АФИНИТОР табл. дисперг. 5 мг №30

Состав 1 диспергируемая таблетка содержит: действующее вещество вспомогательные вещества Лекарственная форма таблетки диспергируемые Описание Диспергируемые таблетки 2 мг: Диспергируемые таблетки 3 мг: Диспергируемые таблетки 5 мг: Фармакодинамика Активное вещество препарата Афинитор, эверолимус, является ингибитором передачи пролиферативного сигнала. Эверолимус является избирательным ингибитором серин-треониновой киназы mTOR (мишень рапамицина млекопитающих), специфически воздействующим на комплекс mTORCl сигнал-преобразующей mTOR-киназы и регуляторного raptor-протеина (regulatory associated protein of mTOR). Комплекс mTORCl является важнейшим регулятором синтеза белка в дистальной части PI3K7AKT-зависимого каскада, регуляция которого нарушена в большинстве злокачественных опухолей человека. Эверолимус проявляет свою активность за счет высоко аффинного взаимодействия с внутриклеточным рецепторным белком FKBP12. Комплекс РКВР12-эверолимус связывается с mTORCl, ингибируя его способность к передаче сигналов. Сигнальная функция mTORCl реализуется через модулирование фосфорилирования дистальных эффекторов, из которых наиболее полно охарактеризованы регуляторы трансляции: киназа рибосомального белка S6 (S6K1) и фактор инициации эукариотных клеток, 4Е-связывающий белок (4Е-ВР1). Нарушение функции S6K1 и 4Е-ВР1 вследствие ингибирования mTORCl нарушает трансляцию кодируемых мРНК основных белков, участвующих в регуляции клеточного цикла, гликолиза и адаптации клеток к низкому уровню кислорода (гипоксии). Это подавляет рост опухоли и экспрессию индуцируемых гипоксией факторов (например, транскрипционного фактора HIF-1). Последнее приводит к уменьшению экспрессии факторов, обеспечивающих усиление процессов ангиогенеза в опухоли (например, сосудистого эндотелиального фактора роста - СЭФР). Сигнальная передача через mTORCl регулируется генами-супрессорами опухолевого роста: генами туберозного склероза 1 и 2 (TSC1, TSC2). При туберозном склерозе, генетически обусловленном заболевании, инактивирующие мутации в одном или обоих генах TSC1 и TSC2 ведут к образованию множественных гамартом различных локализаций. Эверолимус является активным ингибитором роста и пролиферации опухолевых клеток, эндотелиальных клеток, фибробластов и гладкомышечных клеток кровеносных сосудов. У пациентов с субэпендимальными гигантоклеточными астроцитомами (СЭГА), ассоциированными с туберозным склерозом (ТС), после 6 месяцев лечения эверолимусом отмечалось статистически значимое уменьшение объема опухоли, при этом у 75% пациентов объем опухоли сократился не менее чем на 30%, а у 32% - не менее чем на 50%. При этом новых очагов, усиления гидроцефалии, признаков повышения внутричерепного давления и необходимости в хирургическом лечении СЭГА не возникло. Продолжительное наблюдение за пациентами с СЭГА, ассоциированными с ТС, подтвердили устойчивую эффективность эверолимуса. Фармакокинетика Всасывание mах mах mах mах mах mах Однако прием пищи не оказывал значимого влияния на показатели элиминации препарата в течение 24 часов (для обеих лекарственных форм). Относительная биодоступностъ диспергируемых таблеток 0- mах Распределение Процентное отношение концентрации эверолимуса в крови и плазме крови, которое является зависимым от концентрации соединения в диапазоне от 5 до 5000 нг/мл, изменяется от 17% до 73% . Количество эверолимуса в плазме крови составляет примерно 20% от его количества в цельной крови при концентрациях вещества, регистрируемых в крови пациентов с раком, принимающих эверолимус по 10 мг в день. Связь с белками плазмы крови составляет примерно 74% как у здоровых добровольцев, так и у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести. В экспериментальных исследованиях было показано, что после внутривенного введения проникновение эверолимуса через гематоэнцефалический барьер зависит от дозы нелинейно, что предполагает насыщение насоса гематоэнцефалического барьера, обеспечивающего