МИЕЛАНИКС капс. 25 мг №21

Состав Лекарственная форма Описание Действие Фармакодинамика Механизм действия Фармакокинетика Леналидомид представляет собой рацемическую смесь двух оптически активных форм: S(-) и R(+) с суммарным оптическим вращением, равным нулю. Абсорбция После приема внутрь здоровыми добровольцами леналидомид быстро всасывается, при этом максимальная концентрация достигается через 0,5-2 часа после однократного приема. Фармакокинетическое распределение имеет линейный характер. Максимальная концентрация (Сmах) и площадь под кривой концентрация-время (AUC) возрастают пропорционально увеличению дозы. Повторные приемы препарата не приводят к его кумуляции. Леналидомид можно принимать вне зависимости от приема пищи. Сmах и AUC повышаются пропорционально как при однократном, так и при повторном приеме препарата. По данным Сmах и AUC экспозиция леналидомида у больных ММ выше, чем у здоровых добровольцев, что объясняется более низким отношением клиренса к фильтрации (CL/F) у больных ММ по сравнению со здоровыми добровольцами. Распределение In vitro 14 Леналидомид присутствует в семенной жидкости (<, 0,01% от дозы) после приема его в дозе 25 мг в день, но не определяется в семенной жидкости здоровых добровольцев спустя 3 дня после прекращения приема препарата. Метаболизм и выведение in vitro in vitro in vitro in vivo , in vitro Леналидомид практически не метаболизируется в организме, так как 82% его дозы выделяется почками в неизмененном виде. Таким образом, почечный клиренс превышает скорость гломерулярной фильтрации, тем не менее, процесс выведения имеет, в некоторой степени, и активный характер. При приеме в рекомендованных дозах (5-25 мг/дн) период полувыведения препарата составляет примерно 3 часа у здоровых добровольцев и от 3-х до 5-ти часов у больных множественной миеломой. Пожилые пациенты Специальных клинических исследований для оценки фармакокинетики леналидомида у пожилых пациентов не проводилось. Популяционный анализ, в который были включены фармакокинетические данные пациентов в возрасте от 39 до 85 лет, не выявил влияния возраста на клиренс леналидомида (экспозиция в плазме). Учитывая повышенную вероятность нарушения функций почек в пожилом возрасте, следует соблюдать осторожность при подборе дозы препарата и осуществлять тщательный контроль функции почек на фоне проведения терапии. Почечная недостаточность Сmах не различается у пациентов с нормальной и с нарушенной функцией почек. При этом выведение леналидомида замедляется пропорционально степени нарушения почечной функции. Снижение клиренса креатинина (КК) ниже 50 мл/мин сопровождается повышением AUC. Значения AUC повышались примерно в 2,5, 4 и 5 раз у пациентов с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести и терминальной стадией 4 почечной недостаточности (ТСПН), соответственно, по сравнению с группой, объединяющей пациентов с нормальной функцией почек и пациентов с почечной недостаточностью легкой степени тяжести. Период полувыведения леналидомида повышался примерно с 3,5 часов (у пациентов с КК выше 50 мл/мин) до приблизительно 9 часов (у пациентов с КК менее 50 мл/мин). Примерно 30% препарата выводилось из организма в ходе 4-часового сеанса диализа. Рекомендации по изменению дозы леналидомида у пациентов с почечной недостаточностью приведены в разделе Способ применения и дозы. Печеночная недостаточность Популяционный анализ фармакокинетических данных пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (общий билирубин >,1 и 1,5 х ВГН, верхняя граница нормы, или ACT >, ВГН) показал отсутствие влияния печеночной недостаточности легкой степени тяжести на клиренс леналидомида (экспозиция в плазме). Данных в отношении пациентов с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести не получено. Другие внутренние факторы Популяционный анализ фармакокинетических данных показал отсутствие клинически значимого влияния массы тела (33-135 кг), пола, расы и вида онкогематологического заболевания на клиренс леналидомида у взрослых пациентов. Данных о поступлении леналидомида в грудное молоко нет. Показания к применению Для лечения взрослых пациентов с ранее не леченой множественной миеломой, которым не показана трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. В комбинации с дексаметазоном для лечения взрослых пациентов с множественной миеломой, которые получили, по меньшей мере, одну линию терапии. Противопоказания - Повышенная чувствительность к леналидомиду или другим компонентам препарата. - Беременность и период кормления грудью. - Сохраненный детородный потенциал, за исключением случаев, когда возможно соблюдение всех необходимых условий Программы предохранения от беременности (см. Особые указания), - Невозможность или неспособность соблюдать необходимые меры контрацепции, указанные в разделе Особые указания. - Детский возраст (по соображениям безопасности). Применение при беременности и кормлении грудью Леналидомид - структурный аналог талидомида, который является известным тератогеном. Известно, что прием талидомида беременными женщинами вызывает тяжелые и жизнеугрожающие врожденные нарушения у плода. Леналидомид вызывал у обезьян пороки развития, сходные с описанными ранее эффектами талидомида. Если леналидомид применяется во время беременности, риск развития врожденных дефектов плода очень высок (см. Противопоказания). Женщинам репродуктивного возраста следует использовать эффективные методы контрацепции. Если пациентка забеременела, применение леналидомида должно быть прекращено, пациентку необходимо направить на консультацию к врачу, имеющему опыт наблюдения беременных женщин для осмотра и клинических рекомендаций. В случае беременности женщины, являющейся сексуальным партнером пациента, получающего леналидомид, ее также направляют к врачу-специалисту в области тератологии для осмотра и клинических рекомендаций. Период грудного вскармливания Неизвестно, поступает ли леналидомид в грудное молоко. В связи с этим, в период лечения леналидомидом грудное вскармливание должно быть прекращено. Фертильность Результаты исследования репродуктивной функции, которое проводили на крысах с применением леналидомида в дозах до 500 мг/кг (эти дозы превышали терапевтические дозы для человека, 25 мг и 10 мг, приблизительно в 200-500 раз, в пересчете на площадь поверхности тела), не продемонстрировали нарушения фертильности или токсичности для организма родителей. Исследование влияния леналидомида на эмбриофетальное развитие проводилось на обезьянах, которым вводили препарат в дозах от 0,5 до 4 мг/кг/дн. Результаты этого исследования показали, что леналидомид вызывал развитие внешних дефектов, в том числе, заращение анального отверстия и нарушение развития верхних и нижних конечностей (изогнутые, укороченные, деформированные, недоразвитые и/или частично отсутствующие конечности, олигодактилия и/или многопалость) у детенышей самок обезьян, которые получали препарат во время беременности. Побочные действия Впервые диагностированная ММ у пациентов, получавших леналидомид в комбинации с низкими дозами дексаметазона Серьезными НЛР, более часто наблюдаемыми (5%) при приеме леналидомида в комбинации с низкой дозой дексаметазона, были - пневмония (9,8%) - почечная недостаточность (в т.ч. острая) (6,3%) Из НЛР чаще наблюдались: диарея (45,5%), повышенная утомляемость (32,8%), боли в спине (32,0%), астения (28,2%), бессонница (27,6%), сыпь (24,3%), снижение аппетита (23,1%), кашель (22,7%), гипертермия (21,4%), а также мышечные спазмы (20,5%). Впервые диагностированная ММ у пациентов, получавших леналидомид в сочетании с мелфаланом и преднизолоном Серьезными НЛР, более часто (5%) наблюдаемыми при приеме мелфалана, преднизолона и леналидомида, были: - фебрильная нейтропения (6,0%) - анемия (5,3%) Из НЛР чаще наблюдались: нейтропения (83,3%), анемия (70,7%), тромбоцитопения (70,0%), лейкопения (38,8%), запор (34,0%), диарея (33,3%), сыпь (28,9%), гипертермия (27,0%), периферические отеки (25,0%), кашель (24,0%), снижение аппетита (23,7%) и астения (22,0%). ММ у пациентов, получивших, как минимум, одну линию терапии У больных ММ, получавших леналидомид в комбинации с дексаметазоном, наиболее часто встречались следующие НЛР: повышенная утомляемость (43,9%), нейтропения (42,2%), запоры (40,5%), диарея (38,5%), мышечные судороги (33,4%), анемия (31,4%), тромбоцитопения (21,5%) и сыпь (21,2%). К наиболее тяжелым НЛР, зарегистрированным на фоне применения леналидомида/дексаметазона чаще, чем на фоне плацебо/дексаметазона относились: - Венозная тромбоэмболия (тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии). - Нейтропения 4 степени тяжести. Нейтропения и тромбоцитопения показали наибольшую зависимость от дозы препарата, что позволяет успешно контролировать их путем снижения дозы леналидомида/дексаметазона. Частота НЛР, приведенных ниже, определялась соответственно следующей градации: очень часто (1/10), часто (1/100, <,1/10), нечасто (1/1000, <,1/100), редко (1/10000, <,1/1000) и очень редко (<,1/10000), частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным). Таблица 1. НЛР, отмечавшиеся в клинических и пострегистрационных исследованиях у пациентов с ММ, получавших леналидомид в комбинации с дексаметазоном либо с мелфаланом и преднизолоном Системно-органный класс Побочные реакции (суммарно), частота Побочные реакции 3-4 степени тяжести, частота Инфекционные и паразитарные заболевания Очень часто: Часто: Часто: Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы) Нечасто: Часто: Нечасто: Нарушения со стороны крови и лимфатической системы Очень часто: Часто: Нечасто: Очень часто: Часто: Нечасто: Нарушения со стороны иммунной системы Нечасто: - Нарушения со стороны эндокринной системы Часто: - Нарушения со стороны обмена веществ и питания Очень часто: Часто: Часто: Нарушения психики Очень часто: Нечасто: Часто: Нарушения со стороны нервной системы Очень часто: Часто: Часто: Нечасто: Нарушения со стороны органа зрения Очень часто: Часто: Часто: Нечасто: Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения Часто: - Нарушения со стороны сердца Часто: Нечасто: Часто: Нарушения со стороны сосудов Очень часто: Часто: Очень часто: Часто: Нечасто: Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Очень часто: Часто: Частота неизвестна: Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Очень часто: Часто: Нечасто: Часто: Частота неизвестна: Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей Часто: Нечасто: Частота неизвестна: Часто: Нечасто: Частота неизвестна: Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Очень часто: Часто: Нечасто: Часто: Нечасто: Редко: Частота неизвестна: Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата Очень часто: Часто: Часто: Нечасто: Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей Очень часто: Часто: Нечасто: Нечасто: Нарушения со стороны половых органов и молочных желез Часто: - Общие расстройства и нарушения в месте введения Очень часто: Часто: Часто: Лабораторные и инструментальные данные Часто: Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций Часто: ^ Подробная информация представлена в конце данного раздела *- Плоскоклеточный рак кожи отмечался в ходе клинических исследований у пациентов с ММ, ранее леченных леналидомидом/дексаметазоном по сравнению с контрольной группой **- Плоскоклеточный рак кожи был зарегистрирован в клиническом исследовании у пациентов с впервые диагностированной ММ, получавших леналидомид/дексаметазон по сравнению с контрольной группой данные пострегистрационных исследований Дополнительная информация Тератогенность Леналидомид является структурным аналогом талидомида - вещества, обладающего активным тератогенным эффектом и вызывающего тяжелые жизнеугрожающие аномалии развития у