ФЛУКОНАЗОЛ ТЕВА капс. 50 мг №7

Состав активное вещество вспомогательные вещества: корпус крышка 0.005/0.056/0,010 мг, желатин q.s. до 15,2/q.s. до 24,4/q.s. до 30,4 мг. Лекарственная форма Описание Дозировка 50 мг: твердые желатиновые капсулы №4 с непрозрачной крышкой светло- голубого цвета и корпусом белого цвета. Дозировка 100 мг: твердые желатиновые капсулы №2 с непрозрачными крышкой темно­голубого цвета и корпусом белого цвета. Дозировка 150 мг: твердые желатиновые капсулы №1 с непрозрачными крышкой и корпусом светло-голубого цвета. Действие Противогрибковое средство Фармакодинамика Флуконазол - синтетический противогрибковый препарат (антимикотик) из группы про­изводных триазола, механизм действия которого связан с селективным ингибированием биосинтеза эргостерина, необходимого для образования клеточной мембраны грибов. in vitro Candida albicans, Candida glabrata Candida pararsilosis, Candida tropicalis, Cryptococcus neoformans. in vitro Candida dubliniensis, Candida guilliermodii, Candida kefyr, Candida lusitaniae. Candida spp. Cryptococcus neoformans Microsporum spp. и Trychoptyton spp. Blastomyces dermatitides, Coccidioides immitis Histoplasma capsulatum Флуконазол обладает высокой специфичностью в отношении грибковых ферментов, зави­симых от цитохрома Р-450. Терапия флуконазолом в дозе 50 мг/сут в течение до 28 дней не влияет на концентрацию тестостерона в плазме крови у мужчин или концентрацию стероидных гормонов у женщин детородного возраста. Флуконазол в дозе 200-400 мг/сут не оказывает клинически значимого влияния на уровни эндогенных стероидов в крови и их реакцию на стимуляцию адренокортикотропного гормона (АКТГ) у здоровых мужчин- добровольцев. Механизмы развития резистентности к флуконазолу. Резистентность к флуконазолу может развиться в следующих случаях: при качественном или количественном изменении фермента ланостерил 14-а-деметилазы. являющегося ми­шенью для флуконазола, уменьшении доступа к этому ферменту флуконазола или комби­нации этих механизмов. Точечные мутации в гене ERG11, кодирующем фермент-мишень, приводят к видоизмене­нию мишени и снижению аффинности к химическим соединениям из группы азолов (в том числе производных триазола, к которым относится флуконазол ). Увеличение экспрес­сии гена ERG 11 приводит к образованию высоких концентраций фермента-мишени, что создает потребность в увеличении концентрации флуконазола во внутриклеточной жидко­сти для подавления всех молекул фермента в клетке. Второй значительный механизм резистентности заключается в активном выведении флу­коназола из внутриклеточного пространства за счет активации двух типов транспортеров, участвующих в активном выведении (эффлюксе) препаратов из грибковой клетки. К та­ким транспортерам относится основной посредник, кодируемый генами MDR (множе­ственной лекарственной устойчивости), и суперсемейство АТФ-связывающих транспор­теров. кодируемых генами CDR (генами резистентности грибов Candida к азоловым анти- микотикам). Гиперэкспрессия гена MDR приводит к резистентности к флуконазолу, в то же время ги­перэкспрессия генов CDR может приводить к резистентности к различным азолам. Candida glabrala Candida krusei следует рассматривать как резистентную к флуконазолу. Механизм рези­стентности связан со сниженной чувствительностью его фермента-мишени к ингибирую­щему воздействию флуконазола. Фармакокинетика Фармакокинетика флуконазола при приеме внутрь сходна с фармакокинетикой при внут­ривенном (в/в) введении. Всасывание. После приема внутрь флуконазол хорошо абсорбируется, его концентрация в плазме крови (и общая биодоступность) превышает 90% концентрации флуконазола в плазме крови после в/в введения. Одновременный прием пищи не влияет на абсорбцию препарата при приеме внутрь. Максимальная концентрация (С mах ) достигается через 0,5- 1,5 ч после приема флуконазола натощак. Концентрация в плазме крови пропорциональна дозе. При приеме рекомендуемой суточной дозы 1 раз в день равновесная концентрация (C ss ) достигает 90% к 4-5-му