попадание препарата из крови в ткани мозга. Проникновение эверолимуса через гематоэнцефалический барьер продемонстрировано также у животных, получавших препарат внутрь. Метаболизм Эверолимус является субстратом изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина (Р-ГП). После приема препарата внутрь в крови эверолимус циркулирует в основном в неизмененном виде. В крови человека определены шесть основных метаболитов эверолимуса, представленных тремя моногидроксилированными метаболитами, двумя продуктами гидролитического превращения с открытым кольцом и фосфатидилхолиновым конъюгатом эверолимуса. Указанные метаболиты по активности уступали эверолимусу примерно в 100 раз. Принято считать, что большая часть общей фармакологической активности эверолимуса обусловлена действием неизмененного соединения. Экскреция После введения однократной дозы меченого радиоактивной меткой эверолимуса большая часть (80%) радиоактивности определялась в кале, небольшое количество (5%) выделялось почками. Неизмененное вещество не определялось ни в моче, ни в кале. Фармакокинетика в равновесном состоянии 0- mах mах mах 0- Фармакокинетика у отдельных групп пациентов Пациенты с нарушением функции печени При приеме эверолимуса пациентами с нарушениями функции печени системное воздействие препарата повышается в 1,6, 3,3 и 3,6 раз, соответственно, при нарушении функции печени легкой степени тяжести (класс А по классификации Чайлд-Пью), средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью) и тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью). Необходима коррекция дозы эверолимуса при нарушении функции печени (см. Способ применения и дозы). Пациенты с нарушением функции почек Существенного влияния величины клиренса креатинина (от 25 до 178 мл/мин) на клиренс (CL/F) эверолимуса не выявлено у пациентов с прогрессирующими солидными опухолями. Посттрансплантационные нарушения функции почек (клиренс креатинина от 11 до 107 мл/мин) не влияли на фармакокинетику эверолимуса у пациентов после трансплантации органов. Пациенты в возрасте 18 лет min 2 2 Пациенты в возрасте 65 лет Существенного влияния возраста пациентов (от 27 до 85 лет) на клиренс эверолимуса (CL/F от 4,8 до 54,7 л/ч) после приема препарата внутрь не было выявлено. Влияние расовой принадлежности Клиренс эверолимуса (CL/F) после приема препарата внутрь у лиц европеоидной и монголоидной рас при сходной функции печени не различается. По данным популяционного фармакокинетического анализа у лиц негроидной расы после пересадки органов клиренс эверолимуса (CL/F) (после приема внутрь) был в среднем на 20% больше, чем у представителей европеоидной. Влияние экспозиции на эффективность min min Было показано, что у пациентов с СЭГА увеличение Cmin в 2 раза ведет к уменьшению размера опухоли на 13%, при этом статистически значимым считается уменьшение размера опухоли на 5%. Показания к применению Субэпендимальные гигантоклеточные астроцитомы, ассоциированные с туберозным склерозом, при невозможности выполнения хирургической резекции опухоли. Противопоказания О случаях передозировки препарата не сообщалось. В случае передозировки препарата Афинитор необходимо обеспечить наблюдение за больным, а также назначить соответствующую симптоматическую терапию. При однократном приеме препарата внутрь в дозах до 70 мг его переносимость была удовлетворительной. Применение при беременности и кормлении грудью Препарат Афинитор противопоказан к применению в период беременности и грудного вскармливания. Во время терапии препаратом Афинитор и как минимум в течение 2-х месяцев после завершения терапии следует использовать надежные способы контрацепции. Побочные действия При применении препарата наиболее частыми нежелательными явлениями (НЯ) (частота 10%, НЯ перечислены по мере убывания частоты встречаемости) являлись: стоматит, инфекции верхних дыхательных путей, аменорея, гиперхолестеринемия, пазофарипгит, угревай сыпь, нерегулярный менструальный цикл, синусит, средний