуляции. Образующийся оксид азота активирует фермент гуанилатциклазу, что приводит к повышению уровня цГМФ, вызывающего расслабление гладких мышц в кавернозном теле и увеличение притока крови.Силденафил является мощным селективным ингибитором цГМФ-специфической ФДЭ5, которая ответственна за распад цГМФ в кавернозном теле. Силденафил оказывает периферическое действие на эрекцию. Силденафил не оказывает прямого расслабляющего влияния на изолированное кавернозное тело у человека, но активно усиливает расслабляющий эффект NO на эту ткань. При активации каскада NO/цГМФ, наблюдающейся при сексуальной стимуляции, ингибирование ФДЭ5 силденафилом приводит к повышению уровня цГМФ в кавернозном теле. Таким образом, для развития желаемого фармакологического действия силденафила необходима сексуальная стимуляция.Фармакодинамические эффектыИсследования in vitro продемонстрировали, что силденафил селективен в отношении ФДЭ5, участвующей в процессе развития эрекции. Его активность в отношении ФДЭ5 превосходит активность в отношении других известных фосфодиэстераз. Он в 10 раз менее активен в отношении ФДЭ6, которая принимает участие в процессе фотопреобразования в сетчатке. В максимальных рекомендуемых дозах силденафил в 80 раз менее селективен в отношении ФДЭ1 и в 700 раз - в отношении ФДЭ2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 и 11. Кроме того, селективность силденафила в отношении ФДЭ5 примерно в 4000 раз превосходит его селективность в отношении ФДЭ3 – цАМФ-специфической фосфодиэстеразы, принимающей участие в регуляции сердечных сокращений. Лекарственное взаимодействие Влияние других лекарственных препаратов на фармакокинетику силденафилаИсследования in vitroМетаболизм силденафила происходит в основном под действием изоферментов цитохрома CYP3A4 (основной путь) и CYP2C9, поэтому ингибиторы этих изоферментов могут уменьшить клиренс силденафила, а индукторы, соответственно, увеличить клиренс силденафила.Исследования in vivoПопуляционный фармакокинетический анализ данных клинических исследований продемонстрировал снижение клиренса силденафила при одновременном применении ингибиторов CYP3A4 (таких как кетоконазол, эритромицин, циметидин). Несмотря на то, что при одновременном применении силденафила и ингибиторов CYP3A4 не наблюдалось роста частоты нежелательных явлений, следует рассмотреть вопрос о применении препарата в начальной дозе 25 мг (необходимо использовать таблетку дозировкой 25 мг).Одновременное применение силденафила (в дозе 100 мг однократно) и ритонавира (по 500 мг 2 раза/сут), ингибитора протеазы ВИЧ и сильного ингибитора цитохрома Р450, на фоне достижения постоянной концентрации ритонавира в крови, приводило к увеличению Cmax силденафила в плазме крови на 300% (в 4 раза) и AUC на 1000% (в 11 раз). Через 24 ч концентрация силденафила в плазме крови сохранялась на уровне 200 нг/мл по сравнению с 5 нг/мл после однократного применения одного силденафила. Это согласуется с выраженным влиянием ритонавира на целый ряд препаратов, являющихся субстратами цитохрома Р450. Силденафил не оказывал влияния на фармакокинетику ритонавира. На основании результатов фармакокинетических исследований совместное применение силденафила и ритонавира не рекомендуется (см. раздел "Особые указания"), и ни при каких обстоятельствах максимальная доза силденафила не должна превышать 25 мг в течение 48 ч.При одновременном применении силденафила (в дозе 100 мг однократно) и саквинавира (в дозе 1200 мг 3 раза/сут), ингибитора ВИЧ-протеазы и ингибитора изофермента CYP3A4, на фоне достижения постоянной концентрации саквинавира в крови, Cmax силденафила в крови повышалась на 140%, a AUC увеличивалась на 210%. Силденафил не оказывал влияния на фармакокинетику саквинавира (см. раздел "Режим дозирования"). Более сильные ингибиторы изофермента CYP3A4, такие как кетоконазол и итраконазол, могут вызывать более выраженные изменения.Однократный прием силденафила в дозе 100 мг совместно с эритромицином (по 500 мг 2 раза/сут в течение 5 дней), умеренным ингибитором изофермента CYP3A4, на фоне достижения постоянной концентрации эритромицина в крови, приводил к увеличению AUC силденафила на 182%. Прием азитромицина (по 500 мг/сут в течение 3 дней) здоровыми мужчинами-добровольцами не оказывал влияния на AUC, Cmax, время достижения максимальной концентрации (Tmax), константу скорости элиминации и Т1/2 силденафила или его основного циркулирующего метаболита. Циметидин (в дозе 800 мг), ингибитор цитохрома Р450 и неспецифический ингибитор CYP3A4, при совместном приеме с силденафилом (в дозе 50 мг) приводил к повышению концентрации силденафила в плазме крови у здоровых добровольцев на 56%.