Розулип Плюс капсулы 20мг+10мг №30

Лекарственная форма Капсулы 20 мг+10 мг: Твердые желатиновые капсулы CONI-SNAP 0, без маркировки, самозакрывающиеся, с основанием желтого цвета и крышкой светло-коричневого с розоватым оттенком цвета. Каждая капсула содержит две таблетки. Одна таблетка, содержащая 20 мг розувастатина: Белые или почти белые продолговатые таблетки с гравировкой стилизованной буквы Е и номера 597 на одной стороне таблетки, без или почти без запаха. Одна таблетка, содержащая 10 мг эзетимиба: Белые или почти белые круглые плоские таблетки с фаской, с гравировкой стилизованной буквы Е на одной стороне таблетки, и номера 612 на другой стороне таблетки, без или почти без запаха. Состав на 1 капсулу Tаблетка, содержащая розувастатин: Действующее вещество: Розувастатин цинка (что соответствует розувастатину) 21,36 мг (20,00 мг). Вспомогательные вещества: Целлюлоза кремниевая микрокристаллическая* 126,67 мг; кремния диоксид коллоидный безводный 0,22 мг; магния стеарат 1,75 мг. * - Состав целлюлозы кремниевой микрокристаллической: целлюлоза микрокристаллическая 98,0%, кремния диоксид коллоидный безводный 2,0%. Tаблетка, содержащая 10 мг эзетимиба: Действующее вещество: Эзетимиб 10,00 мг Вспомогательные вещества: повидон К-25 5,00 мг, натрия кроскармеллоза 19,00 мг, целлюлоза микрокристаллическая 30,30 мг, маннитол 30,30 мг, натрия лаурилсульфат 4,40 мг, гипролоза 10,00 мг, магния стеарат 1,00 мг. Твердая желатиновая капсула (CONI-SNAP 0):** около 96,00 мг. **- Состав твердой желатиновой капсулы (CONI-SNAP 0) 20 мг+10 мг, основание капсулы/крышка капсулы: Краситель железа оксид красный (Е172) -/0,16 %;Краситель железа оксид желтый (Е172) 0,18%/0,30 %; титана диоксид (Е171) 1,00 %/1,30%; желатин до 100%/до 100%, соответственно. Фармакотерапевтическая группа Гиполипидемическое средство - ГМГ-КоА-редуктазы ингибитор Фармакодинамика Розувастатин Розувастатин снижает повышенные концентрации ХС-ЛПНП, общего ХС и триглицеридов (ТГ), повышает концентрацию ХС-липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП), а так-же снижает концентрации аполипопротеина В (Апо В), ХС липопротеинов невысокой плотности (ХС-неЛПВП), ХС-ЛПОНП, ТГ-ЛПОНП и увеличивает концентрацию аполи-попротеина А-I (Апо А-I), снижает соотношение ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП, общий ХС/ХС-ЛПВП и ХС-неЛПВП/ХС-ЛПВП и соотношение Апо В/Апо А-I. Терапевтический эффект развивается в течение одной недели после начала лечения. За 2 недели терапии эффективность достигает уровня, который составляет 90% от максимально возможного. Максимальный терапевтический эффект обычно достигается к 4-ой неделе терапии и поддерживается при регулярном приеме препарата. Клиническая эффективность Розувастатин эффективен у взрослых пациентов с гиперхолестеринемией с или без гипер-триглицеридемии, вне зависимости от расовой принадлежности, пола или возраста, в том числе, у пациентов с сахарным диабетом и семейной гиперхолестеринемией. У 80% пациентов с гиперхолестеринемией IIа и IIb типа по классификации Фредриксона (средняя исходная концентрация ХС-ЛПНП около 4,8 ммоль/л) на фоне приема препарата в дозе 10 мг концентрация ХС-ЛПНП достигает значений менее 3 ммоль/л. У пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, принимающих розуваста-тин в дозе 20 мг и 40 мг, среднее снижение концентрации ХС-ЛПНП составляет 22%. У пациентов с гипертриглицеридемией с начальной концентрацией ТГ от 273 до 817 мг/дл, получавших розувастатин в дозе от 5 мг до 40 мг один раз в сутки в течение 6-ти недель, значительно снижалась концентрация ТГ в плазме крови. Аддитивный эффект отмечается в комбинации с фенофибратом в отношении концентра-ции ТГ и с никотиновой кислотой в липидснижающих дозах в отношении концентрации ХС-ЛПВП (см. также