отит и пневмония. Наиболее частыми НЯ 3-4 степени тяжести (частота 1%) являлись: стоматит, аменорея, пневмония, нейтропения, лихорадка, вирусный гастроэнтерит, воспаление подкожной жировой клетчатки. Ниже представлены НЯ, возникавшие при применении препарата Афинитор с указанием частоты их возникновения: очень часто (1/10), часто (1/100 и <, 1/10), нечасто (1/1000 и <,1/100), редко (1/10000 и <,1/1000), очень редко (<, 1 /10000), в том числе отдельные сообщения. ИЯ сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA, в пределах каждой группы перечислены в порядке уменьшения частоты встречаемости. Инфекционные и паразитарные заболевания Нарушения со стороны иммунной системы Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Нарушения со стороны крови и лимфатической системы Нарушения со стороны пищеварительной системы Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей Общие расстройства и нарушения в месте введения Нарушения психики Нарушения со стороны нервной системы Нарушения со стороны сосудов Нарушения со стороны половых органов и молочной железы Лабораторные и инструментальные данные Отклонения лабораторных и инструментальных показателей, отмечавшиеся с частотой 10% (по мере убывания чистоты встречаемости): гематологические биохимические Большинство из вышеуказанных НЯ были легкой (1-й) или средней (2-й) степени тяжести. Тяжелые (3-4 степени) отклонения включали: гематологические биохимические Описание отдельных НЯ по данным клинических исследований и при применении эверолимуса в клинической практике в пострегистрационном периоде Отмечались случаи обострения вирусного гепатита В, включая случаи с летальным исходом. Обострение инфекций является ожидаемым явлением в периоды иммуносупрессии. Отмечались случаи почечной недостаточности (в том числе с легальным исходом) и протеинурии. Рекомендуется контролировать функцию почек. Отмечались случаи аменореи (включая вторичную аменорею). Отмечались случаи развития пневмоцистной пневмонии, некоторые с летальным исходом. Отмечались случаи развития ангионевротического отека как при одновременном применении с ингибиторами АПФ. так и при изолированном применении эверолимуса. Если отмечено ухудшение клинического течения любого из указанных в инструкции побочных эффектов, или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу. Взаимодействие Эверолимус является субстратом изофермента CYP3A4, а также субстратом и умеренно активным ингибитором Р-гликопротеина (Р-ГП-насоса), обеспечивающего выход из клеток многих лекарственных соединений. Поэтому на всасывание и последующее выведение эверолимуса могут влиять вещества, которые взаимодействуют с изоферментом CYP3A4 и/или Р-ГП. In vitro эверолимус проявляет свойства конкурентного ингибитора изофермента CYP3A4 и смешанного ингибитора изофермента CYP2D6. Лекарственные средства (ЛС), которые могут повысить концентрацию эверолимуса в крови: m ах Следует соблюдать осторожность при одновременном применении эверолимуса с умеренными ингибиторами CYP3A4 (включая эритромицин, верапамил, циклоспорин, флуконазол, дилтиазем, ампренавир, фосампренавир или апрепитант) или ингибиторами Р-ГП. При применении вместе с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 или ингибиторами Р-ГП дозу препарата Афинитор следует снизить. Системная биодоступность препарата у здоровых добровольцев возрастала при одновременном применении с: - эритромицином (умеренно активный ингибитор изофермента CYP3A4 и Р-ГП, Стах и AUC эверолимуса увеличивались соответственно в 2 и 4,4 раза), -верапамилом (умеренно активный ингибитор изофермента CYP3A4 и Р-ГП, Стах и AUC эверолимуса возрастали соответственно в 2,3 и 3.5 раза), -циклоспорином (субстрат изофермента CYP3A4 и ингибитор Р-ГП, Стах и AUC эверолимуса увеличивались соответственно в 1,8 и 2,7 раза). К другим умеренным ингибиторам изофермента CYP3A4 и Р-ГП, которые могут повышать концентрацию эверолимуса в крови, относятся некоторые противогрибковые средства (например, флуконазол) и некоторые блокаторы медленных кальциевых каналов (например, дилтиазем). min min ЛС, которые могут снизить концентрацию эверолимуса в крови: Концентрация эверолимуса в крови может снижаться при одновременном применении ЛС, являющимися индукторами изофермента CYP3A4 (повышение метаболизма эверолимуса) или Р-ГП-насоса (увеличение выхода эверолимуса из клеток кишечника). Следует избегать одновременного применения эверолимуса с мощными индукторами изофермента CYP3A4 или индукторами Р-ГП. При необходимости применения препарата Афинитор совместно с мощными индукторами изофермента CYP3A4 или индукторами Р-ГП (например, рифампицином или рифабутином) дозу препарата следует увеличить. m ах Другие мощные индукторы изофермента CYP3A4 также могут повышать метаболизм эверолимуса и уменьшать концентрации эверолимуса в крови (например, зверобой продырявленный, глюкокортикостероиды (например, дексаметазон, преднизон, преднизолон), некоторые противосудорожные средства: карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, препараты для лечения ВИЧ: эфавиренз, невирапин). Влияние эверолимуса на концентрацию в плазме ЛС, применяемых в качестве сопутствующей терапии У здоровых добровольцев одновременное применение эверолимуса с аторвастатином (субстрат изофермента CYP3A4) или правастатином (не является субстратом изофермента CYP3A4) клинически значимого фармакокинетического взаимодействия не отмечалось. При популяционном фармакокинетическом анализе не было выявлено также влияния симвастатина (субстрат изофермента CYP3A4) на клиренс эверолимуса. In vitro эверолимус конкурентно ингибировал метаболизм субстрата изофермента CYP3A4 - циклоспорина и являлся смешанным ингибитором субстрата изофермента CYP2D6 -декстрометорфана. Средняя стационарная Стах эверолимуса при приеме препарата внутрь в дозе 10 мг в день или 70 мг в неделю более чем в 12-36 раз ниже значений К, эверолимуса по ингибирующему действию in vitro на изоферменты CYP3A4 и CYP2D6. Поэтому влияние эверолимуса in vivo на метаболизм субстратов изоферментов CYP3A4 и CYP2D6 маловероятно. m ах (o-inf) mах 2ч min Другие виды взаимодействия, которые могут повлиять па концентрацию эверолимуса Следует избегать одновременного применения эверолимуса с грейпфрутом, грейпфрутовым соком, плодами карамболы (тропической звезды), померанцем (горьким апельсином) и другими продуктами, влияющими на активность цитохрома Р450 и Р-ГП. Вакцинация Иммунодепрессанты могут оказывать влияние на ответ при вакцинации, на фоне лечения препаратом Афинитор вакцинация может быть менее эффективной. Следует избегать использования живых вакцин. Передозировка О случаях передозировки препарата не сообщалось. В случае передозировки препарата Афинитор необходимо обеспечить наблюдение за больным, а также назначить соответствующую симптоматическую терапию. При однократном приеме препарата внутрь в дозах до 70 мг его переносимость была удовлетворительной. Особые указания Лечение препаратом Афинитор следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении эверолимуса и умеренных ингибиторов изофермента CYP3A4 или ингибиторов Р-ГП. Следует избегать одновременного применения эверолимуса и мощных индукторов изофермента CYP3A4. Во время терапии препаратом Афинитор и как минимум в течение 2-х месяцев после следует использовать надежные методы контрацепции. До начала лечения препаратом Афинитор и периодически во время терапии препаратом следует контролировать функцию почек, включая измерения концентрации азота мочевины крови, белка в моче или концентрации креатинина в сыворотке крови, проводить клинический анализ крови и определять концентрацию препарата у пациентов с СЭГА. Следует особо тщательно контролировать функцию почек у пациентов с дополнительными факторами риска. До начала лечения препаратом Афинитор и периодически во время терапии препаратом следует контролировать концентрацию глюкозы крови. Следует обеспечить адекватный контроль концентрации глюкозы крови