Цитофлавин раствор для внутривенного введения ампулы 10 мл 5 шт

ИнформацияИнструкция по применениюОписаниеПрепарат ЦИТОФЛАВИН® содержит действующие вещества: Инозин+Никотинамид+Рибофлавин+Янтарная кислота. Препарат относится к фармакотерапевтической группе средств для лечения заболеваний нервной системы. ЦИТОФЛАВИН® улучшает коронарный и мозговой кровотоки, активирует метаболические процессы в центральной нервной системе, улучшает когнитивные функции мозга. Обладает быстрым пробуждающим действием при посленаркозном угнетении сознания. При применении препарата ЦИТОФЛАВИН® в первые 12 часов от начала развития инсульта наблюдаются благоприятное течение ишемических и некротических процессов в зоне поражения (уменьшение очага), восстановление неврологического статуса и снижение уровня инвалидизации в отдаленном периоде.Действующее веществоИнозин+Никотинамид+Рибофлавин+Янтарная кислотаСоставДействующие вещества: Инозин+Никотинамид+Рибофлавин+Янтарная кислота. Каждый мл раствора содержит 20 мг инозина, 10 мг никотинамида, 2 мг рибофлавина (рибофлавина фосфат натрия), 100 мг янтарной кислоты. Вспомогательные вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: натрий (см. раздел 4.4 OХЛП). Полный перечень вспомогательных веществ приведен в разделе 6.1 ОХЛПФорма выпускаРастворФармакологический эффектФармакологические эффекты обусловлены комплексным воздействием входящих в состав препарата ЦИТОФЛАВИН компонентов. ЦИТОФЛАВИН усиливает интенсивность аэробного гликолиза, что приводит к активации утилизации глюкозы и β-окисления жирных кислот, а также стимулирует синтез γ-аминомасляной кислоты в нейронах. ЦИТОФЛАВИН увеличивает устойчивость мембран нервных и глиальных клеток к ишемии, что выражается в снижении концентрации нейроспецифических белков, характеризующих уровень деструкции основных структурных компонентов нервной ткани. ЦИТОФЛАВИН улучшает коронарный и мозговой кровотоки, активирует метаболические процессы в центральной нервной системе, восстанавливает нарушенное сознание, способствует регрессу неврологической симптоматики и улучшает когнитивные функции мозга. Обладает быстрым пробуждающим действием при посленаркозном угнетении сознания. При терапии диабетической полинейропатии реализуется антиоксидантное действие препарата. Препарат ЦИТОФЛАВИН включает коферменты митохондриальных комплексов (рибофлавин, никотинамид), инозин (предшественник АТФ) и янтарную кислоту (сукцинат, компонент цикла Кребса), способствует активации аэробного метаболизма клеток, что приводит к увеличению уровня утилизации глюкозы. Данные о клинической эффективности и безопасности Результаты многоцентровых рандомизированных клинических исследований у пациентов в остром периоде ишемического инсульта («III фаза двойного слепого плацебо-контролируемого многоцентрового исследования препарата Цитофлавин у больных с острым нарушением мозгового кровообращения (инфарктами мозга) в первые три недели заболевания» (2004), CYTfishins (2009)) подтвердили, что при применении препарата ЦИТОФЛАВИН в первые 24 часа от начала развития инсульта наблюдаются благоприятное течение ишемических и некротических процессов в зоне поражения (уменьшение очага), восстановление неврологического статуса и снижение уровня инвалидизации в отдалённом периоде. 11 Применение препарата приводит к более быстрому регрессу очаговых неврологических расстройств, снижению сроков пребывания больных в неврологическом отделении, уменьшению летальности по сравнению с плацебо, улучшению когнитивных функций. Индекс социальной адаптации Бартел в конце раннего восстановительного периода на 120 сутки был выше у больных, получавших ЦИТОФЛАВИН, и приблизился к уровню «легкая зависимость от помощи окружающих», в то же время, пациенты, получавшие в остром периоде плацебо, по индексу социальной адаптации Бартел к 120 суткам оказались на уровне «выраженная зависимость от помощи окружающих». Применение препарата сопровождалось достоверно более отчетливым восстановлением интеллектуально - мнестических функций и когнитивной сферы: уже с 7 суток лечения регистрировалось улучшение ориентации во времени и пространстве, скорости восприятия, концентрации внимания, памяти, речевых функции и чтения. Использование препарата ЦИТОФЛАВИН в интенсивной терапии острых нарушений мозгового кровообращения в первые часы заболевания обусловливает более быстрое восстановление нейродинамики и реактивности ЦНС и ассоциируется со снижением летальности не только в остром, но и в раннем восстановительном периоде, в связи с чем, наиболее эффективным является начало терапии в первые 6–12 часов от начала заболевания. Лечение препаратом ЦИТОФЛАВИН хорошо переносилось больными, осложнений во время и после инфузии отмечено не было. В международном многоцентровом рандомизированном простом слепом плацебоконтролируемом исследовании эффективности и безопасности препарата ЦИТОФЛАВИН в остром периоде черепно-мозговой травмы (ЧМТ) у взрослых («МИТРА») изучалось влияние добавления препарата ЦИТОФЛАВИН к стандартной схеме терапии у пациентов с ЧМТ по критерию регресса посттравматической амнезии к 7 суткам после ЧМТ, или по исходу ЧМТ, оцененному через 90 дней от момента травмы по расширенной шкале исходов Глазго (Р-ШИГ). Популяцию исследования составили пациенты 18–63 лет с ЧМТ, соответствующей клиническому диагнозу ушиб головного мозга, с оценкой по шкале комы Глазго от 9 до 14 включительно, с условием начала терапии не позднее, чем через 24 часа от времени получения травмы, наличием посттравматической амнезии, спутанности сознания или дезориентации, которым не была показана нейрохирургическая операция. Пациенты были рандомизированы в 2 группы: первая группа (82 пациента) получала терапию препаратом ЦИТОФЛАВИН внутривенно капельно по 20 мл 2 раза в сутки с интервалом 12±2 ч, вторая группа (83 пациента) получала плацебо по аналогичной схеме. Полного восстановления (категория 8 по Р-ШИГ) достигли 24 (29,63%) пациента группы плацебо и 55 (73.33%) 12 пациентов группы ЦИТОФЛАВИН. Отношение шансов составило 6.53 (95% доверительный интервал (ДИ) 3.30-13.41), т.е. прием препарата ЦИТОФЛАВИН увеличивал шансы полного восстановления после ЧМТ в 6,53 раза в сравнении с плацебо. Анализ разности долей ответчиков показал, что между группами выявлена статистически значимая разница 44% (98,75% ДИ 26%–62%, p<0,0001), что позволило сделать вывод о превосходстве терапии препаратом ЦИТОФЛАВИН над плацебо на основании оценки по шкале исходов Глазго (Р-ШИГ) и досрочно завершить исследование по причине демонстрации ранней эффективности. Также было выявлено статистически значимое различие в индексе Бартел на 14 день исследования по группам терапии (p <0,0001). В исследовании показаны благоприятный профиль безопасности и хорошая переносимость препарата ЦИТОФЛАВИН: 5 случаев нежелательных явлений, которые имели возможную связь с применением препарата, были предвиденными (описанными в разделе 4.8 ), имели преходящий характер и легкую степень тяжести. В многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом рандомизированном клиническом исследовании препарата ЦИТОФЛАВИН при внутривенном введении с последующим пероральным приемом у пациентов с ДПН («ЦИЛИНДР») оценена эффективность препарата на основании изменения общего балла по Общей шкале оценки неврологических симптомов (Total symptom score, TSS) относительно исходного на 12 неделе ступенчатой терапии. Исследуемая терапия проводилась в два этапа: внутривенные инфузии однократно в сутки в дозе 20 мл внутривенно капельно в течение 10 дней и последующий пероральный прием по 2 таблетки 2 раза в сутки в течение 75 дней. В исследование рандомизировано 216 пациентов в возрасте от 45 лет до 74 лет с подтвержденным клиническим диагнозом сахарный диабет (СД) 2 типа и ДПН в соотношении ЦИТОФЛАВИН/плацебо 1:1. Изменение общего балла по шкале TSS в группе ЦИТОФЛАВИН составило – 2,65 баллов, в группе плацебо – 1,73 балла (p <0,001), таким образом, терапия препаратом ЦИТОФЛАВИН приводила к достоверному отличному