раздел Особые указания). Эзетимиб Эзетимиб эффективен при приеме внутрь. Механизм действия эзетимиба отличается от механизма действия других классов гиполипидемических средств (например, ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов), секвестрантов желчных кислот, фибратов и растительных станолов). Молекулярной мишенью эзетимиба является транспортный белок Niemann-Pick C1-Like1 (NPC1L1), ответственный за всасывание в кишечнике ХС и фитостеролов. Эзетимиб локализуется в щеточной каемке тонкого кишечника и препятствует всасыва-нию ХС, что приводит к снижению поступления ХС из кишечника в печень, за счет чего снижаются запасы ХС в печени и усиливается выведение ХС из крови. Эзетимиб не усили-вает экскрецию желчных кислот (в отличие от секвестрантов желчных кислот) и не инги-бирует синтез ХС в печени (в отличие от статинов). Статины снижают синтез ХС в печени. При одновременном применении препараты этих двух групп обеспечивают дополнительное снижение концентрации ХС. Эзетимиб, применяемый одновременно со статинами, снижает концентрацию общего ХС, ХС-ЛПНП, Апо В, ХС-неЛПВП и ТГ, а также повышает концентрацию ХС-ЛПВП в плаз-ме крови у пациентов с гиперхолестеринемией в большей степени, чем эзетимиб или ста-тин, применяемыми в монотерапии. Одновременное применение эзетимиба с фенофибра-том снижает концентрации общего ХС, ХС-ЛПНП, Апо В, ТГ и ХС-неЛПВП (рассчиты-вается как разность между концентрациями общего ХС и ХС-ЛПВП), а также повышает концентрацию ХС-ЛПВП в плазме крови у пациентов с гиперхолестеринемией в большей степени, чем эзетимиб или статин, применяемые в монотерапии. Одновременное применение эзетимиба с фенофибратом снижает конецентрации общего ХС, ХС-ЛПНП, Апо В, ТГ и ХС-неЛПВП, а также повышает концентрацию ХС-ЛПВП в плазме крови у пациентов со смешанной гиперхолестеринемией. Клинические исследования показали, что повышенные концентрации общего ХС, ХС-ЛПНП и Апо В (главного белкового компонента ЛПНП) способствуют развитию атеро-склероза. Кроме того, сниженная концентрация ХС-ЛПВП ассоциируется с развитием ате-росклероза. Результаты эпидемиологических исследований показали, что сердечно-сосудистая заболеваемость и смертность находятся в прямой зависимости от концентраций общего ХС и ХС-ЛПНП и в обратной зависимости от концентрации ХС-ЛПВП. Как и ЛПНП, липопротеины, богатые ХС и ТГ, включая ЛПОНП, липопротеины промежуточной плотности (ЛППП) и ремнанты, также могут способствовать развитию атеросклероза. Для определения селективности эзетимиба в отношении ингибирования всасывания ХС была проведена серия доклинических исследований. Эзетимиб ингибировал всасывание [14С]-ХС и не оказывал влияния на всасывание ТГ, жирных кислот, желчных кислот, прогестерона, этинилэстрадиола или жирорастворимых витаминов А и D. Совместное применение розувастатина и эзетимиба Добавление эзетимиба к стабильной дозе розувастатина 5 мг или 10 мг приводило к более выраженному понижению концентрации ХС-ЛПНП, по сравнению с удвоением дозы ро-зувастатина до 10 мг или до 20 мг. Эзетимиб + розувастатин 5 мг понижали концентрацию ХС-ЛПНП в большей мере, чем розувастатин 10 мг. Изучалась эффективность и безопасность применения розувастатина 40 мг в монотерапии и при комбинации с эзетимибом 10 мг у пациентов с высоким риском ишемической бо-лезни сердца (ИБС). Значительно больше пациентов, получавших комбинацию розуваста-тин+эзетимиб, по сравнению с монотерапией розувастатином 40 мг, достигли целевого уровня концентрации ХС-ЛПНП. Розувастатин 40 мг эффективно улучшал атерогенный липидный профиль в этой группе пациентов высокого риска. Дети и подростки Европейское агентство лекарственных средств выдало разрешение не представлять резуль-таты клинических исследований комбинации розувастатин + эзетимиб по