человека. Леналидомид индуцировал у обезьян появление врожденных аномалий, схожих с теми, что описаны для талидомида. Если леналидомид поступает в организм во время беременности, можно прогнозировать его тератогенный эффект, поэтому леналидомид противопоказан при беременности (см. Противопоказания и Особые указания), Нейтропения и тромбоцитопения Впервые диагностированная ММ у пациентов, получавших леналидомид в комбинации с такими дозами дексаметазона Комбинация леналидомида с низкими дозами дексаметазона у пациентов с впервые диагностированной ММ связана со сниженной частотой возникновения нейтропении 4 степени. Фебрильная нейтропения 4 степени наблюдалась нечасто. Комбинация леналидомида с низкими дозами дексаметазона у пациентов с впервые диагностированной ММ связана со сниженной частотой возникновения тромбоцитопении 3 и 4 степени. Впервые диагностированная ММ у пациентов, получавших леналидомид в сочетании с мелфаланом и преднизолоном Комбинация леналидомида с мелфаланом и преднизолоном у пациентов с впервые диагностированной ММ связана с более высокой частотой возникновения нейтропении 4 степени. Эпизоды фебрильной нейтропении 4 степени наблюдались чаще. Комбинация леналидомида с мелфаланом и преднизолоном у пациентов с впервые диагностированной ММ связана с более высокой частотой возникновения тромбоцитопении 3 и 4 степени. ММ у пациентов, получивших, как минимум, одну линию терапии Применение комбинации леналидомида с дексаметазоном у пациентов с ММ сопровождалось повышением частоты развития нейтропении 4 степени тяжести (у 5,1% пациентов, принимавших леналидомид с дексаметазоном, по сравнению с 0,6% у пациентов, принимавших комбинацию дексаметазона и плацебо). Фебрильная нейтропения 4 степени тяжести у пациентов, принимавших комбинацию леналидомида с дексаметазоном, отмечалась нечасто - 0,6% (у па Взаимодействие Эритропоэтические лекарственные средства, Пероральные контрацептивы: in vitro Варфарин: Дигоксин: Статины: Дексаметазон: Взаимодействие с ингибиторами Р-гликопротеина ( P - gp ): in vitro Способ применения и дозы Лечение леналидомидом необходимо проводить под наблюдением врача-химиотерапевта. Леналидомид предназначен только для приема внутрь. Капсулы, содержащие леналидомид, нельзя открывать, разламывать или разжевывать, их рекомендуется принимать согласно схеме терапии в одно и то же время до или после приема пищи, проглатывая целиком и запивая водой. Впервые диагностированная ММ Леналидомид в комбинации с дексаметазоном до прогрессирования заболевания у пациентов, которым не показана трансплантация стволовых гемопоэтических клеток (ТГСК) 9 9 Рекомендуемая доза Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 25 мг 1 раз в день внутрь с 1 по 21 день повторных 28-дневных циклов. Рекомендуемая доза дексаметазона составляет 40 мг 1 раз в день внутрь в 1, 8, 15 и 22 дни повторных 28-дневных циклов. Пациенты могут продолжать терапию леналидомидом и дексаметазоном до прогрессирования заболевания или появления признаков непереносимости. Изменение дозы должно производиться на основании клинических и лабораторных данных (см. раздел Особые указания). Для пациентов в возрасте 75 лет и старше начальная доза дексаметазона составляет 20 мг/день в 1, 8,15 и 22 дни каждого 28-дневного цикла лечения. Рекомендуемая доза леналидомида для пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести составляет 10 мг 1 раз в день. Изменение дозы в ходе лечения или его возобновления Ниже представлены возможности изменения дозы при развитии нейтропении, тромбоцитопении или других видов токсичности 3 и 4 степени тяжести, связь которых с применением леналидомида нельзя исключить. Пошаговое снижение дозы Леналидомид Дексаметазон Начальная доза 25 мг 40 мг Доза 1 уровня 20 мг 20 мг Доза 2 уровня 15 мг 12 мг Доза 3 уровня 10 мг 8 мг Доза 4 уровня 5 мг 4 мг Доза 5 уровня 2,5 мг Неприменимо Тромбоцитопения Количество тромбоцитов Рекомендации 9 а 9 Возобновить лечение в меньшей дозе (в следующем цикле снизить дозу на один уровень) а Нейтропения Количество нейтрофилов Рекомендации 9 Остановить лечение леналидомидом 9 Возобновить лечение леналидомидом в начальной дозе 1 раз в день 9 Возобновить лечение леналидомидом в дозе уровня 1 один раз в сутки 9 Остановить лечение леналидомидом 9 Возобновить лечение леналидомидом в дозе следующего более низкого уровня дозы 1 раз в сутки В случае развития нейтропении врач должен рассмотреть возможность назначения пациенту препаратов фактора роста. 