СЕМАЛЬТАРА табл. 3 мг №30

Состав 1 таб. семаглутид 7 мг 1 таб. семаглутид 14 мг 1 таб. семаглутид Вспомогательные вещества : натрия салкапрозат, целлюлоза микрокристаллическая, повидон К90, магния стеарат. Лекарственная форма Описание Семальтара, 3 мг, таблетки Таблетки от белого до белого со светло-желтым или светло-розовым оттенком цвета, круглые, двояковыпуклые, допускается мраморность и наличие вкраплений от почти белого до коричневого цвета. Семальтара, 7 мг, таблетки Таблетки от белого до белого со светло-желтым или светло-розовым оттенком цвета, ромбовидные, двояковыпуклые, допускается мраморность и наличие вкраплений от почти белого до коричневого цвета. Семальтара, 14 мг, таблетки Таблетки от белого до белого со светло-желтым или светло-розовым оттенком цвета, овальные, двояковыпуклые, допускается мраморность и наличие вкраплений от почти белого до коричневого цвета. Действие Средства для лечения сахарного диабета; гипогликемические средства, кроме инсулинов; аналоги глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) Фармакодинамика Семаглутид представляет собой аналог ГПП-1, имеющий 94% гомологичности с человеческим ГПП-1. Семаглутид действует как агонист рецепторов ГПП-1 (рГПП-1), который селективно связывается с рГПП-1 (мишенью нативного ГПП-1) и активирует его. ГПП-1 является физиологическим гормоном, оказывающим сразу несколько эффектов на регуляцию концентрации глюкозы и аппетит, а также на сердечно-сосудистую систему. Влияние на концентрацию глюкозы и аппетит специфически опосредовано рГПП-1, расположенными в поджелудочной железе и головном мозге. Семаглутид снижает концентрацию глюкозы крови посредством глюкозозависимых стимуляции секреции инсулина и подавления секреции глюкагона при высокой концентрации глюкозы крови Механизм снижения концентрации глюкозы крови также связан с небольшой задержкой опорожнения желудка в ранней постпрандиальной фазе. Во время гипогликемии семаглутид уменьшает секрецию инсулина и не препятствует секреции глюкагона. Механизм действия семаглутида не зависит от способа применения. Семаглутид снижает массу тела и массу жировой ткани, уменьшая потребление энергии, в т.ч. в целом снижая аппетит. Кроме того, семаглутид снижает предпочтение к приему пищи с высоким содержанием жиров. Рецепторы ГПП-1 представлены в специфических областях сердца, сосудов, иммунной системы и почек. В клинических исследованиях (КИ) семаглутид оказывал положительное влияние на липиды плазмы крови, снижал систолическое АД и уменьшал воспаление. В исследованиях на животных семаглутид замедлял развитие атеросклероза, предупреждая прогрессирование развития аортальных бляшек и уменьшая воспаление в бляшках. Фармакодинамические эффекты Результаты фармакодинамики семаглутида для приема внутрь оценивались после 12 недель применения. Гликемия натощак и постпрандиальная гликемия Семаглутид снижает концентрацию глюкозы натощак и концентрацию постпрандиальной глюкозы. У пациентов с сахарным диабетом 2 типа терапия семаглутидом привела к снижению концентрации глюкозы натощак на 22% и постпрандиальной концентрации глюкозы на 29% по сравнению с плацебо. Секреция глюкагона Семаглутид снижает постпрандиальную концентрацию глюкагона. У пациентов с СД2 семаглутид приводит к снижению концентрации глюкагона по сравнению с плацебо, а именно к снижению постпрандиального глюкагонового ответа на 29%. Опорожнение желудка 0–1ч Концентрация липидов натощак и после приема пищи По сравнению с плацебо семаглутид снижал концентрации триглицеридов и холестерина ЛПОНП натощак на 19% и 20% соответственно. Постпрандиальное увеличение концентрации триглицеридов и холестерина ЛПОНП в ответ на прием пищи с высоким содержанием жиров снизилось на 24% и 21% соответственно. Концентрация аполипопротеина B (АпоВ48) снижалась как натощак, так и после приема пищи на 25% и 30% соответственно. Клиническая эффективность и безопасность Эффективность и безопасность семаглутида оценивались в восьми глобальных рандомизированных контролируемых