всем возрастным подгруппам детей и подростков в лечении повышенной концентрации ХС (см. раздел Способ применения и дозы). Фармакокинетика Абсорбция и распределение Розувастатин Максимальная концентрация розувастатина в плазме крови (Cmax) достигается приблизи-тельно через 5 часов после приема внутрь. Абсолютная биодоступность составляет при-мерно 20%. Розувастатин метаболизируется преимущественно печенью, которая является основным местом синтеза ХС и метаболизма ХС-ЛПНП. Объем распределения (Vd) розувастатина составляет примерно 134 л. Приблизительно 90% розувастатина связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином. Эзетимиб После приема внутрь эзетимиб быстро всасывается и интенсивно метаболизируется в тон-ком кишечнике и печени путем конъюгации в фармакологически активный фенольный глюкоронид (эзетимиб-глюкуронид). Сmax эзетимиб-глюкуронида наблюдается через 1-2 часа, эзетимиба - через 4-12 часов. Абсолютная биодоступность эзетимиба не может быть определена, поскольку данное вещество практически нерастворимо ни в одном из водных растворителей, используемых для приготовления растворов для инъекций. Прием пищи (с низким или высоким содержанием жира) не влиял на биодоступность эзе-тимиба при приеме внутрь в виде таблеток по 10 мг. Эзетимиб можно применять незави-симо от времени приема пищи. Эзетемиб и эзетимиб-глюкуронид связываются с белками плазмы крови на 99,7% и 88-92%, соответственно. Одновременное применение розувастатина в дозе 10 мг и эзетимиба в дозе 10 мг сопро-вождалось увеличением площади под кривой «концентрация-время» (AUC) розувастатина у пациентов с гиперхолестеринемией. Метаболизм Розувастатин Подвергается ограниченному метаболизму (около 10%). Розувастатин является непро-фильным субстратом для метаболизма изоферментами системы цитохрома Р450. Основ-ным изоферментом, участвующим в метаболизме розувастатина, является изофермент CYP2C9. Изоферменты CYP2C19, CYP3A4 и CYP2D6 вовлечены в метаболизм в меньшей степени. Основными выявленными метаболитами розувастатина являются N-десметил и лактоно-вые метаболиты. N-десметил примерно на 50% менее активен, чем розувастатин, лактоно-вые метаболиты фармакологически не активны. Более 90% фармакологической активности по ингибированию циркулирующей ГМГ-КоА редуктазы обеспечивается розувастатином, остальное - его метаболитами. Эзетимиб Метаболизм эзетимиба происходит главным образом в тонком кишечнике и печени путем конъюгации с глюкуронидом (реакция II фазы) с последующим выведением с желчью. Эзетимиб минимально подвергается окислительному метаболизму (реакция I фазы). Эзе-тимиб и эзетимиб-глюкуронид (основные производные эзетимиба, определяемые в плазме крови) составляют 10-20% и 80-90% соответственно от общее концентрации эзетимиба в плазме крови. Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид медленно выводятся из плазмы крови в процессе кишечно-печеночной рециркуляции. Период полувыведения (Т) для эзетимиба и эзетимиб-глюкуронида составляет примерно 22 часа. Выведение Розувастатин Около 90% дозы розувастатина выводится в неизмененном виде через кишечник (включая абсорбированный и неабсорбированный розувастатин). Оставшаяся часть выводится поч-ками. Плазменный Т1/2 составляет примерно 19 часов. Т1/2 не изменяется при увеличении дозы препарата. Средний геометрический плазменный клиренс составляет приблизительно 50 л/час (коэффициент вариации 21,7%). Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы, в процесс печеночного захвата розувастатина вовлечен мембранный перенос-чик ХС, выполняющий важную роль в печеночной элиминации розувастатина. Линейность Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе. Фармакокине-тические параметры не изменяются при ежедневном приеме. Эзетимиб После приема внутрь 20 мг эзетимиба, меченного 14С, в плазме крови было обнаружено 93% суммарного эзетимиба (эзетимиб + эзетимиб-глюкуронид) от общего уровня радиоак-тивных продуктов. В течение 10 дней примерно 78% принятых радиоактивных продуктов было выведено через кишечник с желчью, 11% - через почки. Через 48 часов радиоактив-ных продуктов в плазме крови обнаружено не было. Фармакокинетика у особых групп пациентов Возраст и пол Препарат Розулип® Плюс противопоказан детям и подросткам до 18 лет. Пол и возраст не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику розува-статина. Фармакокинетические показатели эзетимиба были одинаковы у детей старше 6 лет и взрослых. Фармакокинетические данные для детей младше 6 лет отсутствуют. У пожилых пациентов (старше 65 лет) концентрация суммарного эзетимиба в плазме кро-ви примерно в 2 раза выше, чем у молодых (от 18 до 45 лет). Степень снижения концен-трации ХС-ЛПНП и профиль безопасности были сопоставимы у пожилых и более моло-дых пациентов, получавших эзетимиб. Для пожилых пациентов подбор дозы препарата не требуется. Концентрация суммарного эзетимиба в плазме крови немного выше у женщин (менее 20%), чем у мужчин. Степень снижения концентрации ХС-ЛПНП и профиль безопасности одинаковы у мужчин и женщин, принимающих эзетимиб. Поэтому для пациентов муж-ского или женского пола подбор дозы препарата не требуется. Этнические группы Фармакокинетические исследования показали приблизительно двукратное увеличение ме-дианы площади под кривой «концентрация-время» (AUC) и Сmах розувастатина у пациен-тов азиатской национальности (японцев, китайцев, филиппинцев, вьетнамцев и корейцев) по сравнению с европейцами; у индийских пациентов показано увеличение медианы AUC и Сmах в 1,3 раза. Фармакокинетический анализ не выявил клинически значимых различий в фармакокинетике среди европейцев и представителей негроидной расы. Почечная недостаточность У пациентов с легкой и умеренно выраженной почечной недостаточностью величина плазменной концентрации розувастатина или N-десметила существенно не меняется. У пациентов с выраженной почечной недостаточностью (клиренс креатинина (КК) 30 мл/мин.) концентрация розувастатина в плазме крови в 3 раза выше, а концентрация N-десметила в 9 раз выше, чем у здоровых добровольцев. Концентрация розувастатина в плазме крови у пациентов на гемодиализе была примерно на 50% выше, чем у здоровых добровольцев. После однократного приема эзетимиба в дозе 10 мг у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (n=8; КК не более 30 мл/мин/1,73 м2), значение AUC суммарного эзети-миба увеличилось примерно в 1,5 раза по сравнению со здоровыми добровольцам и (n=9). Данный результат не является клинически значимым. Для пациентов с нарушением функ-ции почек подбор дозы препарата не требуется. У пациента после трансплантации почки, получавшего комплексную терапию, включая циклоспорин, значение AUC суммарного эзетимиба увеличилось в 12 раз. Печеночная недостаточность У пациентов с различными стадиями печеночной недостаточности (с баллом 7 и ниже по шкале Чайлд- Пью) не выявлено увеличение Т1/2 розувастатина. У двух пациентов с балла-ми 8 и 9 по шкале Чайлд-Пью отмечено увеличение Т1/2, по крайней мере, в 2 раза. Опыт применения розувастатина у пациентов с баллом выше 9 по шкале Чайлд-Пью отсутствует. После однократного приема эзетимиба в дозе 10 мг среднее значение AUC суммарного эзетимиба было в 1,7 раза больше у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточ-ности (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью), чем у здоровых добровольцев. В 14-дневном ис-следовании применения эзетимиба в дозе 10 мг в сутки с участием пациентов с умеренной степенью печеночной недостаточности (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) среднее