дню лечения препаратом. Введение в 1-й день ударной дозы, в 2 раза превышающей среднюю суточную дозу, позволяет ускорить достижение C ss , равной 90%, ко 2-му дню. Распределение. Кажущийся объем распределения приближается к общему содержанию воды в организме. Связывание с белками крови относительно низкое (11-12%). Флуконазол хорошо проникает во многие жидкости организма. Концентрация флуконазо­ла в слюне, мокроте, грудном молоке, суставной жидкости и перитонеальной жидкости сходна с его концентрацией в плазме крови. Постоянные значения концентрации препара­та в вагинальном секрете достигаются через 8 ч после приема внутрь и удерживаются на этом уровне не менее 24 ч. У пациентов с грибковым менингитом концентрация флукона­зола в спинномозговой жидкости составляет около 80% от его концентрации в плазме крови. В роговом слое эпидермиса, эпидермисе-дерме и потовой жидкости достигаются высокие концентрации препарата, которые превышают сывороточные. Флуконазол накап­ливается в роговом слое эпидермиса. При приеме в дозе 50 мг 1 раз/сут концентрация флуконазола в этом слое кожи через 12 дней составляла 73 мкг/г, а через 7 дней после прекращения лечения - 5,8 мкг/г. При применении в дозе 150 мг 1 раз/нед концентрация флуконазола в роговом слое кожи на 7-й день составляла 23,4 мкг/г, а через 7 дней после приема второй дозы - 7,1 мкг/г. Концентрация флуконазола в ногтевых пластинах после 4- месячного применения в дозе 150 мг 1 раз/нед составила 4,05 мкг/г в здоровых и 1,8 мкг/г в пораженных ногтях: через 6 месяцев после завершения терапии флуконазол по- прежнему определялся в ногтевых пластинах. Метаболизм и выведение. Флуконазол выводится в основном почками: примерно 80% введенной дозы обнаруживают в моче в неизмененном виде. Клиренс флуконазола про­порционален клиренсу креатинина. Метаболиты препарата в крови не обнаружены. Дли­тельный период полувыведения (Т 1/ 2 ) из плазмы позволяет принимать флуконазол одно­кратно при вагинальном кандидозе и 1 раз/сут или 1 раз/нед при других показаниях. Фармакокинетика у детей У детей были получены следующие значения фармакокинетических параметров: Возраст Доза Период полу­выведения (час) Площадь под кривой "концентрация-время" (AUC) (мкгч/мл) 9 мес-13 лет Однократно - внутрь 2 мг/кг 25,0 94,7 9 мес-13 лет Однократно - внутрь 8 мг/кг 19,5 362,5 Средний возраст 7 лет Многократно - внутрь Змг/кг 15,5 41,6 Фармакокинетика у пожилых пациентов Было установлено, что при однократном применении флуконазола в дозе 50 мг внутрь у пожилых пациентов в возрасте 65 лет и старше, некоторые из которых одновременно при­нимали диуретики, Сmах достигалась через 1,3 часа после приема и составляла 1,54 мкг/мл, средние значения AUC - 76,4 ± 20,3 мкг ч/мл, а средний период полувыведения - 46,2 часа. Значения этих фармакокинетических параметров выше, чем у молодых пациентов, что, вероятно, связано с пониженной почечной функцией, характерной для пожилого возраста. Одновременный привем диуретиков не вызывал выраженного изменения AUC и С mах . Клиренс креатинина (74 мл/мин), процент флуконазола, выводимого почками в неизмен­ном виде (0-24 часа. 22%) и почечный клиренс флуконазола (0,124 мл/мин/кг) у пожилых пациентов ниже по сравнению с молодыми пациентами. Показания к применению Флуконазол показан для лечения следующих заболеваний у взрослых: - Криптококкового менингита. - Кокцидиоидомикоза. - Инвазивного кандидоза. - Слизистого кандидоза, в т.ч. орофарингиального кандидоза, кандидоза пищевода, кандидурии и хронического кожно-слизистого кандидоза. - Хронического атрофического кандидоза ротовой полости (связанного с ношением зубных протезов), когда соблюдения гигиены полости рта или местного лечения не­достаточно. - Вагинального кандидоза, острого или рецидивирующего, когда местная терапия не применима. - Кандидозного баланита. когда местная терапия не применима. - Дерматомикозов, в т.