Ралотекс таблетки 10мг, №30

Торговое наименование Ралотекс® Международное непатентованное наименование Арипипразол Лекарственная форма Таблетки Состав Состав на одну таблетку Состав на одну таблетку Действующее вещество: арипипразол – 10 мг. Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая (МКЦ-101), натрия крахмал гликолят (тип А), гипролоза, магния стеарат, краситель железа оксид красный (Е 172). Описание Для дозировки 10 мг: продолговатые двояковыпуклые таблетки розового цвета с возможным наличием более светлых и более темных вкраплений, с гравировкой «ARZ» и «10» на одной стороне. Фармакотерапевтическая группа Психолептики; антипсихотические средства; другие антипсихотические средства. Код ATX N05AX12. Фармакологические свойства Фармакодинамика Механизм действия и фармакодинамические эффекты Предполагается, что терапевтическое действие арипипразола при шизофрении и биполярном расстройстве I типа обусловлено сочетанием частичной агонистической активности в отношении D2-дофаминовых и 5HT1a-серотониновых рецепторов и антагонистической активности на уровне 5HT2a-серотониновых рецепторов. Арипипразол обладает высокой аффинностью в условиях in vitro к D2- и D3-дофаминовым рецепторам, 5HT1a- и 5HT2a-серотониновым рецепторам и умеренной аффинностью к D4- дофаминовым, 5HT2c- и 5HT7-серотониновым, альфа-1-адренорецепторам и H1-гистаминовым рецепторам. Арипипразол характеризуется также умеренной аффинностью к участкам обратного захвата серотонина и отсутствием аффинности к мускариновым холинорецепторам. Арипипразол в исследованиях на животных проявлял антагонизм в отношении дофаминергической гиперактивности и агонизм в отношении дофаминергической гипоактивности. Некоторые клинические эффекты арипипразола можно объяснить взаимодействием с другими рецепторами, помимо дофаминовых и серотониновых. Применение арипипразола внутрь в дозах от 0,5 мг до 30 мг 1 раз в сутки у здоровых добровольцев в течение 2 недель приводит к дозозависимому снижению связывания 11Сраклоприда, лиганда D2/D3-дофаминовых рецепторов, с хвостатым ядром и оградой по данным позитронно-эмиссионной томографии. Фармакокинeтика Средний период полувыведения (T1/2) арипипразола составляет примерно 75 часов. Равновесная концентрация достигается через 14 дней. Кумуляция арипипразола при многократном приеме предсказуема. Показатели фармакокинетики арипипразола в равновесном состоянии пропорциональны дозе. Не отмечено суточных колебаний распределения арипипразола и его метаболита – дегидроарипипразола. Установлено, что главный метаболит препарата в плазме крови человека, дегидроарипипразол, обладает такой же аффинностью к D2-дофаминовым рецепторам, как и арипипразол. Всасывание Всасывание Арипипразол быстро всасывается после приема внутрь, при этом максимальная концентрация в плазме крови достигается через 3–5 часов. Биодоступность препарата составляет 87 %. Прием пищи не влияет на биодоступность арипипразола. Распределение Распределение Арипипразол хорошо распределяется в тканях, кажущийся объем распределения составляет 4,9 л/кг, что говорит об интенсивном внесосудистом распределении. При терапевтической концентрации более 99 % арипипразола связывается с белками сыворотки крови, главным образом с альбумином. Метаболизм Метаболизм Арипипразол в минимальной степени подвергается пресистемному метаболизму. Арипипразол метаболизируется в печени тремя способами: дегидрированием, гидроксилированием и N-дезалкилированием. По данным исследования в условиях in vitro дегидрирование и гидроксилирование арипипразола происходит под действием изоферментов CYP3A4 и CYP2D6, а N-дезалкилирование катализируется изоферментом CYP3A4. Арипипразол является основным компонентом препарата в плазме крови. При равновесном состоянии площадь под кривой «концентрация – время» (AUC) дегидроарипипразола (активного метаболита) составляет примерно 40 % AUC арипипразола в плазме крови. Выведение Выведение Средний период полувыведения (T1/2) арипипразола составляет около 75 часов у пациентов с высокой активностью изофермента CYP2D6 и 146 часов – у пациентов с низкой активностью изофермента CYP2D6. После однократного приема внутрь меченного (14C) арипипразола примерно 27 % и 60 % радиоактивности определяется в моче и в кале соответственно. Менее 1 % неизменного арипипразола