значение AUC суммарного эзетимиба увеличивалось в 4 раза на 1-й и 14-й день по сравнению со здоровыми добровольцами. Для пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности коррекции дозы препарата не требуется. Поскольку последствия увеличения значения AUC суммарного эзетимиба неизвестны, эзетимиб не рекомендован пациентам с умеренной и тяжелой степенью (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) печеночной недостаточности (см. раздел С осторожно-стью). Генетический полиморфизм Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе розувастатин, связываются с транспортны-ми белками ОАТP1В1 (полипетид транспорта органических анионов, участвующий в за-хвате статинов гепатоцитами) и BCRP (эффлюксный транспортер). У носителей генотипов SLCO1B1 (OATP1B1) c.521CC и ABCG2 (BCRP) c.421AA отмечалось увеличение экспо-зиции (AUC) к розувастатину в 1,6 и 2,4 раза, соответственно, по сравнению с носителями генотипов SLCO1B1 c.521ТТ и ABCG2 c.421СС. Показания Первичная гиперхолестеринемия Препарат Розулип® Плюс показан в дополнение к диете пациентам с первичной гиперхоле-стеринемией (за исключением гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии). Розулип® Плюс назначается в качестве заместительной терапии пациентам, липидный профиль которых адекватно контролировался одновременным применением отдельных препаратов розувастатина и эзетимиба в дозах, эквивалентных соответствующим дозам в фиксированной комбинации. Противопоказания - Повышенная чувствительность к розувастатину, эзетимибу или любому из компо-нентов/вспомогательных веществ в составе препарата;- Заболевания печени в активной фазе, включая стойкое повышение сывороточной активности трансаминаз и любое повышение активности трансаминаз в сыворотке крови ( 3х верхних границ нормы (ВГН));- Умеренная и тяжелая степень печеночной недостаточности (7-9 и более баллов по шкале Чайлд-Пью);- Одновременный прием циклоспорина;- У женщин: беременность, период грудного вскармливания, отсутствие надежных методов контрацепции у женщин с сохранной репродуктивной функцией;- Тяжелые нарушения функции почек (КК 30 мл/мин);- Миопатия;- Предрасположенность к развитию миотоксических осложнений;- Дети и подростки до 18 лет. Способ применения и дозы Пациенты должны находиться на соответствующей диете, понижающей концентрацию липидов в крови (гипохолестеринемической диете). Во время лечения препаратом Розу-лип® Плюс пациенты должны продолжать эту диету. Рекомендуемая суточная доза - 1 капсула Розулип® Плюс. Препарат Розулип® Плюс не предназначается для начального курса терапии. Препарат Розулип® Плюс назначается пациентам, липидный профиль которых адекватно контролировался одновременным применением отдельных препаратов розувастатина и эзетимиба в дозах, эквивалентных соответствующим дозам в фиксированной комбинации. Лечение комбинированным препаратом можно начать только после установления необхо-димых доз монокомпонентов. При изменении дозы также необходима титрация с помо-щью монокомпонентов. После титрации дозы можно переходить на лечение соответству-ющим препаратом с фиксированными дозами. Препарат для приема внутрь. Розулип® Плюс следует принимать один раз в день в одно и то же время суток, независимо от времени приема пищи. Капсулы необходимо глотать целиком, запивая водой. Капсулы Розулип® Плюс 5 мг/10 мг, 10 мг/10 мг и 20 мг/10 мг не пригодны для лечения пациентов, которым необходима доза розувастатина 40 мг. Розулип® Плюс следует принимать за 2 часа и более до или через 4 часа и более после приема препаратов, способствующих выведению желчных кислот. Особые популяции пациентов Дети и подростки до 18 лет Эффективность и безопасность препарата Розулип® Плюс у детей и подростков в возрасте до 18 лет еще не установлена. Существующие в