КИ фазы IIIа. Из них семь КИ в качестве основной цели оценивали эффективность гликемического контроля, в то время как одно КИ оценивало в качестве основной цели СС исход. В КИ были включены 8842 рандомизированных пациента с СД2 (5169 человек получали семаглутид), в том числе 1165 пациентов с умеренным нарушением функции почек. Средний возраст пациентов составил 61 год (от 18 до 92 лет), причем 40% пациентов были в возрасте 65 лет и старше, а 8% – 75 лет и старше. Эффективность семаглутида сравнивали с плацебо или активным контролем (ситаглиптин, эмпаглифлозин и лираглутид). Возраст, пол, раса, этническая принадлежность, масса тела, индекс массы тела (ИМТ), длительность СД, заболевания верхних отделов ЖКТ и почечная недостаточность не повлияли на эффективность семаглутида. Монотерапия В 26-недельном двойном слепом исследовании 703 пациента с СД2, недостаточно контролируемым диетой и физическими нагрузками, были рандомизированы в группы терапии семаглутидом в дозах 3 мг, 7 мг, 14 мг или плацебо 1 раз/сут. 1c Показатель глюкозы плазмы натощак (ГПН) на фоне монотерапии семаглутидом в дозах 3 мг, 7 мг и 14 мг 1 раз/сут в течение 26 недель снизился на 0.9 ммоль/л, 1.5 ммоль/л и на 1.8 ммоль/л соответственно, по сравнению с 0.2 ммоль/л в группе плацебо (р = 0.003, р < 0.001, р < 0.001, соответственно дозам). На терапии семаглутидом 14 мг было получено статистически значимое снижение массы тела на 3.7 кг против снижения на 1.4 кг в группе плацебо (р < 0.001). 1c Семаглутид по сравнению с эмпаглифлозином, оба в комбинации с метформином В 52-недельном открытом КИ 822 пациента с СД2 были рандомизированы в группы терапии семаглутидом 14 мг 1 раз/сут или эмпаглифлозином 25 мг 1 раз/сут, оба в комбинации с метформином. 1c 1c 1c Семаглутид по сравнению с ситаглиптином, оба в комбинации с метформином или метформином совместно с производными сульфонилмочевины В 78-недельном двойном слепом исследовании с двойным маскированием 1864 пациента с СД2 были рандомизированы в группы терапии семаглутидом в дозе 3 мг, 7 мг, 14 мг или ситаглиптином в дозе 100 мг 1 раз/сут (оба в комбинации с метформином или метформином совместно с производными сульфонилмочевины). 1c Показатель ГПН на фоне терапии семаглутидом в дозах 7 мг и 14 мг 1 раз/сут в течение 26 недель снизился на 1.2 ммоль/л и на 1.7 ммоль/л соответственно, по сравнению с 0.9 ммоль/л в группе терапии ситаглиптином 100 мг 1 раз/сут (р < 0.05, р < 0.001, соответственно дозам). На терапии семаглутидом 7 мг и 14 мг в течение 26 недель было получено статистически значимое снижение массы тела на 2.2 кг и на 3.1 кг против снижения на 0.6 кг в группе терапии ситаглиптином 100 мг 1 раз/сут (р < 0.001 для обеих доз). 1c 1c Семаглутид по сравнению с лираглутидом и плацебо, все в комбинации с метформином или метформином с ингибитором натрийзависимого переносчика глюкозы 2 типа (SGLT2) В 52-недельном двойном слепом исследовании с двойным маскированием 711 пациентов с СД2 были рандомизированы в группы терапии семаглутидом 14 мг, лираглутидом 1.8 мг в виде п/к инъекции или плацебо 1 раз/сут (все в комбинации с метформином или метформином с ингибитором SGLT2). 1c Показатель ГПН на фоне терапии семаглутидом 14 мг 1 раз/сут в течение 26 недель снизился на 2.0 ммоль/л по сравнению с 0,4 ммоль/л в группе плацебо (р < 0,0001). На терапии семаглутидом 14 мг в течение 26 недель было получено статистически значимое снижение массы тела на 4,4 кг против снижения на 3.1 кг в группе терапии лираглутидом 1,8 мг в виде п/к инъекции 1 раз в сутки (р = 0,0003) и по сравнению со снижением на 0.5 кг в группе плацебо (р < 0.0001). 1c 1c Семаглутид по сравнению с плацебо, оба в комбинации с монотерапией базальным инсулином или метформином, или производными сульфонилмочевины, или с комбинацией метформина и базального инсулина, или с комбинацией метформина и производных сульфонилмочевины у пациентов с умеренным нарушением функции почек 2 1c Показатель ГПН на фоне терапии семаглутидом 14 мг 1 раз/сут в течение 26 недель снизился на 1.5 ммоль/л по сравнению с 0.4 ммоль/л в группе плацебо (р < 0.05). На терапии семаглутидом 14 мг было получено статистически значимое снижение массы тела на 3.4 кг по сравнению со снижением на 0.9 кг в группе плацебо (р < 0.0001). 