определяется в моче и примерно 18 % принятой дозы в неизмененном виде выводится через кишечник с желчью. Общий клиренс арипипразола составляет 0,7 мл/мин/кг, главным образом за счет выведения печенью. Почечная недостаточность Почечная недостаточность Параметры фармакокинетики арипипразола и дегидроарипипразола у пациентов с тяжелыми заболеваниями почек не отличаются от таковых у здоровых добровольцев. Печеночная недостаточность Печеночная недостаточность После однократного приема арипипразола пациентами с различной степенью тяжести цирроза печени не было выявлено существенного влияния нарушения функции печени на фармакокинетику арипипразола и дегидроарипипразола. Однако в исследовании участвовали только 3 пациента с декомпенсированным циррозом печени (класс С по классификации Чайлд – Пью), в связи с чем невозможно сделать окончательный вывод о метаболической активности печени у пациентов с декомпенсированным циррозом печени. Лица пожилого возраста Лица пожилого возраста Возрастных различий параметров фармакокинетики арипипразола у взрослых пациентов с шизофренией и у здоровых добровольцев не выявлено. Пол Пол Не обнаружено обусловленных полом различий параметров фармакокинетики арипипразола у взрослых пациентов с шизофренией и у здоровых добровольцев. Курение Курение Курение не оказывает влияния на фармакокинетику арипипразола. Раса Раса Клинически значимых отличий фармакокинетики арипипразола в зависимости от расовой принадлежности не отмечено. Показания к применению Препарат Ралотекс® показан к применению у взрослых в возрасте от 18 лет. Шизофрения: острые приступы и поддерживающая терапия. Биполярное расстройство I типа: маниакальные эпизоды и поддерживающая терапия с целью предотвращения рецидивов у пациентов с биполярным расстройством I типа, недавно перенесших маниакальный или смешанный эпизод. Дополнение к терапии препаратами лития или вальпроевой кислоты для лечения маниакальных или смешанных эпизодов в рамках биполярного расстройства I типа при наличии психотических симптомов или без них и поддерживающая терапия с целью предотвращения рецидивов у пациентов с биполярным расстройством I типа. Дополнение к антидепрессивной терапии при большом депрессивном расстройстве. Противопоказания Повышенная чувствительность к арипипразолу и/или к любому из вспомогательных веществ. Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены). Период грудного вскармливания. Редко встречающаяся наследственная непереносимость галактозы, дефицит лактазы лопарей или глюкозо-галактозная мальабсорбция. С осторожностью Сердечно-сосудистые заболевания (ишемическая болезнь сердца или перенесенный инфаркт миокарда, хроническая сердечная недостаточность или нарушения проводимости), цереброваскулярные заболевания, эпилепсия, состояния, предрасполагающие к развитию артериальной гипотензии (дегидратация, гиповолемия, применение гипотензивных лекарственных средств) в связи с возможностью развития ортостатической гипотензии, судорожные припадки или заболевания, при которых возможны судороги, повышенный риск развития гипертермии (например, интенсивные физические нагрузки, перегревание, применение м-холиноблокаторов, дегидратация, так как нейролептики способны нарушать терморегуляцию), у пациентов с повышенным риском развития аспирационной пневмонии из-за риска нарушения моторной функции пищевода и аспирации, у пациентов с ожирением или сахарным диабетом в семейном анамнезе, у пациентов с высоким риском суицида (психотические заболевания, биполярное расстройство, большое депрессивное расстройство), у лиц в возрасте 18–24 года в связи с риском суицидального поведения, беременность. Применение при беременности и в период грудного вскармливания Беременность Беременность Адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных не проводилось. Неизвестно, может ли применение арипипразола у беременной оказывать вредное воздействие на плод или вызывать нарушение репродуктивной функции. Известно, что у новорожденных, матери которых принимали нейролептики в течение III триместра беременности, в послеродовом периоде существует риск развития экстрапирамидных расстройств и/или синдрома отмены. У новорожденных отмечались возбуждение, мышечная гипертония или гипотония, тремор, сонливость, респираторный дистресссиндром, нарушения при