настоящий момент данные представлены в разделах «Побочное действие», «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика», однако, на основании этих данных нельзя сформулировать рекомендаций по режиму дозирования. Препарат противопоказан к применению у детей и подростков до 18 лет (см. раздел Про-тивопоказания). Пожилые пациенты У пожилых пациентов старше 70 лет рекомендуемая начальная доза розувастатина состав-ляет 5 мг. Комбинированный препарат Розулип® Плюс не подходит для начального курса терапии. Перед началом лечения комбинированным препаратом или изменением его дозы необходим предварительный подбор доз обоих монокомпонентов. Пациенты с нарушением функции почек У пациентов с почечной недостаточностью легкой или умеренной степени тяжести (КК менее 60 мл/мин) коррекция дозы не требуется. Комбинированный препарат Розулип® Плюс не подходит для начального курса терапии. Перед началом лечения комбинирован-ным препаратом или изменением его дозы необходим предварительный подбор доз обоих монокомпонентов. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК менее 30 мл/мин) применение любых доз розувастатина противопоказано. Пациенты с нарушением функции печени Препарат Розулип® Плюс противопоказан пациентам с заболеваниями печени в активной фазе (см. раздел Противопоказания). Нет необходимости изменения дозы у пациентов с легким нарушением функции печени (с баллами по Чайлд-Пью 5-6). Лечение препаратом Розулип® Плюс не рекомендуется у пациентов с нарушением функции печени умеренной степени (с баллами по Чайлд-Пью 7-9) и с тяжелой печеночной недостаточностью (с бал-лами по Чайлд-Пью 9). Этнические группы У пациентов азиатского происхождения отмечали повышенное системное воздействие ро-зувастатина (см. разделы Особые указания и Фармакокинетика). У пациентов азиатско-го происхождения рекомендуемая начальная доза розувастатина составляет 5 мг. Фикси-рованная комбинация доз не подходит в качестве терапии первой линии. Комбинирован-ное лечение следует начинать или изменять дозу препарата только после подбора подхо-дящих доз обоих монокомпонентов. Генетический полиморфизм Известно, что некоторые типы генетического полиморфизма повышают системное воздей-ствие розувастатина (см. раздел Фармакокинетика). У пациентов с установленным нали-чием некоторых типов полиморфизма рекомендуется применение более низкой суточной дозы препарата Розулип® Плюс. Пациенты, предрасположенные к миопатии Рекомендуемая начальная доза розувастатина для данной группы пациентов составляет 5 мг (см. раздел Особые указания). Комбинированный препарат можно назначать или из-менять его дозу только после соответствующей подборки доз обоих монокомпонентов. Сопутствующая терапия Розувастатин является субстратом различных транспортных белков (в частности, с ОАТР1В1 и BCRP). При совместном применении препарата Розулип®Плюс с некоторыми лекарственными препаратами (такими как циклоспорин, некоторые ингибиторы протеазы вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), включая комбинацию ритонавира с атазанави-ром, лопинавиром и/или типранавиром), повышающими концентрацию розувастатина в плазме крови за счет взаимодействия с транспортными белками, может повышаться риск миопатии (включая рабдомиолиз) (см. разделы Особые указания и Взаимодействие с другими лекарственными средствами). В таких случаях следует оценить возможность назначения альтернативной терапии или временного прекращения приема препарата Розу-лип® Плюс. Если же применение указанных выше препаратов и Розулип®Плюс необходи-мо, следует оценить соотношение пользы и риска сопутствующей терапии и розувастатина и рассмотреть возможность снижения его дозы (см. раздел Взаимодействие с другими лекарственными средствами). Побочные действия Резюме профиля безопасности