1c Семаглутид по сравнению с ситаглиптином, оба в комбинации с метформином, ингибиторами SGLT2, производными сульфонилмочевины или тиазолидиндионами. Исследование гибкой коррекции дозы В 52-недельном открытом исследовании 504 пациента с СД2 были рандомизированы в группы терапии семаглутидом (гибкая коррекция дозы 3 мг, 7 мг и 14 мг 1 раз/сут) или ситаглиптином в дозе 100 мг 1 раз/сут, оба в комбинации с 1-2 пероральными гипогликемическими лекарственными препаратами (метформин, ингибиторы SGLT2, производные сульфонилмочевины или тиазол и диндионы). Дозу семаглутида корректировали каждые 8 недель в зависимости от гликемического ответа пациента и его переносимости. Доза ситаглиптина 100 мг была фиксированной. 1c 1c Терапия гибкой дозой семаглутида 1 раз/сут привела к статистически значимому снижению показателя массы тела на 2.6 кг в сравнении со снижением на 0.7 кг в группе терапии ситаглиптином в фиксированной дозе 100 мг (р < 0.001). Семаглутид по сравнению с плацебо в комбинации с инсулином В 52-недельном двойном слепом исследовании (основной конечный показатель на 26 неделе) 731 пациент с СД2, недостаточно контролируемым на терапии инсулином (базальным, базальным/болюсным или двухфазным) с метформином или без него, был рандомизирован в группы терапии семаглутидом в дозах 3 мг, 7 мг, 14 мг или плацебо 1 раз/сут. 1c Показатель ГПН в группе терапии семаглутидом в дозах 7 мг и 14 мг 1 раз/сут в течение 26 недель снизился на 1.1 ммоль/л и на 1.3 ммоль/л, соответственно, по сравнению с увеличением на 0.3 ммоль/л в группе плацебо (р < 0.0001 для обеих доз). На терапии семаглутидом 3 мг, 7 мг, 14 мг в течение 26 недель было получено статистически значимое снижение массы тела на 1.4 кг, на 2.4 кг и на 3.7 кг против снижения на 0.4 кг в группе плацебо (р < 0.05, р < 0.001, р < 0.001 соответственно дозе). 1c 1c Оценка влияния на сердечно-сосудистую систему 3183 пациента с СД2 и высоким СС риском были рандомизированы в двойное слепое КИ в группы терапии семаглутидом 14 мг 1 раз в сутки или плацебо в дополнение к стандартному лечению. С учетом ранее проведенного исследования по влиянию на сердечно-сосудистую систему в отношении инъекционной формы семаглутида протокол исследования был нацелен на подтверждение безопасности терапии семаглутидом 14 мг, в связи с чем исследование было ограничено по времени: медиана периода наблюдения составляла 16 месяцев. Первичная конечная точка представляла собой время от рандомизации до первого большого сердечно-сосудистого события (БССС), такого как смерть по причине СС патологии, инфаркт миокарда без смертельного исхода, инсульт без смертельного исхода. 2 Общее количество первых БССС было 137:61 (3.8%) при применении семаглутида и 76 (4.8%) при применении плацебо, тем самым у пациентов в группе терапии семаглутидом продемонстрировано численное снижение на 21% частоты БССС в сравнении с пациентами в группе плацебо, отношение рисков 0.79 (0.57, 1.11), что достигало исходной цели исследования – продемонстрировать отсутствие повышения сердечно-сосудистого риска на терапии семаглутидом (р < 0.001). Результаты анализа в отношении компонентов первичной конечной точки были следующими: смерть по причине сердечно-сосудистой патологии – 0.9% случаев при применении семаглутида и 1.9% случаев при применении плацебо (снижение частоты событий на 51%); инфаркт миокарда без смертельного исхода – 2.3% случаев при применении семаглутида и 1.9% случаев при применении плацебо (нет различий в пользу семаглутида); инсульт без смертельного исхода – 0.8% случаев при применении семаглутида и 1.0% случаев при применении плацебо (численное уменьшение частоты событий на 26%). Смерть по любым причинам возникла у 1.4% пациентов в группе семаглутида и у 2.8% пациентов в группе