кормлении. Данные симптомы имели различную степень тяжести, иногда они проходили без лечения, тогда как в других случаях новорожденные нуждались в интенсивной терапии и продолжительной госпитализации. При применении арипипразола развитие у новорожденных подобной симптоматики отмечалось очень редко. Следует предупредить пациенток, что они должны немедленно сообщить врачу о наступлении беременности на фоне лечения, следует также информировать врача о планируемой беременности. Арипипразол может приниматься во время беременности, только если потенциальная польза применения для матери превышает потенциальный риск для плода. Период грудного вскармливания Период грудного вскармливания Арипипразол проникает в грудное молоко. При применении арипипразола грудное вскармливание следует отменить. Способ применения и дозы Внутрь, 1 раз в день, независимо от времени приема пищи. Шизофрения Рекомендуемая начальная доза – от 10 мг до 15 мг 1 раз в сутки. Поддерживающая доза – обычно 15 мг в сутки. В клинических исследованиях показана эффективность препарата в дозах от 10 мг до 30 мг в сутки. Маниакальные эпизоды при биполярном расстройстве I типа Монотерапия Монотерапия Рекомендуемая начальная доза – 15 мг 1 раз в сутки. Изменение дозы при необходимости производится с интервалом не менее 24 часов. В клинических исследованиях при маниакальных эпизодах продемонстрирована эффективность препарата в дозах 15–30 мг в сутки при приеме в течение 3–12 недель. Безопасность доз выше 30 мг в сутки в клинических исследованиях не оценивалась. При наблюдении за пациентами с биполярным расстройством I типа, перенесшими маниакальный или смешанный эпизод, у которых отмечалась стабилизация симптомов на фоне приема арипипразола (15 мг в сутки или 30 мг в сутки при начальной дозе 30 мг в сутки) в течение 6 недель, затем – 6 месяцев и далее – в течение 17 месяцев, установлен благоприятный эффект такой поддерживающей терапии. Следует периодически обследовать пациентов для определения необходимости продолжения поддерживающей терапии. Дополнение к терапии препаратами лития или вальпроевой кислоты для лечения маниакальных или смешанных эпизодов в рамках биполярного расстройства I типа Дополнение к терапии препаратами лития или вальпроевой кислоты для лечения маниакальных или смешанных эпизодов в рамках биполярного расстройства I типа Рекомендованная начальная доза – от 10 мг до 15 мг 1 раз в сутки, поддерживающая доза – 15 мг в сутки. Доза может быть увеличена до 30 мг в сутки в зависимости от клинических показаний. При наблюдении за пациентами с биполярным расстройством I типа установлен благоприятный эффект поддерживающей терапии арипипразолом в дозе от 10 мг до 30 мг в сутки в качестве дополнения к терапии препаратами лития или вальпроевой кислоты. Следует периодически обследовать пациентов для определения необходимости продолжения поддерживающей терапии. Дополнительная терапия при большом депрессивном расстройстве В качестве дополнения к лечению антидепрессантами рекомендуется назначать арипипразол в начальной дозе 5 мг в сутки, при необходимости и хорошей переносимости терапии суточную дозу арипипразола можно еженедельно увеличивать на 5 мг до максимальной не более 15 мг в сутки. Препарат Ралотекс® не может обеспечить рекомендуемую начальную дозу 5 мг. Длительность терапии по всем указанным выше показаниям не установлена, необходимо регулярно проводить обследование пациента на предмет возможности отмены терапии. Особые группы пациентов Пациенты с нарушением функции почек Коррекция дозы при назначении арипипразола пациентам с почечной недостаточностью не требуется. Пациенты с нарушением функции печени Коррекция дозы при назначении арипипразола пациентам с печеночной недостаточностью не требуется. Пациентам с печеночной недостаточностью дозу 30 мг в сутки назначают с осторожностью. Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет) Коррекция дозы обычно не требуется. Однако вследствие повышенной чувствительности у пациентов этой популяции следует учитывать применение более низких начальных доз. Пол Режим дозирования арипипразола для пациентов обоего пола одинаков. Курение Режим дозирования арипипразола для курящих и некурящих пациентов одинаков. Режим дозирования при сопутствующей терапии При одновременном применении арипипразола и мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 (кетоконазол, кларитромицин) доза арипипразола должна быть уменьшена наполовину. При отмене ингибиторов CYP3A4 доза арипипразола должна быть увеличена. При одновременном применении арипипразола и мощных ингибиторов изофермента CYP2D6 (хинидин, флуоксетин, пароксетин) доза арипипразола должна быть уменьшена как минимум наполовину. При отмене ингибиторов изофермента CYP2D6 доза арипипразола должна быть увеличена. Арипипразол следует применять без изменения режима дозирования, если он назначен в качестве дополнительной терапии у пациентов с большим депрессивным расстройством. При одновременном применении арипипразола и мощных ингибиторов изоферментов CYP2D6 (хинидин, флуоксетин, пароксетин) и CYP3A4 (кетоконазол, кларитромицин) доза арипипразола должна быть уменьшена на 3/4 (то есть до 25 % обычной дозы). При отмене ингибиторов изоферментов CYP2D6 и/или CYP3A4 доза препарата арипипразола должна быть увеличена. При одновременном применении арипипразола и мощных, умеренных или слабых ингибиторов изоферментов CYP2D6 и CYP3A4 доза арипипразола может быть первоначально уменьшена на 3/4 (то есть до 25 % обычной дозы), а потом увеличена для достижения оптимального клинического результата. При назначении арипипразола пациентам с низкой активностью изофермента CYP2D6 первоначально доза арипипразола должна быть уменьшена наполовину, а потом увеличена для достижения оптимального клинического результата. При одновременном применении арипипразола и мощного ингибитора изофермента CYP3A4 пациентам с низкой активностью изофермента CYP2D6 доза арипипразола должна быть уменьшена на 3/4 (то есть до 25 % обычной дозы). При одновременном применении арипипразола и потенциальных индукторов изофермента CYP3A4 (карбамазепин) доза арипипразола должна быть увеличена в 2 раза. При отмене индукторов изофермента CYP3A4 доза арипипразола должна быть уменьшена до 10–15 мг в сутки. Дети Безопасность и эффективность арипипразола у детей в возрасте от 0 до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют. Побочное действие Резюме профиля безопасности Наиболее распространенные нежелательные реакции (НР), зарегистрированные в ходе плацебо-контролируемых исследований, включают акатизию и тошноту, которые отмечали более чем у 3 % пациентов, принимавших арипипразол внутрь. Частота НР в ходе пострегистрационного периода наблюдения не может быть определена, поскольку информация была получена из спонтанных сообщений. Поэтому частота встречаемости данных НР классифицирована как «частота неизвестна». Нарушения со стороны крови и лимфатической системы Частота неизвестна: лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения. Нарушения со стороны иммунной системы Частота неизвестна: аллергические реакции (анафилактические реакции, ангионевротический отек, включая припухлость и отек языка, отек лица, кожный зуд, крапивницу). Эндокринные нарушения Нечасто: гиперпролактинемия. Частота неизвестна: диабетическая гиперосмолярная кома, диабетический кетоацидоз. Нарушения метаболизма и питания Часто: сахарный диабет. Нечасто: гипергликемия. Частота неизвестна: гипонатриемия. анорексия, уменьшение массы тела. Психикеческие нарушения Часто: бессонница, беспокойство, тревога. Нечасто: депрессия, гиперсексуальность. Частота неизвестна: попытка самоубийства, суицидальные мысли и совершенное самоубийство (см. раздел "Особые указания", патологическое пристрастие к азартным играм, нарушения контроля побуждений, компульсивное Нарушения со стороны нервной системы Часто: акатизия, экстрапирамидные расстройства, тремор, головная боль, седация, сонливость, головокружение. Нечасто: поздняя дискинезия, дистония, синдром беспокойных ног. Частота неизвестна: злокачественный нейролептический синдром (ЗНС), большой эпилептический припадок, серотониновый синдром, нарушение речи. Нарушения со стороны органа зрения Часто: нечеткость зрения. Нечасто: диплопия, светобоязнь. Частота неизвестна: окулогирный криз. Нарушения со стороны сердца Нечасто: тахикардия. Частота неизвестна: внезапная необъяснимая смерть, желудочковая тахикардия типа «пируэт», удлинение интервала QT, желудочковая аритмия, остановка сердца, брадикардия. Нарушения со стороны сосудов Нечасто: ортостатическая гипотензия. Частота неизвестна: венозная тромбоэмболия (включая эмболию легочной артерии и тромбоз глубоких вен), артериальная гипертензия, обморок. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной метки и средостения Нечасто: икота. Частота неизвестна: аспирационная пневмония, ларингоспазм, спазм ротоглотки. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Часто: запор, диспепсия, тошнота, гиперсекреция слюны, рвота. Частота неизвестна: панкреатит, дисфагия, диарея, дискомфорт в области живота, дискомфорт в области желудка. Желудочно-кишечные нарушения Часто: запор, диспепсия, тошнота, гиперсекреция слюнных желез, рвота. Частота неизвестна: панкреатит, дисфагия, диарея, дискомфорт в животе, дискомфорт в желудке. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей Частота неизвестна: печеночная недостаточность, гепатит, желтуха, повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), повышение активности аспартатаминотрансферазы (ACT), повышение активности гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ), увеличение активности щелочной фосфатазы. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Частота неизвестна: кожная сыпь, фоточувствительность, алопеция, повышенное потоотделение, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром). Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани Частота неизвестна: рабдомиолиз, миалгия, ригидность мышц. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей Частота неизвестна: недержание мочи, задержка мочи. Беременность, послеродовые и перинатальные состояния Частота неизвестна: синдром "отмены" у новорожденных (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания») . Нарушения со стороны половых органов и молочной железы Частота неизвестна: приапизм. Общие расстройства и нарушения в месте введения Часто: повышенная утомляемость. Частота неизвестна: нарушения температурной регуляции (например, гипотермия, пиретическая реакция), боль в грудной клетке, периферические отеки. Лабораторные и инструментальные данные Частота неизвестна: повышение уровня глюкозы в крови, повышение уровня гликированного гемоглобина, колебания уровня глюкозы в крови, повышение активности креатининфосфокиназы в крови. Описание отдельных нежелательных реакций Экстрапирамидные симптомы (ЭПС) Шизофрения Шизофрения В длительном 52-недельном контролируемом исследовании у пациентов, получавших арипипразол, отмечалась в целом низкая частота встречаемости ЭПС (25,8 %), включая паркинсонизм, акатизию, дистонию и дискинезию, в сравнении с пациентами, получавшими галоперидол (57,3 %). В длительном 26-недельном плацебо-контролируемом исследовании частота встречаемости ЭПС составляла 19 % в группе арипипразола и 13,1 % в группе плацебо. В другом длительном 26-недельном контролируемом исследовании частота встречаемости ЭПС составляла 14,8 % в группе арипипразола и 15,1 % в группе оланзапина. Маниакальные эпизоды на фоне биполярного расстройства I типа Маниакальные эпизоды на фоне биполярного расстройства I типа В 12-недельном контролируемом исследовании частота встречаемости ЭПС составляла 23,5 % в группе арипипразола и 53,3 % в группе галоперидола. В другом 12-недельном исследовании частота встречаемости ЭПС составляла 26,6 % в группе арипипразола и 17,6 % в группе лития. В 26-недельной поддерживающей фазе длительного плацебоконтролируемого исследования частота встречаемости ЭПС составляла 18,2 % в группе арипипразола и 15,7 % в группе плацебо. Акатизия В плацебо-контролируемых исследованиях частота встречаемости акатизии у пациентов с биполярным расстройством составляла 12,1 % в группе арипипразола и 3,2 % в группе плацебо. У пациентов с шизофренией частота встречаемости акатизии составляла 6,2 % в группе арипипразола и 3,0 % в группе плацебо. Дистония Класс-эффект: в первые дни лечения у чувствительных пациентов могут отмечаться симптомы дистонии, длительных патологических сокращений групп мышц. Симптомы дистонии включают: спазм мышц шеи, иногда прогрессирующий до ощущения стеснения в горле, затруднения глотания, затруднения дыхания и/или протрузии языка. Хотя данные симптомы могут отмечаться при низких дозах, они встречаются чаще и с большей степенью выраженности при применении более высоких доз высокоактивных нейролептиков первого поколения. Отмечается повышенный риск развития острой