Нежелательные реакции, наблюдаемые при приеме розувастатина, обычно выражены не-значительно и проходят самостоятельно. По данным контролированных клинических ис-следований менее 4% пациентов, получавших розувастатин, выбыли из исследований вследствие развития нежелательных реакций. В клинических исследованиях продолжительностью до 112 недель 2396 пациентов полу-чали эзетимиб в дозе 10 мг в сутки в качестве монотерапии, 11 308 пациентов - в комби-нации со статином и 185 пациентов - в комбинации с фенофибратом. Нежелательные ре-акции были умеренными и обратимыми. Общая частота возникновения побочных эффек-тов, а также % пациентов, выбывших из исследования вследствие развития нежелательт-ных реакций , в группах, получавших эзетимиб и плацебо, были сходными. По имеющимся данным, в клинических исследованиях 1200 пациентов получали комби-нированное лечение розувастатином и эзетимибом. По литературным данным у пациентов с гиперхолестеринемией наиболее частыми нежелательными явлениями, связанными с комбинацией розувастатин+эзетимиб, было повышение активности «печеночных» тран-саминаз, желудочно-кишечные расстройства и боль в мышцах. Это известные побочные эффекты для данных действующих веществ. Однако, с точки зрения побочных эффектов, нельзя полностью исключить фармакодинамическое взаимодействие между розувастати-ном и эзетимибом. Частота возникновения нежелательных явлений представлена следующим образом: Часто ( 1/100, 1/10); Нечасто ( 1/1000, 1/100); Редко ( 1/10 000, 1/1 000); Очень редко ( 1/10 000), Частота неизвестна (нельзя определить на основании имеющихся дан-ных). Нарушения со стороны кро-ви и лимфатической системы: тромбоцитопения Нарушения со стороны иммунной системы: реакции повышенной чувствительности, в том числе отек Квинке, повышенная чувствитель-ность (в том числе кожная сыпь, крапивница, анафилаксия и отек Квинке) Нарушения со стороны эндо-кринной системы: сахарный диабет Нарушения со стороны об-мена веществ и питания: снижение аппетита Нарушения психики: депрессия Нарушения со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, парестезия, периферическая нейропатия нарушения сна (в том числе бессонница и ночные кошма-ры) Нарушения со стороны сосудов: приливы; повышение артериального давления Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: кашель, одышка Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: запор, тошнота, боль в животе, диарея, метеоризм, диспепсия, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, сухость во рту, гастрит, панкреатит Нарушения со стороны пече-ни и желче-выводящих путей: повышение активности печеночных трансамназ, желтуха, гепатит, холелитиаз, холецистит Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: кожный зуд, кожная сыпь, крапивница, синдром Сти-венса-Джонсона, многоформная эритема Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: миалгия, артралгия, мышечные спазмы, боль в шее, боль в спине, мышечная слабость, боль в конечностях, миопатия (включая миозит), рабдомиолиз, иммуно-опосредованная некротизирующая миопатия, поражения сухожилий, иногда с их разрывом Нарушения со стороны по-чек и мочевых путей: гематурия Нарушения со стороны ре-продуктивной системы и молочных желез: гинекомастия Общие рас-стройства и нарушения в месте введения: астения, утомляемость, боль в грудной клетке, боль, астения, периферические отеки Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований: повышение активности аланинами-нотрансфе-разы (АЛТ) и/или аспартат-амино-трансферазы(АСТ), повышение активности-АЛТ и/или АСТ, креатинфос-фокиназы (КФК), -глутамил- трансферзы (ГГТ), отклонения биохимиче-ских показа-телей функ-ции печени Действие на почки: У пациентов, получавших лечение розувастатином, отмечали появле-ние протеинурии, определявшейся