Грейпфрутовый сок является слабым ингибитором метаболизма CYP3A4 в стенке кишечника и может вызывать умеренное повышение уровня силденафила в плазме крови. Однократный прием антацида (магния гидроксида/алюминия гидроксида) не влиял на биодоступность силденафила.Несмотря на то, что специфические исследования взаимодействия силденафила со всеми лекарственными средствами не проводились, по данным популяционного фармакокинетического анализа фармакокинетика силденафила не менялась при его одновременном применении с лекарственными средствами, относящимися к группе ингибиторов CYP2C9 (такими как толбутамид, варфарин, фенитоин), группе ингибиторов CYP2D6 (такими как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, трициклические антидепрессанты), группе тиазидных и тиазидоподобных диуретиков, петлевых и калийсберегающих диуретиков, ингибиторов АПФ, блокаторов кальциевых каналов, антагонистов β-адренорецепторов или индукторов метаболизма CYP450 (такими как рифампицин, барбитураты). В исследовании с участием здоровых мужчин-добровольцев совместное применение антагониста эндотелина бозентана (который является индуктором изоферментов CYP3A4 [умеренным], CYP2C9 и, возможно, CYP2C19) в равновесном состоянии (125 мг 2 раза/сут) и силденафила в равновесном состоянии (80 мг 3 раза/сут) приводило к снижению AUC и Cmax силденафила на 62.6% и 55.4%, соответственно. Можно ожидать, что одновременное применение сильных индукторов CYP3A4, таких как рифампицин, вызовет более выраженное снижение концентрации силденафила в плазме крови.Никорандил обладает свойствами активатора калиевых каналов и нитратоподобным действием. Благодаря нитратному компоненту данный препарат потенциально способен вступать в клинически значимое взаимодействие с силденафилом.Влияние силденафила на другие лекарственные средстваИсследования in vitroСилденафил является слабым ингибитором изоферментов 1А2, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 и 3А4 (IC50 >150 мкМ) цитохрома Р450. При приеме силденафила в рекомендуемых дозах его Cmax составляет около 1 мкмоль, поэтому маловероятно, что лекарственный препарат Вилдегра® может повлиять на клиренс субстратов данных изоферментов.Сведения о взаимодействии силденафила и неспецифических ингибиторов фосфодиэстеразы, таких как теофиллин и дипиридамол, отсутствуют.Исследования in vivoСогласуясь с известным эффектом на сигнальный каскад NO/цГМФ (см. раздел "Фармакологическое действие"), было продемонстрировано, что силденафил потенцирует гипотензивное действие нитратов, в связи с чем, применение донаторов оксида азота или нитратов в любой форме совместно с силденафилом противопоказано (см. раздел "Противопоказания").РиоцигуатДоклинические исследования показали дополнительный эффект снижения системного АД при одновременном использовании ингибиторов ФДЭ5 и риоцигуата. В клинических исследованиях риоцигуат показал усиление гипотензивного эффекта ингибиторов ФДЭ5. Отсутствуют данные благоприятного клинического эффекта данной комбинации в популяционных исследованиях. Одновременное применение риоцигуата и ингибиторов ФДЭ5, включая силденафил, противопоказано (см. раздел "Противопоказания").Совместное применение силденафила и альфа-адреноблокаторов может привести к развитию симптоматической гипотензии у отдельных предрасположенных пациентов. Развитие данного состояния вероятнее всего может наблюдаться в течение 4 ч после приема дозы силденафила (см. разделы "Режим дозирования" и "Особые указания"). В ходе трех исследований специфического взаимодействия между лекарственными средствами пациентам с доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ) в стабильном состоянии на фоне приема доксазозина одновременно назначался альфа-адреноблокатор доксазозин (в дозе 4 мг и 8 мг) и силденафил (в дозе 25 мг, 50 мг и 100 мг). У пациентов, включенных в данные исследования, было отмечено среднее дополнительное снижение АД в положении лежа на 7/7 мм рт.ст., 9/5 мм рт.ст. и 8/4 мм рт.ст., и среднее снижение АД в положении стоя на 6/6 мм рт.ст., 11/4 мм рт.ст. и 4/5 мм рт.ст., соответственно. При одновременном применении силденафила и доксазозина у пациентов в стабильном состоянии на фоне применения доксазозина сообщения о развитии симптоматической ортостатической гипотензии были нечастыми. Эти сообщения включали случаи головокружения и предобморочного состояния без синкопе.Признаков значимого взаимодействия силденафила (в дозе 50 мг) с толбутамидом (в дозе 250 мг) или варфарином (в дозе 40 мг) - препаратами, которые метаболизируются CYP2C9, выявлено не было.Силденафил (в дозе 50 мг) не потенцировал увеличение времени кровотечения, вызываемого ацетилсалициловой кислотой (в дозе 150 мг).Силденафил (в дозе 50 мг) не потенцировал гипотензивное действие этанола у здоровых добровольцев при максимальном уровне этанола в крови в среднем 80 мг/дл.