от плацебо, снижению частоты и выраженности симптомов ДПН, оцениваемых по шкале TSS, включая отдельные ее компоненты (парестезия, онемение). Достоверное улучшение по этим компонентам наблюдалось уже к окончанию инфузионной терапии препаратом ЦИТОФЛАВИН раствор для внутривенного введения (День 11) и сохранялось в течение 12 недель последующей терапии (пероральный прием таблеток ЦИТОФЛАВИН). К концу лечения также отмечалось достоверное уменьшение симптомов и по компоненту шкалы TSS «жжение». Терапевтический эффект препарата ЦИТОФЛАВИН был достигнут независимо от исходной степени компенсации СД 2 типа (как в подгруппе в группе пациентов с Hb1Ac <8,0%, так и в подгруппе пациентов с Hb1Ac ≥8,0%). Лечение препаратом ЦИТОФЛАВИН показало лучшие результаты у пациентов с менее выраженной исходной симптоматикой диабетической полинейропатии (TSS <7,5). Отличий в группе препарата ЦИТОФЛАВИН от группы плацебо по числу, степени тяжести, исходам нежелательных явлений не выявлено. Число пациентов с эпизодами гипогликемии составило 16 пациентов в группе препарата ЦИТОФЛАВИН и 25 в группе плацебо все эпизоды не требовали специального лечения (только прием углеводной пищи или напитков) и разрешились без последствий. Таким образом, препарат характеризуется благоприятным профилем безопасности и влиянием на уровень гликемии у пациентов с СД. Многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное исследование эффективности и безопасности препарата ЦИТОФЛАВИН в лекарственных формах раствор для внутривенного введения и таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой, у пациентов пожилого возраста для профилактики когнитивных расстройств после обширных хирургических операций («CYT-cog-16») проводилось с участием 200 пациентов в возрасте от 60 до 80 лет. Пациенты, которым планировалось проведение кардиохирургической операции без искусственного кровообращения либо ортопедической операции (эндопротезирование тазобедренного сустава, остеосинтез при переломах проксимальной трети бедра, и др.) в условиях общей или комбинированной анестезии, были рандомизированы в соотношении 1:1 в одну из двух групп терапии. Из них101 пациент получил препарат ЦИТОФЛАВИН (20 мл внутривенно капельно однократно в день перед операцией, интраоперационно, и в последующие 8 дней, с переходом на прием таблеток в режиме дозирования по 2 таблетки 2 раза в день в течение 25 дней), и 99 пациентов – плацебо по аналогичной схеме. Разница между группой препарата ЦИТОФЛАВИН и группой сравнения по среднему изменению общего балла по Монреальской шкале оценки когнитивных функций (MoCA) к концу периода терапии составила 1,5639 балла (95% ДИ 1,0150 2,1129). Таким образом, на основании превышения нижней границей этого доверительного интервала (1,0150) границы признания превосходства, установленной протоколом (0,97 балла), была принята гипотеза о наличии превосходства препарата ЦИТОФЛАВИН над плацебо в отношении первичного критерия эффективности. В конце периода последующего наблюдения (день 90) группы различались по абсолютному значению общего балла MMSE (p=0.003, ANOVA) и по динамике общего балла по шкале MMSE (р=0.0027, ANOVA MMRM) в пользу препарата ЦИТОФЛАВИН. Статистически значимых межгрупповых различий как по частоте нежелательных явлений, не имевших критериев серьезности, так и по частоте серьезных нежелательных явлений, выявлено не было.ФармакокинетикаРаспределение В открытом рандомизированном трехэтапном последовательном исследовании («CTF-amp-I-2019») оценивали фармакокинетический профиль действующих веществ (Инозин, Никотинамид, Рибофлавин и Янтарная кислота) препарата ЦИТОФЛАВИН при однократном внутривенном инфузионном введении препарата в объеме 20,0 мл в разведении с различными растворителями со скоростью 4,0 мл/мин у здоровых добровольцев обоих полов в возрасте от 18 до 55 лет включительно (Таблица 2) ОХЛП. Данные представлены в виде медианы (Me), нижнего и верхнего квартиля (LQ, UQ), n – количество субъектов в группе. Фармакокинетические