дистонии у мужчин и пациентов молодого возраста. Пролактин В клинических исследованиях применения арипипразола по зарегистрированным показаниям и в ходе пострегистрационного наблюдения отмечалось повышение и снижение концентрации сывороточного пролактина по сравнению с исходными значениями. Лабораторные показатели Сравнения арипипразола и плацебо по доле пациентов с потенциально клинически значимыми изменениями в стандартных лабораторных и липидных показателях не выявили клинически значимых различий. Повышение активности КФК в плазме крови, как правило, краткосрочное и бессимптомное отмечалось у 3,5 % пациентов, получавших арипипразол, и у 2,0 % пациентов, получавших плацебо. Патологическое влечение к азартным играм и другие нарушения контроля побуждений При лечении арипипразолом у пациентов может развиваться патологическое влечение к азартным играм, гиперсексуальность, непреодолимое влечение к покупкам, переедание или компульсивный прием пищи (см. раздел «Особые указания»). Передозировка Симптомы Симптомы В клинических исследованиях и постмаркетинговых наблюдениях описаны случайные или умышленные передозировки арипипразола у взрослых пациентов с однократным приемом до 1260 мг, не сопровождавшиеся летальным исходом. Потенциально клинически значимые симптомы: летаргия, повышение АД, сонливость, тахикардия, тошнота, рвота и диарея. Описаны случаи передозировки арипипразола у детей (прием до 195 мг), не сопровождавшиеся летальным исходом. Потенциально клинически значимые симптомы включали сонливость, временную потерю сознания и экстрапирамидные симптомы. Лечение Лечение Поддерживающая и симптоматическая терапия, обеспечение проходимости дыхательных путей, вентиляция легких и оксигенация. Следует учитывать возможность применения пациентом нескольких лекарственных препаратов. Для выявления аритмий следует немедленно начать мониторинг состояния сердечно-сосудистой системы, включающий постоянный мониторинг ЭКГ. При подтвержденной или предполагаемой передозировке арипипразола показано тщательное наблюдение до исчезновения всех симптомов. Активированный уголь в дозе 50 г, введенный через 1 ч после приема арипипразола, приводил к снижению AUC и Cmax арипипразола на 51 % и 41 % соответственно, что свидетельствует о том, что активированный уголь может быть эффективен при лечении передозировки. Гемодиализ Несмотря на отсутствие информации об эффективности гемодиализа при лечении передозировки арипипразола, эффективность гемодиализа маловероятна, так как арипипразол в значительной степени связывается с белками плазмы. Взаимодействие с другими лекарственными средствами В связи со свойственным арипипразолу антагонизмом к альфа-1-адренорецепторам существует вероятность усиления эффекта некоторых антигипертензивных средств. Поскольку арипипразол оказывает влияние на центральную нервную систему (ЦНС), следует соблюдать осторожность при одновременном приеме с алкоголем или другими препаратами, влияющими на ЦНС, так как это может привести к усилению НР, например, седации (см. раздел «Побочное действие»). Следует соблюдать осторожность при применении арипипразола с лекарственными препаратами, которые могут вызывать удлинение интервала QT или нарушения электролитного баланса . Влияние других лекарственных препаратов на арипипразол Фамотидин Не выявлено клинически значимого влияния блокатора гистаминовых Н2-рецепторов фамотидина, вызывающего угнетение секреции соляной кислоты в желудке, на арипипразол, несмотря на снижение скорости всасывания арипипразола. Известны различные пути метаболизма арипипразола, в т. ч. с участием изоферментов CYP2D6 и CYP3A4, за исключением CYP1A. Поэтому не требуется коррекция дозы препарата у курильщиков. Хинидин и другие ингибиторы CYP2D6 В исследовании у здоровых добровольцев мощный ингибитор изофермента CYP2D6 (хинидин) повышал AUC арипипразола на 107 %, при этом Cmax оставалась неизменной. AUC и Cmax дегидроарипипразола, активного метаболита, снижались на 32 % и 47 % соответственно. В связи с этим необходимо уменьшать дозу арипипразола приблизительно в два раза при его совместном применении с хинидином. Другие мощные ингибиторы CYP2D6, такие как флуоксетин и пароксетин, могут оказывать сходные эффекты, следовательно, необходимо сходное снижение дозы. Кетоконазол и другие ингибиторы CYP3А4 