плацебо (снижение частоты событий на 49%). Масса тела На терапии семаглутидом к окончанию исследования у 27-45% пациентов было достигнуто снижение массы тела на > 5%, а у 6-16% было достигнуто снижение массы тела на > 10% при применении семаглутида по сравнению с 12-39% и 2-8%, соответственно, при применении активных препаратов сравнения. Артериальное давление Терапия семаглутидом привела к снижению систолического АД на 2-7 мм рт. ст. Дети и подростки Безопасность и эффективность применения семаглутида у детей и подростков (младше 18 лет) не установлены. Данные доклинической безопасности Доклинические данные, основанные на исследованиях фармакологической безопасности, токсичности повторных доз и генотоксичности, не выявили какой-либо опасности для человека. В 2-летних исследованиях канцерогенности у крыс и мышей при клинически значимых концентрациях семаглутид стал причиной развития опухолей С-клеток щитовидной железы без смертельного исхода. Опухоли С-клеток щитовидной железы без смертельного исхода, наблюдаемые у крыс, характерны для аналогов ГПП-1. Считается, что в отношении людей данный риск является низким, но не может быть полностью исключен. Фармакокинетика Абсорбция 1/2 Фармакокинетические свойства семаглутида были всесторонне изучены на здоровых добровольцах и пациентах с СД2. Максимальная концентрация семаглутида в плазме крови после приема внутрь достигалась через 1 ч после применения препарата. Равновесная концентрация препарата была достигнута спустя 4–5 недель применения препарата 1 раз/сут. У пациентов с СД2 средние равновесные концентрации составляли приблизительно 6.7 нмоль/л и 14.6 нмоль/л при применении семаглутида 7 мг и 14 мг соответственно; при этом 90% пациентов, получавших терапию семаглутидом в дозе 7 мг, имели среднюю концентрацию между 1.7 и 22.7 нмоль/л, а 90% пациентов, получавших терапию семаглутидом в дозе 14 мг, имели среднюю концентрацию между 3.7 и 41.3 нмоль/л. Системная экспозиция семаглутида увеличивалась пропорционально введенной дозе. Основываясь на данных, полученных в условиях in vitro, натрия салкапрозат облегчает всасывание семаглутида. Всасывание семаглутида преимущественно происходит в желудке. Расчетная биодоступность семаглутида после приема внутрь составляет приблизительно 1%. Межиндивидуальная вариабельность абсорбции была высокой (коэффициент вариации составлял примерно 100%). Оценка внутрииндивидуальной вариабельности биодоступности не была достоверной. Абсорбция семаглутида снижается, если препарат принимается вместе с пищей или с большим количеством воды. Более длительный интервал между приемом препарата и приемом пищи приводит к увеличению всасывания. Распределение У пациентов с СД2 расчетный абсолютный объем распределения составляет приблизительно 8 л. Семаглутид в значительной степени связывается с белками плазмы крови (> 99%). Биотрансформация Семаглутид метаболизируется посредством протеолитического расщепления пептидной структуры с последующим бета-окислением жирной кислоты боковой цепи. В метаболизме семаглутида, по-видимому, участвует фермент нейтральная эндопептидаза (НЭП). Элиминация Основными путями выведения производных семаглутида является выведение с мочой и калом. Приблизительно 3% от принятой дозы выводится с мочой в виде неизмененного семаглутида. 1/2 У пациентов с СД2 клиренс семаглутида составляет примерно 0.04 л/ч. Переход между пероральным применением и п/к введением Влияние перехода между пероральным применением и п/к введением семаглутида трудно прогнозировать из-за высокой фармакокинетической вариабельности перорального семаглутида. Экспозиция после перорального применения семаглутида 14 мг 1 раз/сут сравнима с таковой при применении семаглутида в дозе 0.5 мг для п/к введения 1 раз в неделю. Пероральная доза, эквивалентная 1.0 мг семаглутида для п/к введения, не была установлена. Особые группы пациентов Почечная недостаточность Почечная недостаточность не оказывала клинически значимого эффекта на фармакокинетику семаглутида. Фармакокинетические