У пациентов, применявших силденафил, не было отмечено отличий профиля безопасности по сравнению с плацебо при одновременном применении таких классов гипотензивных лекарственных средств, как диуретики, блокаторы β-адренорецепторов, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II, гипотензивные препараты (вазодилататоры и препараты центрального действия), блокаторы адренергических рецепторов, блокаторы кальциевых каналов и блокаторы α-адренорецепторов. В специальном клиническом исследовании, направленном на изучение лекарственного взаимодействия, при совместном применении силденафила (100 мг) и амлодипина у пациентов с артериальной гипертензией было отмечено дополнительное снижение систолического АД в положении пациента лежа на 8 мм рт.ст. Соответствующее снижение диастолического АД составило 7 мм рт.ст. По величине эти дополнительные снижения АД были сопоставимы с таковыми, наблюдаемыми в группе здоровых добровольцев при применении только силденафила.Силденафил (в дозе 100 мг) не оказывал влияния на фармакокинетику ингибиторов ВИЧ-протеазы, саквинавира и ритонавира, являющихся субстратами изофермента CYP3A4, в равновесном состоянии.Силденафил в равновесном состоянии (80 мг 3 раза/сут) вызывал увеличение AUC бозентана (125 мг 2 раза/сут) на 49.8% и Cmax на 42% у здоровых добровольцев мужского пола.Добавление однократной дозы силденафила к сакубитрилу/валсартану в равновесном состоянии у пациентов с артериальной гипертензией было связано со значительно более выраженным снижением АД по сравнению с применением только сакубитрила/валсартана. Поэтому следует соблюдать осторожность при назначении силденафила пациентам, получающим сакубитрил/валсартан. Режим дозирования Препарат принимают внутрь.Рекомендуемая доза для взрослых пациентов (в т.ч. пожилого возраста) составляет 50 мг примерно за 1 ч до начала сексуальной активности. С учетом эффективности и переносимости доза может быть увеличена до 100 мг или снижена до 25 мг (необходимо использовать таблетку дозировкой 25 мг). Максимальная рекомендуемая доза - 100 мг. Максимальная рекомендуемая кратность применения - 1 раз/сут.Особые группы пациентовПациенты пожилого возрастаУ пациентов пожилого возраста (≥65 лет) коррекции дозы не требуется.Пациенты с нарушением функции почекПри почечной недостаточности легкой и средней степени тяжести (КК 30-80 мл/мин) коррекция дозы не требуется. Поскольку у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК <30 мл/мин) клиренс силденафила снижен, следует рассмотреть возможность применения препарата в дозе 25 мг (необходимо использовать таблетку дозировкой 25 мг). Исходя из эффективности и переносимости препарата, при необходимости, доза может быть поэтапно увеличена до 50 мг и до 100 мг.Пациенты с нарушением функции печениПоскольку у пациентов с нарушением функции печени (например, при циррозе) клиренс силденафила снижен, следует рассмотреть возможность применения препарата в дозе 25 мг (необходимо использовать таблетку дозировкой 25 мг). Исходя из эффективности и переносимости препарата, при необходимости, доза может быть поэтапно увеличена до 50 мг и до 100 мг.ДетиЛекарственный препарат Вилдегра® не показан для применения у детей до 18 лет.Применение у пациентов, принимающих другие лекарственные средстваЗа исключением ритонавира, который не рекомендуется принимать одновременно с силденафилом (см. раздел "Особые указания"), у пациентов, принимающих одновременно ингибиторы CYP3A4, следует рассмотреть возможность применения препарата в начальной дозе 25 мг (необходимо использовать таблетку дозировкой 25 мг) (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").С целью минимизации риска развития ортостатической гипотензии состояние пациентов, применяющих альфа-адреноблокаторы, должно быть стабилизировано до начала применения силденафила. Кроме того, в таких случаях рекомендуется начинать применение силденафила с дозы 25 мг (необходимо использовать таблетку дозировкой 25 мг) (см. разделы "Особые указания" и "Лекарственное взаимодействие"). Передозировка Симптомы: в исследованиях, с участием здоровых добровольцев, нежелательные явления, развивавшиеся при однократном приеме силденафила в дозах до 800 мг, были сопоставимы с таковыми при приеме препарата в более низких дозах, но частота их развития и степень тяжести повышались. Применение силденафила в дозе 200 мг не приводило к повышению эффективности, но вызывало рост количества случаев развития нежелательных реакций (головной боли, приливов крови, головокружения, диспепсии, заложенности носа, нарушения зрения).Лечение: проведение симптоматической терапии. Ускорение клиренса силденафила при гемодиализе маловероятно вследствие высокой степени связывания силденафила с белками плазмы крови и отсутствия элиминации препарата с мочой.