АНАГРЕЛИД капс. 0,5 мг №100

Инструкция по применению АНАГРЕЛИД капс. 0,5 мг №100 Состав Лекарственная форма Описание Твердые желатиновые капсулы № 4, крышечка и корпус красно-коричневого цвета. Содержимое капсул - порошок белого или почти белого цвета. Действие прочие противоопухолевые препараты Фармакодинамика Анагрелид вызывает избирательное, дозозависимое и обратимое снижение количества тромбоцитов у человека, однако точный механизм его действия неизвестен. В культуре клеток анагрелид подавлял экспрессию факторов транскрипции, в том числе GATA-1 и FOG-1, необходимых для мегакариоцитопоэза, приводя, в итоге, к снижению продукции тромбоцитов. Исследования мегакариоцитопоэза человека in vitro показали, что угнетение образования тромбоцитов обусловлено замедлением созревания, а также уменьшением размера и плоидности мегакариоцитов. Аналогичные эффекты in vivo выявляются при исследовании биоптатов костного мозга пациентов получавших анагрелид. Анагрелид является ингибитором фосфодиэстеразы III циклического аденозинмонофосфата (АМФ). Клиническая эффективность и безопасность Безопасность и эффективность применения анагрелида для снижения количества тромбоцитов оценивали в рамках 4 открытых, неконтролируемых клинических исследований, в которые было включено более 4000 пациентов с миелопролиферативными гемобластозами. У пациентов с эссенциальной тромбоцитемией (ЭТ) полным ответом считали снижение количества тромбоцитов < 600х109/л или на > 50% относительно исходного количества и сохранение данного количества в течение минимум 4 недель. В клинических исследованиях время до развития полного ответа составляло от 4 до 12 недель. Влияние на частоту сердечных сокращений (ЧСС) и интервал QTc В ходе двойного слепого, рандомизированного, плацебо- и активноконтролируемого, перекрестного КИ здоровых мужчин и женщин было изучено влияние двух различных доз анагрелида (добровольцы принимали анагрелид в дозе 0,5 мг или 2,5 мг) на ЧСС и интервал QTc. Дозозависимое увеличение ЧСС наблюдалось в течение первых 12 час, максимальное увеличение ЧСС, примерно, соответствовало времени достижения максимальной концентрации анагрелида в плазме крови (Сmax). Максимальное изменение ЧСС наблюдалось через 2 часа после приема препарата и составляло +7,8 и +29,1 ударов в минуту для доз 0,5 мг и 2,5 мг, соответственно. Очевидное преходящее увеличение интервала QTc отмечалось при приеме обеих доз препарата одновременно с увеличением ЧСС, максимальное изменение QTcF (коррекция по формуле Фридеричиа) составляло +5,0 мсек через 2 часа после приема 0,5 мг и +10,0 мсек через один час после приема 2,5 мг препарата. Данные указывают на то, что увеличение QTc может быть обусловлено физиологическим эффектом увеличения ЧСС и QT-RR гистерезиса, а не прямым влиянием на реполяризацию. Дети В открытом клиническом исследовании у 8 детей и 10 подростков, среди которых были как пациенты, ранее не получавшие лечение анагрелидом, так и те, которые принимали этот препарат в течение предшествующих 5 лет, среднее количество тромбоцитов снизилось до контролируемого уровня после 12 недель терапии. В исследовании, входящем в регистр клинических исследований у детей, среднее количество тромбоцитов на фоне приема анагрелида снижалось с момента установления диагноза и поддерживалось на стабильном уровне в течение до 18 месяцев у 14 детей с ЭТ (4 ребенка, 10 подростков). В более раннем открытом клиническом исследовании, снижение среднего количества тромбоцитов отмечалось у 7 детей и 9 подростков, получавших терапию анагрелидом в течение от 3 мес до 6,5 лет. Назначать анагрелид детям следует с осторожностью ввиду ограниченного опыта его применения в данной возрастной группе из-за редкости заболевания (см. раздел «Противопоказания»). Средняя суточная доза анагрелида, применяемая у детей во всех клинических исследованиях, широко варьировалась. Тем не менее, обобщенные данные свидетельствуют о том, что для подростков показаны такие же начальные и поддерживающие дозы препарата, как и для взрослых пациентов. У детей старше 6 лет предпочтительнее применять более низкую, чем у взрослых, начальную дозу, а именно, 0,5 мг/сут (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особые указания», «Побочное действие» и «Фармакокинетика»). Для всех детей необходимо тщательно индивидуально подбирать оптимальную дозу. Фармакокинетика Абсорбция После приема внутрь около 70 % анагрелида всасывается в желудочно-кишечном тракте. При приеме анагрелида натощак время