экспресс-методом и преимущественно имевшей ка-нальцевую природу. Изменение протеинурии с «-/следы» исходно до «++» и более отме-чали 1% пациентов в какой-либо момент времени при приеме доз 10 и 20 мг и приблизи-тельно у 3% пациентов при приеме дозы 40 мг. При приеме дозы 20 мг отмечали некото-рое увеличение протеинурии степени «+» при фоновом уровне протеинурии «-/следы». В большинстве случаев протеинурия самостоятельно проходила или снижалась на фоне про-должения терапии. Анализ данных из клинических исследований и пострегистрационного применения препарата к настоящему времени не выявил причинной связи между протеи-нурией и острым или прогрессирующим заболеванием почек. У пациентов, получавших лечение розувастатином, отмечали появление гематурии. Дан-ные клинических исследований показывают низкую частоту данного явления. Действие на скелетную мускулатуру: У пациентов, получавших лечение всеми дозами розувастатина, особенно дозами 20 мг в сутки, отмечали действие на скелетную мускула-туру, например, миалгии, миопатию (в том числе миозит) и, в редких случаях, рабдомио-лиз, с развитием острой почечной недостаточности или без таковой. У пациентов, прини-мавших розувастатин, также отмечали дозозависимое повышение активности КФК. Боль-шинство этих случаев были небольшой тяжести: бессимптомными и преходящими. В слу-чае повышения активности КФК (5 ВГН) следует прервать лечение. Действие на печень: Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, у небольшого числа пациентов, принимавших розувастатин, отмечали дозозависимое повы-шение активности трансаминаз. Большинство этих случаев были небольшой тяжести: бес-симптомными и преходящими. При применении некоторых статинов отмечали следующие нежелательные явления: - Нарушение половой функции- В исключительных случаях - интерстициальные заболевания легких (особенно при длительной терапии. Частота сообщений о рабдомиолизе, серьезных нарушениях со стороны печени (преиму-щественно повышение активности печеночных трансаминаз) и почек при приеме 40 мг розувастатина в сутки. Также сообщалось о гипергликемии и повышении концентрации гликозилированного ге-моглобина. Лабораторные показатели В контролируемых клинических исследованиях монотерапии частота клинически значи-мого повышения активности трансаминаз сыворотки (АЛТ и/или АСТ 3 ВГН) была сход-ной в группах эзетимиба (0,5%) и плацебо (0,3%). В исследованиях комбинации препара-тов частота повышения составила 1,3% у пациентов, принимавших эзетимиб + статин, и 0,4% у пациентов, принимавших только статин. Эти эпизоды повышения обычно были бессимптомными, не были ассоциированы с холестазом, и значения активности трансами-наз возвращались к исходным после прекращения лечения или на фоне продолжающегося лечения (см. раздел «Особые указания»). В клинических исследованиях повышение активности КФК 10 ВГН отмечалось у 4 из 1674 (0,2%) пациентов, принимавших только эзетимиб, у 1 из 786 (0,1%) пациентов, полу-чавших плацебо, у 1 из 917 пациентов (0,1%), принимавших эзетимиб + статин, и у 4 из 929 пациентов (0,4%), принимавших только статин. По сравнению с соответствующей контрольной группой (плацебо или монотерапия статином) прием эзетимиба не был ассо-циирован с повышением частоты миопатии или рабдомиолиза. Пациенты детского возраста Безопасность и эффективность препарата Розулип® Плюс у лиц младше 18 лет не установ-лены (см. раздел Фармакодинамика). Розувастатин: В 52-недельном клиническом исследовании розувастатина эпизоды повышения активно-сти КФК 10 ВГН и симптомы со стороны мышечной ткани после физической нагрузки чаще отмечали у детей и подростков по сравнению с частотой у взрослых пациентов. В остальном профиль безопасности розувастатина у детей и подростков был сходным с тако-вым у взрослых.