свойства семаглутида оценивали у пациентов с легкой, средней или тяжелой почечной недостаточностью и пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на диализе, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, получавших в течение 10 дней подряд семаглутид 1 раз/сут. Это также было показано для пациентов с СД2 и нарушением функции почек на основании данных исследований фазы IIIа. Печеночная недостаточность Печеночная недостаточность не оказывала клинически значимого эффекта на фармакокинетику семаглутида. Фармакокинетические свойства семаглутида оценивали у пациентов с легкой, средней или тяжелой печеночной недостаточностью по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени, получавших в течение 10 дней подряд семаглутид 1 раз/сут. Заболевания верхних отделов ЖКТ Заболевания верхних отделов ЖКТ (хронический гастрит и/или гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь) не оказывали клинически значимого эффекта на фармакокинетику семаглутида. Фармакокинетические свойства оценивали у пациентов с СД2 с заболеваниями верхних отделов ЖКТ или без них, получавших в течение 10 дней подряд семаглутид 1 раз/сут. Это также было показано для пациентов с СД2 и заболеванием верхних отделов ЖКТ на основании данных исследований фазы IIIа. Лица пожилого возраста На основании данных, полученных в ходе клинических исследований, включавших пациентов в возрасте до 92 лет, возраст не оказывал влияния на фармакокинетику. Пол Пол не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику семаглутида. Расовая и этническая принадлежность Расовая группа (европеоидная, негроидная или афроамериканская, монголоидная) и этническая принадлежность (испанцы или латиноамериканцы, не испанцы и не латиноамериканцы) не влияли на фармакокинетику семаглутида. Масса тела Масса тела влияла на экспозицию семаглутида. Более высокая масса тела приводит к более низкой экспозиции. Семаглутид обеспечивал надлежащую системную экспозицию в диапазоне массы тела от 40 до 188 кг по данным клинических исследований. Дети Исследований семаглутида у детей и подростков от 0 до 18 лет не проводили. Показания к применению Взрослым пациентам в возрасте от 18 лет с неудовлетворительным контролем сахарного диабета 2 типа в дополнение к диете и физической нагрузке для улучшения контроля гликемии: в качестве монотерапии, когда применение метформина невозможно по причине непереносимости или наличия противопоказаний; в комбинированном применении с другими гипогликемическими лекарственными препаратам. Противопоказания гиперчувствительность к семаглутиду или к любому из вспомогательных веществ, входящих в состав препарата; сахарный диабет 1 типа (СД1); диабетический кетоацидоз; медуллярный рак щитовидной железы в анамнезе, в т.ч. семейном; множественная эндокринная неоплазия (МЭН) 2 типа. ® беременность; период грудного вскармливания; возраст до 18 лет; печеночная недостаточность тяжелой степени; терминальная стадия почечной недостаточности (КК <15 мл/мин); хроническая сердечная недостаточность IV функционального класса (в соответствии с классификацией NYHA). С осторожностью Панкреатит в анамнезе. Применение при беременности и кормлении грудью Женщины с детородным потенциалом Женщинам с детородным потенциалом рекомендуется использовать контрацепцию во время терапии семаглутидом. Беременность Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность препарата. 1/2 Период грудного вскармливания У лактирующих крыс семаглутид, натрия салкапрозат и/или его метаболиты проникали в молоко. Нельзя исключить риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании. ® Фертильность Действие семаглутида на фертильность у людей неизвестно. Семаглутид не влиял на фертильность самцов крыс. Среди самок крыс увеличение эстрального цикла и незначительное снижение количества овуляций наблюдалось при дозах, сопровождавшихся снижением массы тела самки. Применение при нарушениях функции печени Противопоказано применение при печеночной недостаточность тяжелой степени.