достижения максимальной концентрации в плазме крови (Tmax) составляет около 1 ч. Результаты изучения фармакокинетики у здоровых добровольцев свидетельствуют, что одновременный приём пищи и анагрелида в дозе 1 мг снижает его максимальную концентрацию (Cmax) в плазме на 14 %, но увеличивает на 20 % площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC). Cmax активного метаболита 3-гидроксианагрелида, снижается больше - на 29 %, в то время как AUC метаболита не изменяется. Метаболизм Анагрелид метаболизируется в печени в основном изоферментом системы цитохрома P450 1A2 (CYP1A2) до 3-гидроксианагрелида, а затем - до неактивного метаболита. Выведение Период полувыведения (Т1/2) из плазмы крови анагрелида короткий, примерно 1,3 часа и следовательно, кумуляции препарата в организме не предполагается. Менее 1% принятой дозы анагрелида выводится почками в неизмененном виде, и, приблизительно, 3% и 16- 20% выводится в виде 3-гидроксианагрелида и RL603, соответственно. Исследование с участием добровольцев показало, что после приёма внутрь C14 меченного анагрелида выведение радиоактивности из организма в течение 24 ч, 72 ч и 168 ч (7 дней) составило соответственно 61%, 90% и 100%. Экскреция C14 почками составила 79%, кишечником - 21%. Линейность В диапазоне доз 0,5 - 2 мг фармакокинетика препарата пропорциональна дозе. Особые группы пациентов Дети Данные о фармакокинетике анагрелида при приеме натощак детьми и подростками (7-16 лет) с эссенциальной тромбоцитемией (ЭТ) свидетельствуют о том, что величины Cmax и AUC анагрелида, нормализованные по массе тела, у детей/подростков выше, чем у взрослых пациентов. Также выявлена тенденция к повышению значений экспозиции активного метаболита. Пожилые пациенты Данные о фармакокинетике анагрелида при приеме натощак пожилыми пациентами (65-75 лет) с ЭТ по сравнению с более молодыми пациентами (22-50 лет) свидетельствуют о том, что величины Cmax и AUC анагрелида в плазме крови были больше, соответственно, на 36% и 61% у пожилых пациентов, в то время, как величины Cmax и AUC активного метаболита, 3-гидроксианагрелида, были меньше на 42 % и 37 % соответственно. Эти отличия вероятно, обусловлены, снижением пресистемного метаболизма анагрелида до 3-гидроксианагрелида у пожилых пациентов. Печеночная недостаточность Печеночный метаболизм является основным путем клиренса анагрелида. Применение анагрелида у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не изучали. В исследовании фармакокинетики у пациентов с печеночной недостаточностью средней тяжести (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) на фоне однократного приема анагрелида в дозе 1 мг было показано повышение средних значений Сmах анагрелида в 2 раза и средних значений AUC анагрелида - в 8 раз по сравнению со здоровыми добровольцами. Кроме того, у пациентов с печеночной недостаточностью средней тяжести отмечалось снижение средних значений Сmах 3-гидроксианагрелида на 24 % и повышение средних значений AUC 3-гидроксианагрелида на 77 % по сравнению со здоровыми добровольцами. Почечная недостаточность В исследовании фармакокинетики у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) на фоне однократного приема анагрелида в дозе 1 мг не было отмечено изменений параметров фармакокинетики анагрелида. При этом значения экспозиции (AUC0-?) активного метаболита анагрелида (3-гидроксианагрелида) были приблизительно на 50 % выше у пациентов с нарушением функции почек; однако максимальные наблюдаемые концентрации препарата в плазме крови между группами не различались. Показания к применению Противопоказания • Гиперчувствительность к анагрелиду или к любому из вспомогательных веществ препарата. • Тяжелое нарушение функции печени. • Тяжелое нарушение функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин). • Детский возраст до 6 лет (ввиду недостаточности клинических данных о безопасности и эффективности). • Непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция, врождённая недостаточность лактазы. С ОСТОРОЖНОСТЬЮ • Печеночная недостаточность легкой и средней степени. • Почечная недостаточность легкой и средней степени. • Пациенты с известными факторами риска удлинения интервала QT, такими как врожденный синдром удлиненного интервала QT; наличие в анамнезе приобретенного удлинения интервала QTc; применение лекарственных препаратов, вызывающих удлинение интервала QTc; гипокалиемия. • Заболевания сердечно-сосудистой системы. • Одновременное применение с ингибиторами изофермента CYPlА2 (например, флувоксамина, ципрофлоксацина). • Одновременное применение ацетилсалициловой кислоты. • Детский возраст (6-17 лет). Применение при беременности и кормлении грудью Побочные действия Безопасность анагрелида оценивали в рамках 4 открытых клинических исследований. В трех из них 942 пациента принимали анагрелид в средней дозе приблизительно 2 мг/сут. В этих исследованиях 22 пациента получали анагрелид в течение до 4 лет. В последнем клиническом исследовании 3660 пациентов принимали анагрелид в средней дозе примерно 2 мг/сут, из них 34 пациента в течение до 5 лет. Наиболее частыми нежелательными реакциями на препарат были: головная боль (14%), ощущение сердцебиения (9%), задержка жидкости в организме (6%), тошнота (6%), диарея (5%). Эти эффекты, являясь очевидно следствием фармакологического действия анагрелида, как правило, слабо выражены и проходят самостоятельно, либо могут быть предупреждены медленным переходом со стартовой дозы на более высокую. Ниже приведены нежелательные лекарственных реакции анагрелида, выявленные в ходе клинических исследований и/или в постмаркетинговом периоде, и упорядоченные в соответствии с системно-органным классом и их частотой: Очень часто (? 1/10) Часто (? 1/100 и < 1/10) Нечасто (? 1/1 000 и < 1/100) Редко (? 1/10 000 и < 1/1 000) Очень редко (< 1/10 000) Частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным). Нарушения со стороны крови и лимфатической системы часто: анемия; нечасто: тромбоцитопения, панцитопения, экхимоз, кровотечение. Нарушения со стороны обмена веществ и питания часто: задержка жидкости; нечасто: отек, потеря массы тела; редко: увеличение массы тела. Нарушения со стороны нервной системы очень часто: головная боль; часто: головокружение; нечасто: парестезия, бессонница, депрессия, спутанность сознания, гипестезия, нервозность, сухость во рту, амнезия; редко: сонливость, нарушение координации, дизартрия, мигрень. Нарушения со стороны органов зрения редко: нарушение зрения, диплопия. Нарушения со стороны органов слуха и лабиринтные нарушения редко: шум в ушах. Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы часто: ощущение сердцебиения, тахикардия; нечасто: хроническая сердечная недостаточность, повышение артериального давления, аритмия, фибрилляция предсердий, суправентрикулярная тахикардия, желудочковая тахикардия, обморок; редко: стенокардия, инфаркт миокарда, кардиомегалия, кардиомиопатия, перикардиальный выпот, расширение сосудов, ортостатическая гипотензия; неизвестно: полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт». Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения нечасто: одышка, носовое кровотечение, плевральный выпот, пневмония, легочная гипертензия; редко: инфильтраты в легких; неизвестно: интерстициальная болезнь легких, включая пневмонит и аллергический альвеолит. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта часто: тошнота, диарея, боль в животе, метеоризм, рвота; нечасто: диспепсия, анорексия, панкреатит, запор, желудочно-кишечное кровотечение, желудочно-кишечное расстройство; редко: колит, гастрит, кровоточивость десен. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей нечасто: повышение активности «печеночных» ферментов; неизвестно: гепатит. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей часто: кожная сыпь; нечасто: алопеция, изменение цвета кожи, кожный зуд; редко: сухость кожи. Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани нечасто: миалгия, артралгия, боль в спине. Нарушения со стороны мочеполовой системы нечасто: импотенция; редко: ночное недержание мочи, почечная недостаточность; неизвестно: тубулоинтерстициальный нефрит. Общие расстройства и нарушения в месте введения часто: утомляемость; нечасто: боль в груди, слабость, озноб, недомогание, лихорадка; редко: астения, боль, гриппоподобный синдром. Лабораторные и инструментальные данные редко: повышение концентрации креатинина в крови. Дети 48 пациентов в возрасте 6-17 лет (19 детей и 29 подростков) получали анагрелид в течение до 6,5 лет в рамках клинического исследования или специальных программ. Профиль безопасности, в основном, соответствовал указанному в инструкции по применению. Тем не менее, данные о безопасности применения анагрелида у детей ограничены и не позволяют провести полноценный сравнительный анализ со взрослыми пациентами (см. раздел «Особые указания»). Взаимодействие Способ применения и дозы Лечение препаратом должен начинать врач, имеющий опыт терапии пациентов с эссенциальной