ч. дерматофитии стоп, дерматофитии туловища, паховой дер- матофитии, разноцветного лишая и кожных кандидозов, когда показано системное лечение. - Дерматофития ногтей (онихомикоз), когда лечение другими препаратами не прием­лемо. Флуконазол показан для профилактики следующих заболеваний у взрослых: - Рецидивов криптококкового менингита у пациентов с высоким риском рецидива. - Рецидивов орофарингеального кандидоза и кандидоза пищевода у ВИЧ- инфицированных пациентов с высоким риском рецидива. - Для снижения частоты рецидивов вагинального кандидоза (4 или более эпизодов в год). - Для профилактики кандидозных инфекций у пациентов с продолжительной нейтро­пенией (таких как пациенты с гемобластозами, проходящими химиотерапию, или пациенты, проходящие трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток. Флуконазол показан для применения у детей. Флуконазол применяют для лечения слизистого кандидоза (орофарингеального кандидоза и кандидоза пищевода), инвазивного кандидоза, криптококкового менингита и профилак­тики кандидозных инфекций у пациентов с ослабленной иммунной системой. Флуконазол можно применять в качестве поддерживающей терапии для предотвращения рецидива криптококкового менингита у детей с высоким риском рецидива. Противопоказания - Повышенная чувствительность к флуконазолу, другим компонентам препарата или веществам со сходным с флуконазолом азол-содержащим химическим строением; - одновременный прием терфенадина во время многократного применения флуконазола в дозе 400 мг/сут и более (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами"); - одновременное применение с препаратами, увеличивающими интервал QT и метабо­лизирующимися с помощью изофермента CYP3A4. такими как цизаприд, астемизол, амиодарон, эритромицин, пимозид и хинидин (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами"); - непереносимость галактозы, лактазная недостаточность и нарушение всасывания глюкозы/галактозы; - детский возраст до 3 лет (для данной лекарственной формы). С осторожностью: - Нарушение показателей функции печени; - нарушение функции почек; - появление сыпи на фоне применения флуконазола у больных с поверхностной гриб­ковой инфекцией и инвазивными / системными грибковыми инфекциями; - одновременное применение терфенадина и флуконазола в дозе менее 400 мг/сут; потенциально проаритмические состояния у больных с множественными факторами риска (органические заболевания сердца, нарушения электролитного баланса и спо­собствующая развитию подобных нарушений сопутствующая терапия). Применение при беременности и кормлении грудью Адекватных и контролируемых исследований применения флуконазола у беременных женщин не проводилось. Во время беременности применение флуконазола следует избегать, за исключением слу­чаев тяжелых и потенциально угрожающих жизни грибковых инфекций, когда ожидаемая польза лечения для матери превышает возможный риск для плода. Необходимо рассмотреть эффективные методы контрацепции у женщин детородного воз­раста в течение всего периода лечения и приблизительно в течение недели (5-6 периодов полувыведения) после принятия последней дозы препарата (см. раздел "Фармакокинети­ка"). Сообщалось о случаях самопроизвольного аборта и развития врожденных аномалий у младенцев, матери которых применяли флуконазол в дозе 150 мг однократно или повтор­но в первом триместре беременности. Описаны случаи множественных врожденных поро­ков у новорожденных, матери которых на протяжении большей части или всего первого триместра получали терапию флуконазолом в высокой дозе (400-800 мг/сутки). Были от­мечены следующие нарушения развития: брахицефалия, нарушение развития лицевой ча­сти черепа, нарушение формирования свода черепа, волчья пасть, искривление бедренных костей, истончение и удлинение ребер, артрогрипоз и врожденные пороки сердца. Флуконазол обнаруживается в грудном молоке в концентрациях, близких к плазменным, поэтому его применение у женщин в период грудного вскармливания не рекомендуется. Применение у детей Применение у детей Как и при сходных инфекциях у взрослых, длительность лечения зависит от клиническо­го и микологического