показатели: AUC0-24 – площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» от начального момента времени до отбора последнего образца крови через 24 ч, Clb – клиренс из плазмы крови, Сmax – максимальная концентрация в плазме крови, Tmax – время достижения максимальной концентрации в плазме крови, t1/2 – период полувыведения из плазмы крови, Vdss – кажущийся объем распределения в стационарном состоянии. Статистически значимые различия фармакокинетических показателей действующих веществ препарата между группами добровольцев, получавших инфузионное введение препарата в разведении с разными растворителями, с использованием Dunn test выявлены не были (p>0,05). Статистически значимые различия фармакокинетических показателей (Сmax, Tmax, AUC0-24 и Vdss) действующих веществ препарата ЦИТОФЛАВИН (Инозин, Никотинамид, Рибофлавин и Янтарная кислота) между группами здоровых добровольцев, получавших инфузионное введение препарата в объеме 20,0 мл в разведении в 200 мл 5 % раствора декстрозы или 0,9 % раствора натрия хлорида, оцененные с использованием Dunn test не выявлены (p>0,05). Никотинамид быстро распределяется во всех тканях, проникает через плаценту и в грудное молоко. Равновесный объём распределения – около 60 л. Рибофлавин распределяется неравномерно: наибольшее количество – в миокарде, печени и почках. Равновесный объём распределения – около 40 л. Проникает через плаценту и в грудное молоко. Связь с белками плазмы – 60 %. Биотрансформация Инозин метаболизируется в печени с образованием инозинмонофосфата с последующим его окислением до мочевой кислоты. Никотинамид метаболизируется в печени с образованием N-метилникотинамида. Рибофлавин трансформируется во флавинаденинмононуклеотид (ФМН) и флавинадениндинуклеотид (ФАД) в митохондриях. Янтарная кислота участвует в реакциях энергетического обмена, и полностью распадается до конечных продуктов обмена (двуокиси углерода и воды). Элиминация Инозин, никотинамид выводятся почками. Рибофлавин выводится почками, частично в форме метаболита в высоких дозах – преимущественно в неизменённом виде. Числовые значения фармакокинетических показателей элиминации (t1/2, Clb) при однократном внутривенном инфузионном введении препарата ЦИТОФЛАВИН в объеме 20,0 мл в разведении в 200 мл 5 % раствора декстрозы или 0,9 % раствора натрия хлорида со скоростью 4,0 мл/мин у здоровых добровольцев представлены в Таблице 2 ОХЛП. Статистически значимые различия показателей элиминации (t1/2, Clb) действующих веществ препарата ЦИТОФЛАВИН (Инозин, Никотинамид, Рибофлавин и Янтарная кислота) между группами здоровых добровольцев, получавших инфузионное введение препарата в объеме 20,0 мл в разведении в 200 мл 5 % раствора декстрозы или 0,9 % раствора натрия хлорида, оцененные с использованием Dunn test не выявлены (p>0,05).ПоказанияПрепарат ЦИТОФЛАВИН показан к применению у взрослых пациентов (в возрасте 18 лет и старше) в комплексной терапии: инфаркта мозга последствий цереброваскулярных болезней (инфаркта мозга, церебрального атеросклероза) токсической и гипоксической энцефалопатии при острых и хронических отравлениях, эндотоксикозах, посленаркозном угнетении сознания, а также для профилактики и лечения гипоксической энцефалопатии при кардиохирургических операциях с использованием искусственного кровообращения диабетической полинейропатии для профилактики когнитивных расстройств после обширных хирургических вмешательств у взрослых пациентов старше 60 лет острого периода черепно-мозговой травмы (ушиба головного мозга средней степени тяжести без сдавления). У детей (в том числе недоношенных со сроком гестации 28–36 недель) в периоде новорождённости в комплексной терапии: церебральной ишемии.Противопоказания Гиперчувствительность к действующим веществам или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1. Беременность (см. раздел 4.6). Период грудного вскармливания (см. раздел 4.6). Критическое состояние (до стабилизации центральной гемодинамики) и/или снижение парциального давления кислорода в артериальной крови ниже 60 мм рт.