тромбоцитемией. Для приема внутрь. Капсулы следует проглатывать целиком, не разламывая их и не растворяя их содержимое в жидкости. Взрослые и пожилые: рекомендуемая начальная доза анагрелида составляет 1 мг/сут, разделенная на 2 приема по 0,5 мг. Дети: рекомендуемая начальная доза анагрелида составляет 0,5 мг/сут. Титрация Взрослые: начальную дозу следует принимать, по крайней мере, в течение одной недели. После одной недели лечения дозу препарата можно постепенно повышать в индивидуальном порядке до достижения минимальной эффективной дозы, необходимой для снижения и/или поддержания количества тромбоцитов до/на уровне менее 600 х 109/л при оптимальном уровне от 150 х 109/л до 400 х 109/л. Увеличение дозы не должно быть более 0,5 мг/сут в течение любой недели лечения. Максимальная суточная доза не должна превышать 10 мг, максимальная разовая доза - 2,5 мг. Дети: начальную дозу следует принимать, по крайней мере, в течение одной недели. После одной недели лечения можно приступить к индивидуальному титрованию дозы препарата. Целевое количество тромбоцитов определяется врачом индивидуально. Увеличение дозы не должно быть более 0,5 мг/сут в течение любой недели лечения. Максимальная суточная доза не должна превышать 10 мг, максимальная разовая доза - 2,5 мг. Следует рассмотреть вопрос об отмене анагрелида у детей при отсутствии удовлетворительного ответа после 3 месяцев терапии. Мониторинг Следует регулярно оценивать эффект применения анагрелида (см. раздел «Особые указания»). Если начальная доза превышает 1 мг/сут, то в первую неделю лечения количество тромбоцитов следует определять каждые 2 дня, а затем не реже 1 раза в неделю до достижения стабильной поддерживающей дозы. Обычно снижение количества тромбоцитов наблюдается на 7-21 день после начала лечения, и у большинства пациентов терапевтический эффект достигается и поддерживается на фоне приема препарата в дозе 1-3 мг/сут. В случае перерыва в приеме препарата или после прекращения лечения, повышение количества тромбоцитов («эффект отмены») имеет вариабельный характер. Однако этот показатель обычно начинает повышаться в течение 4 дней, а возвращается к исходному уровню - в течение 1-2 недель; при этом возможно увеличение количества тромбоцитов выше исходных значений. В связи с этим, необходим частый контроль количества тромбоцитов. В случае резистентности к лечению анагрелидом следует принять во внимание другие виды терапии. Особые группы пациентов Пожилые пациенты Наблюдаемое различие фармакокинетики анагрелида у пожилых и более молодых пациентов с эссенциальной тромбоцитемией не требует коррекции начальной дозы или процедуры титрования дозы до достижения индивидуальной оптимальной поддерживающей дозы препарата. В процессе клинического изучения анагрелида около 50% пациентов были в возрасте 60 лет и старше, и этим пациентам не требовалась коррекция дозы препарата в зависимости от возраста. Тем не менее, у пожилых пациентов серьезные нежелательные явления наблюдались в 2 раза чаще (в основном, нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы). Пациенты с нарушениями функции почек Коррекция дозы не требуется у пациентов с нарушением функции почек (см. Раздел «Фармакокинетика»). Пациенты с нарушениями функции печени Для пациентов с умеренным нарушением функции печени начальная доза анагрелида должна составлять 0,5 мг/сут (см. Раздел «Фармакокинетика» и «Особые указания»). Анагрелид противопоказан при тяжелой печёночной недостаточности. У пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени следует оценивать функцию печени до назначения терапии анагрелидом и в ходе её проведения. Дети Данные о величине начальной дозы анагрелида для детей ограничены. Начальная доза анагрелида для детей варьировалась от 0,5 мг в сутки до 0,5 мг 4 раза в сутки. В связи с этим, для детей рекомендуется начальная доза 0,5 мг в сутки (см. Раздел «Фармакологические свойства»). Передозировка Особые указания Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами При применении препарата возможно развитие головокружения (см. раздел «Побочное действие»). В этом случае пациенту необходимо рекомендовать воздержаться от управления транспортными средствами и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. Форма выпуска Капсулы 0,5 мг - 100 шт в уп. Условия отпуска из аптек Условия хранения от +2 до +25 Производитель и организация, принимающие претензии потребителей Страна производителя Россия Производитель Российский университет дружбы народов (РУДН) ФГУ