В клинических исследованиях у здоровых добровольцев мощный ингибитор CYP3A4 (кетоконазол) повышал AUC и Cmax арипипразола на 63 % и 37 % соответственно. AUC и Cmax дегидроарипипразола увеличивались на 77 % и 43 % соответственно. У медленных метаболизаторов CYP2D6 комбинированное применение мощных ингибиторов CYP3A4 может приводить к повышению плазменных концентраций арипипразола по сравнению с быстрыми метаболизаторами CYP2D6. В случае необходимости комбинированного применения кетоконазола и других мощных ингибиторов CYP3А4 с арипипразолом необходимо оценить, не превышает ли риск применения возможную пользу. При комбинированном применении с кетоконазолом следует приблизительно вдвое уменьшить назначенную дозу арипипразола. Ожидается, что другие мощные ингибиторы CYP3A4, такие как итраконазол и ингибиторы протеазы ВИЧ, могут оказывать сходные эффекты, следовательно, в этом случае также рекомендовано снижение дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»). При отмене ингибиторов CYP2D6 или CYP3A4 необходимо повысить дозу арипипразола до применяемой пациентом до назначения сопутствующей терапии. При применении слабых ингибиторов CYP3A4 (например, дилтиазем) или CYP2D6 (например, эсциталопрам) в комбинации с арипипразолом следует ожидать небольшое повышение концентрации арипипразола в плазме крови. Карбамазепин и другие индукторы CYP3А4 При комбинированном применении карбамазепина, мощного индуктора CYP3A4, и арипипразола внутрь у пациентов с шизофренией или шизоаффективным расстройством геометрические средние значения Cmax и AUC арипипразола были соответственно на 68 % и 73 % ниже в сравнении с монотерапией арипипразолом в дозе 30 мг. Геометрические средние значения Cmax и AUC дегидроарипипразола при комбинированном применении с карбамазепином снижались на 69 % и 71 % соответственно в сравнении с монотерапией арипипразолом. Доза арипипразола должна быть увеличена вдвое при комбинированном применении с карбамазепином. Можно ожидать, что другие мощные индукторы CYP3A4 (такие как рифампицин, рифабутин, фенитоин, фенобарбитал, примидон, эфавиренз, невирапин и препараты Зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum)) оказывают сходные эффекты, следовательно, рекомендовано точно такое же повышение дозы. При отмене мощного индуктора CYP3A4 необходимо снизить дозу арипипразола до рекомендованного уровня. Вальпроат и литий При комбинированном применении вальпроата или лития не обнаружены клинически значимые изменения концентраций арипипразола, поэтому коррекция его дозы не требуется. Серотониновый синдром Сообщалось о случаях развития серотонинового синдрома у принимавших арипипразол пациентов. Возможные проявления этого состояния особенно часто возникают при совместном применении с другими серотонинергическими препаратами, такими как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН), или препаратами, которые могут повышать концентрации арипипразола (см. раздел «Побочное действие»). Влияние арипипразола на другие лекарственные препараты В клинических исследованиях арипипразола в дозе 10–30 мг в сутки не отмечался значимый эффект на метаболизм субстратов CYP2D6 (соотношение декстрометорфана/3- метоксиморфинана), CYP2C9 (варфарин), CYP2C19 (омепразол) и CYP3A4 (декстрометорфан). Кроме того, не было показано, что арипипразол и дегидроарипипразол влияют на CYP1A2-опосредованный метаболизм in vitro. Таким образом, маловероятно, что арипипразол оказывает клинически значимое влияние на лекарственные препараты, метаболизируемые этим ферментом. Одновременный прием лития, ламотриджина или вальпроата с арипипразолом не приводит к клинически значимому изменению концентраций лития, ламотриджина или вальпроата. Особые указания При применении антипсихотических средств (нейролептиков) терапевтическое действие развивается от нескольких дней до нескольких недель. В течение этого периода необходимо наблюдать за состоянием пациента. Суицидальные попытки Суицидальное поведение часто наблюдается при психотических расстройствах и нарушениях настроения. В некоторых случаях суицидальное поведение возникает в начале лечения или при смене антипсихотического препарата, в том числе при применении арипипразола. Лечение нейролептиками у пациентов группы высокого риска должно проводиться под тщательным наблюдением.