ст. (кроме периода новорождённости).Применение при беременности и кормлении грудьюФертильность, беременность и лактация БеременностьПротивопоказано применение препарата при беременности из-за отсутствия клинических исследований в этой группе пациенток. ЛактацияПротивопоказано применение препарата в период кормления грудью из-за отсутствия клинических исследований в этой группе пациенток. ФертильностьВ исследованиях на животных влияние на фертильность отсутствует.Способ применения и дозыУ взрослых ЦИТОФЛАВИН применяют только внутривенно капельно в разведении на 100–200 мл 5–10 % раствора декстрозы или 0,9 % раствора натрия хлорида. Скорость введения 3–4 мл/мин. При инфаркте мозга препарат вводят в максимально ранние сроки от начала развития заболевания в объёме 10 мл на введение с интервалом 8–12 часов в течение 10 дней. При тяжёлой форме течения заболевания разовую дозу увеличивают до 20 мл. При последствиях цереброваскулярных болезней (инфаркта мозга, церебрального атеросклероза) препарат вводят в объёме 10 мл на введение один раз в сутки в течение 10 дней. При токсической и гипоксической энцефалопатии препарат вводят в объёме 10 мл на введение два раза в сутки с интервалом 8–12 часов в течение 5 дней. При коматозном состоянии – в объёме 20 мл на введение в разведении на 200 мл раствора декстрозы. При посленаркозном угнетении сознания – однократно в тех же дозах. В терапии гипоксической энцефалопатии при кардиохирургических операциях с использованием искусственного кровообращения вводят по 20 мл препарата в разведении на 200 мл 5 % раствора декстрозы за 3 дня до операции, в день операции и в течение 3 дней после операции. При диабетической полинейропатии препарат вводят в объёме 20 мл на введение в разведении на 200 мл 0,9 % раствора натрия хлорида один раз в сутки в течение 10 дней. На следующие сутки после окончания курса лечения назначают препарат «ЦИТОФЛАВИН® таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой»: по 2 таблетки 2 раза в сутки с интервалом между приёмами 8–10 часов в течение 75 дней. Для профилактики когнитивных расстройств после обширных хирургических вмешательств у пациентов пожилого возраста препарат вводят в объёме 20 мл на введение в разведении на 200 мл 0,9 % раствора натрия хлорида. Курс лечения – 7 дней по схеме: первое введение – за сутки до операции, второе – интраоперационное введение после осуществления вводного наркоза (начало инфузии в течение 30 минут от начала операции), затем в течение 5 дней после операции. В дальнейшем рекомендуется применение препарата «ЦИТОФЛАВИН таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой» по 2 таблетки 2 раза в сутки с интервалом между приёмами 8–10 часов в течение 25 дней. В комплексной терапии острого периода черепно-мозговой травмы (ушиба головного мозга средней степени тяжести без сдавления) препарат вводят в объёме 20 мл на введение в разведении на 200 мл 0,9 % раствора натрия хлорида 2 раза в день с интервалом 12±2 ч. Курс лечения – 10 дней. У детей (в том числе недоношенных) в периоде новорождённости с церебральной ишемией суточная доза препарата ЦИТОФЛАВИН составляет 2 мл/кг. Рассчитанную суточную дозу препарата вводят внутривенно капельно (медленно) после разведения в 5 % или 10 % растворе декстрозы (в соотношении не менее 1:5). Время первого введения – первые 12 часов после рождения. Оптимальным временем для начала терапии являются первые 2 часа жизни. Рекомендуется вводить приготовленный раствор с помощьюинфузионного насоса, со скоростью от 1 до 4 мл/ч, обеспечивая равномерное поступление препарата в кровоток в течение суток – в зависимости от рассчитанного суточного объёма растворов для базисной терапии, состояния гемодинамики пациента и показателей кислотно-основного состояния. Курс лечения составляет в среднем 5 суток. Способ применения Внутривенно капельно в разведении. Инструкцию по приготовлению лекарственного препарата перед применением см. в разделе 6.6 ОХЛП.