до начала лечения препаратом Афинитор. Следует обеспечить особо тщательный и более частый гликемический контроль у пациентов с дополнительными факторами риска. До начала лечения препаратом Афинитор и периодически во время терапии препаратом следует контролировать содержание форменных элементов крови. До начала лечения препаратом Афинитор и периодически во время терапии препаратом следует контролировать концентрацию холестерина и триглицеридов. Неинфекционный пневмонит является класспецифичным побочным эффектом производных рапамицина. При применении препарата Афинитор также отмечались случаи развития неинфекционного пневмонита (включая интерстициальную болезнь легких). В ряде случаев наблюдались тяжелые формы заболевания (редко со смертельным исходом). Диагноз неинфекционного пневмонита следует предположить у пациентов при развитии таких неспецифических проявлений со стороны органов дыхания, как гипоксия, плевральный выпот, кашель или одышка, а также при исключении с помощью соответствующих диагностических исследований инфекционной, опухолевой и других причин таких проявлений. При проведении дифференциальной диагностики неинфекционного пневмонита следует исключить оппортунистические инфекции, например, пневмоцистную пневмонию. Пациентам следует сообщать лечащему врачу о появлении любых новых или усилении имеющихся респираторных симптомов. Пациенты, имеющие только рентгенологические признаки неинфекционного пневмонита (при отсутствии или при наличии минимальных клинически значимых симптомов), могут продолжать лечение препаратом Афинитор без изменения дозы препарата. Если симптомы пневмонита выражены умеренно, необходимо рассмотреть вопрос о временной приостановке терапии до исчезновения симптомов. Для купирования симптомов возможно применение глюкокортикостероидов. Лечение препаратом может быть возобновлено в дозе на 50% ниже исходной. При развитии выраженных симптомов (степень 3 или 4) неинфекционного пневмонита терапию препаратом Афинитор следует временно прекратить до уменьшения степени тяжести симптомов до степени 1 и ниже. В клинических исследованиях случаи развития данного осложнения отмечались также и при применении сниженных доз препарата Афинитор. Для купирования симптомов возможно применение глюкокортикостероидов. В зависимости от конкретных клинических условий после излечения пневмонита терапия препаратом может быть возобновлена в дозе на 50% ниже исходной (см. Способ применения и дозы). При повторном возникновении симптомов степени тяжести 3 следует рассмотреть прекращение терапии препаратом. При степени тяжести симптомов 4 терапию препаратом Афинитор следует прекратить. У пациентов, получающих с целью лечения неинфекционного пневмонита глюкокортикостероидные препараты, следует рассмотреть возможность проведения профилактики развития пневмоцистной пневмонии. Препарат Афинитор обладает иммуносупрессивными свойствами и может способствовать развитию у пациентов бактериальных, грибковых, вирусных или протозойных инфекций, в особенности вызываемых условно патогенными микроорганизмами. У пациентов, принимавших препарат Афинитор, были описаны местные и системные инфекции, включая пневмонию, другие бактериальные инфекции, грибковые инфекции, такие как аспергиллез или кандидоз, пневмоцистную пневмонию и вирусные инфекции, включая обострение вирусного гепатита В. Некоторые из этих инфекций были тяжелыми (с развитием сепсиса, дыхательной или печеночной недостаточности) и иногда приводили к летальному исходу. Пациенты должны быть проинформированы о повышенном риске развития инфекций при применении препарата Афинитор, быть внимательными к симптомам и признакам инфекций и при их появлении своевременно обращаться к врачу. Пациентам с инфекционными заболеваниями перед применением препарата Афинитор следует провести надлежащее лечение. В случае развития инвазивной системной грибковой инфекции терапию препаратом Афинитор следует отменить и начать соответствующую противогрибковую терапию.