9 9 Леналидомид в комбинации с мелфаланом и преднизолоном с последующей поддерживающей монотерапией у пациентов, которым не показана ТГСК 9 9 Рекомендуемая доза начальная Изменение дозы в ходе лечения или его возобновления Ниже представлены возможности изменения дозы при развитии тромбоцитопении, нейтропении или других видов токсичности 3 и 4 степени тяжести, связь которых с применением леналидомида нельзя исключить. Пошаговое снижение дозы Леналидомид Мелфалан Преднизолон Начальная доза а 0,18 мг/кг 2 мг/кг Доза 1 уровня 7,5 мг 0,14 мг/кг 1 мг/ кг Доза 2 уровня 5 мг 0,10 мг/кг 0,5 мг/кг Доза 3 уровня 2,5 мг - 0,25 мг/кг а если нейтропения является единственным проявлением токсичности, следует добавить к терапии колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) и продолжить лечение леналидомидом в той же дозе. Тромбоцитопения Количество тромбоцитов Рекомендации 9 Приостановить лечение леналидомидом 9 Возобновить лечение леналидомидом и мелфаланом в дозе 1 уровня 9 Приостановить лечение леналидомидом 9 Возобновить лечение леналидомидом в меньшей дозе (дозе 2-3 уровня) 1 раз в день Нейтропения Количество нейтрофилов Рекомендации 9 а Остановить лечение леналидомидом 9 Возобновить лечение леналидомидом в начальной дозе 1 раз в день 9 Возобновить лечение леналидомидом в дозе уровня 1 один раз в сутки 9 Остановить лечение леналидомидом 9 Возобновить лечение леналидомидом в дозе следующего более низкого уровня 1 раз в сутки а Назначить Г-КСФ, если пациент не получает этой терапии. На первый день следующего цикла продолжить лечение G -КСФ и мелфаланом в прежней дозе при условии, что нейтропения единственное проявление ДЛТ. В противном случае, в следующей цикле применять леналидомид в дозе следующего более низкого уровня. В случае развития нейтропении врач должен рассмотреть возможность назначения пациенту препаратов фактора роста. ММ у пациентов, получивших, как минимум, одну линию терапии начальная доза Дексаметазон в дозе 40 мг назначают 1 раз в день в 1-4, 9-12 и 17-20 дни каждого 28 дневного цикла в первые 4 цикла терапии, а затем по 40 мг 1 раз в день в 1-4 дни каждого последующего 28-дневного цикла. Изменение дозы должно производиться на основании клинических и лабораторных данных. Врачу следует тщательно подбирать дозу дексаметазона, принимая во внимание состояние пациента и стадию заболевания. Если с момента пропущенного приема леналидомида прошло менее 12 часов, пациент может принять пропущенную дозу препарата, а если прошло более 12 часов - пропущенную дозу принимать не следует. Следующая доза леналидомида должна быть принята на следующий день, в обычное время. 9 Передозировка Специального плана действий при передозировке леналидомида у пациентов с ММ в настоящее время не выработано, несмотря на то, что в исследованиях по определению диапазона доз часть пациентов получала дозы до 150 мг, а в исследованиях воздействия однократной дозы - до 400 мг препарата. Токсические проявления, лимитировавшие величину дозы в этих исследованиях, были исключительно гематологическими. Особые указания Лечение леналидомидом необходимо начинать и проводить под наблюдением опытного гематолога или химиотерапевта. Программа предохранения от беременности Неукоснительное соблюдение всех требований Программы предохранения от беременности должно распространяться и на женщин, и на мужчин.