эффекта. Для детей суточная доза препарата не должна превышать таковую для взрослых. Флуконазол применяют ежедневно один раз в сутки. При кандидозе слизистых оболочек рекомендуемая доза флуконазола составляет 3 мг/кг/сутки. В первый день с целью более быстрого достижения равновесной концентра­ции можно применять ударную дозу 6 мг/кг. Для лечения инвазивного кандидоза и криптококкового менингита рекомендуемая доза составляет 6-12 мг/кг/сутки в зависимости от тяжести заболевания. Для подавления рецидива криптококкового менингита у детей, больных СПИДом, реко­мендованная доза флуконазола составляет 6 мг/кг/сутки. Для профилактики грибковых инфекций у детей с подавленным иммунитетом, у которых риск развития инфекции связан с нейтропенией, развивающейся в результате цитотокси­ческой химиотерапии или лучевой терапии, препарат применяют по 3-12 мг/кг/сутки в зависимости от выраженности и длительности сохранения индуцированной нейтропении (см. дозу для взрослых; для детей с почечной недостаточностью - см. дозу для больных с почечной недостаточностью). При невозможности правильного использования у детей лекарственной формы препарата флуконазол в виде капсул следует рассмотреть возможность замены на другие лекар­ственные формы препарата (порошок для приготовления суспензии для приема внутрь или раствор для внутривенного введения) в эквивалентных дозах. Побочные действия Частота возникновения побочных реакций оценивается следующим образом: очень часто (?1/10), часто (от ?1/100 до <1/10), нечасто (от ? 1/1000 до <1/100), редко (от ?1/10000 до <1/1000). очень редко (<1/10 000), неизвестно (нельзя оценить по имеющимся данным). Переносимость препарата обычно хорошая. В клинических и постмаркетинговых(*) исследованиях флуконазола отмечены следующие побочные реакции: Со стороны нервной системы: часто - нечасто - редко Со стороны пищеварительной системы: часто нечасто Со стороны гепатобилиарной системы: часто нечасто редко Со стороны кожных покровов: часто нечасто редко Со стороны органов кроветворения и лимфатической системы*: редко - лейкопения, включая нейтропению и агранулоцитоз, тромбоцитопения, анемия. Со стороны иммунной системы*: анафилаксия (включая ангионевротический отек). Со стороны сердечно-сосудистой системы*: редко - (torsade de pointes) Со стороны обмена веществ*: редко - повышение концентрации холестерина и тригли­церидов в плазме крови, гипокалиемия. Со стороны опорно-двигательного аппарата: нечасто - миалгия. Прочие: нечасто - слабость, астения, повышенная утомляемость, лихорадка, вертиго. У некоторых больных, особенно страдающих серьезными заболеваниями, такими как СПИД или рак, при лечении препаратом Флуконазол-Тева и сходными препаратами наблюдались изменения показателей крови, функции почек и печени (см. раздел "Особые указания"), однако клиническое значение этих изменений и их связь с лечением не уста­новлены. Взаимодействие Флуконазол является активным ингибитором изофермента CYP2C9 цитохрома Р450 и умеренным ингибитором изофермента CYP3A4. Кроме того, существует риск повышения в плазме крови концентрации и других лекарственных средств, метаболизируемых изо­ферментами CYP2C9 и CYP3A4 при одновременном приеме с флуконазолом. В связи с этим, следует соблюдать осторожность при одновременном применении перечисленных препаратов, а при необходимости подобных комбинаций, пациенты должны находиться под тщательным медицинским наблюдением. Следует учитывать, что ингибирующий эф­фект флуконазола сохраняется в течение 4-5 дней после отмены препарата в связи с дли­тельным периодом полувыведения. Алфентанил : отмечается уменьшение клиренса и объема распределения, увеличение пе­риода полувыведения алфентанила. Возможно, это связано с ингибированием изофермен­та CYP3A4 флуконазолом. Может потребоваться коррекция дозы алфентанила. Амитриптилин, нортриптилин : увеличение эффекта. Концентрацию 5-нортриптилина и/или S-амитриптилина можно измерить в начале комбинированной терапии с флуконазо­лом и через неделю после начала. При необходимости следует корректировать дозу амит- риптилина/нортриптилина. Амфотерицин В : Candida albicans, Cryptococcus neoformans Aspergillus fumigatus. Антикоагулянты : как и другие противогрибковые средства из группы производных азола, флуконазол при одновременном применении с варфарином повышает протромбиновое время (на 12%), в связи с чем возможно развитие кровотечений (гематомы, кровотечения из носа и желудочно-кишечного тракта, гематурия, мелена). У пациентов, получающих кумариновые или инданедионовые антикоагулянты и флуконазол , необходимо постоянно контролировать протромбиновое время в период терапии и в течение 8 дней после пре­кращения одновременного применения. Также следует оценить целесообразность коррек­ции дозы антикоагулянтов. Азитромицин: при одновременном применении внутрь флуконазола в однократной дозе 800 мг с азитромицином в однократной дозе 1200 мг выраженного фармакокинетического взаимодействия между обоими препаратами не установлено. Бензодиазепины: (короткого действия) : после приема внутрь мидазолама флуконазол су­щественно увеличивает концентрацию мидазолама и психомоторные эффекты, причем это влияние более выражено после приема флуконазола внутрь, чем при его применении внутривенно. При необходимости сопутствующей терапии бензодиазепинами, пациентов, принимающих флуконазол , следует наблюдать с целью соответствующего снижения дозы бензодиазепина. При одновременном приеме однократной дозы триазолама, флуконазол увеличивает AUC триазолама приблизительно на 50%, С mах на 25-32% и Т1/2 на 25-50% благодаря угнетению метаболизма триазолама. Может понадобиться коррекция дозы три­азолама. Карбамазепин: флуконазол угнетает метаболизм карбамазепина и повышает сывороточ­ную концентрацию карбамазепина на 30%. Необходимо учитывать риск развития токсич­ности карбамазепина. Следует оценить необходимость коррекции дозы карбамазепина в зависимости от концентрации/эффекта. Невирапин: совместный прием флуконазола и невирапина увеличивает приблизительно на 100% экспозицию невирапина по сравнению с контрольными данными по отдельному применению невирапина. Из-за риска повышенного выделения невирапина при сопут­ствующем применении лекарственных препаратов необходимы некоторые предосторож­ности и тщательное наблюдение за пациентами. Блокаторы кальциевых каналов: некоторые антагонисты кальциевых каналов ( нифедипин , исрадипин, амлодипин , верапамил и фелодипин ) метаболизируются изоферментом CYP3A4. Флуконазол увеличивает системную экспозицию антагонистов кальциевых ка­налов. Рекомендован контроль развития побочных эффектов. Циклоспорин: у пациентов с трансплантированной почкой применение флуконазола в дозе 200 мг/сут приводит к медленному повышению концентрации циклоспорина. Однако при многократном приеме флуконазола в дозе 100 мг/сут изменения концентрации циклоспо­рина у реципиентов костного мозга не наблюдалось. При одновременном применении флуконазола и циклоспорина рекомендуется контролировать концентрацию циклоспорина в крови. Циклофосфамид : при одновременном применении циклофосфамида и флуконазола отме­чается увеличение сывороточных концентраций билирубина и креатинина. Данная комби­нация допустима с учетом риска увеличения концентраций билирубина и креатинина. Фентанил: имеется сообщение об одном летальном исходе, возможно связанном с одно­временным приемом фентанила и флуконазола. Предполагается, что нарушения связаны с интоксикацией фентанилом. Было показано, что флуконазол значительно удлиняет время выведения фентанила. Следует учитывать, что повышение концентрации фентанила мо­жет привести к угнетению дыхательной функции. Галофантрин : флуконазол может увеличивать концентрацию галофантрина в плазме кро­ви в связи с ингибированием изофермента CYP3A4. Одновременное применение флукона­зола и галофантрина может повышать риск кардиотоксичности (удлинение интервала QT. "torsade de pointes") и. следовательно, внезапной остановки сердца. Одновременное при­менение флуконазола и галофантрина не рекомендуется.