Ламотриджин Канон 100 мг таблетки 30 шт

Показания Эпилепсия Дети от 3 до 12 лет Эпилепсия (парциальные и генерализованные припадки, включая тонико-клонические припадки, а также припадки при синдроме Леннокса-Гасто) в составе комбинированной терапии. После достижения контроля эпилепсии на фоне комбинированной терапии сопутствующие противоэпилептические препараты (ПЭП) могут быть отменены, и прием препарата Ламотриджин Канон продолжен в режиме монотерапии. Монотерапия типичных абсансов. Взрослые и дети (старше 12 лет) Эпилепсия (парциальные и генерализованные припадки, включая тонико-клонические припадки, а также припадки при синдроме Леннокса-Гасто) в составе комбинированной терапии или монотерапии. Биполярное аффективное расстройство Взрослые (18 лет и старше) Предупреждение нарушений настроения (депрессии, мании, гипомании, смешанных эпизодов) у пациентов с биполярным аффективным расстройством. Не показан для лечения острого маниакального или депрессивного эпизода. Фармакокинетика Всасывание Ламотриджин быстро и полностью всасывается из кишечника, практически не подвергаясь пресистемному метаболизму первого прохождения. Максимальная концентрация (Cmax) в плазме крови достигается приблизительно через 2,5 ч после перорального приема препарата. Время достижения Cmax слегка увеличивается после приема пищи, но степень абсорбции остается неизменной. Фармакокинетика имеет линейный характер при приеме однократной дозы до 450 мг (наибольшая исследованная доза). Наблюдаются значительные межиндивидуальные колебания максимальной концентрации в равновесном состоянии, однако, с редкими колебаниями у каждого отдельного пациента. Распределение Ламотриджин связывается с белками плазмы крови приблизительно на 55%. Маловероятно, чтобы высвобождение препарата из связи с белком могло приводить к развитию токсического эффекта. Объем распределения (Vp) составляет 0,92–1,22 л/кг. Метаболизм В метаболизме ламотриджина принимает участие фермент уридиндифосфатглюкуронилтрансфераза (УДФ-глюкуронилтрансфераза). Ламотриджин в небольшой степени повышает свой собственный метаболизм в зависимости от дозы. Однако нет никаких данных, подтверждающих, что ламотриджин влияет на фармакокинетику других противоэпилептических препаратов и что между ламотриджином и другими препаратами, метаболизирующимися системой цитохрома P450, возможно взаимодействие. Выведение У здоровых взрослых клиренс ламотриджина в состоянии равновесных концентраций составляет в среднем 39 ± 14 мл/мин. Ламотриджин метаболизируется до глюкуронидов, которые выводятся почками. Менее 10% препарата выводится через почки в неизмененном виде, около 2% — кишечником. Клиренс и период полувыведения (T1/2) не зависят от дозы. T1/2 у здоровых взрослых людей составляет в среднем от 24 ч до 35 ч. У пациентов с синдромом Жильбера наблюдалось снижение клиренса препарата на 32% по сравнению с контрольной группой, что, однако, не выходило за границы нормальных значений для общей популяции. На период полувыведения ламотриджина большое влияние оказывают одновременно принимаемые лекарственные препараты. Средний период полувыведения снижается приблизительно до 14 ч при одновременном применении с препаратами, стимулирующими глюкуронизацию, такими как карбамазепин и фенитоин, и повышается в среднем до 70 ч при совместном назначении с вальпроатом. Особые группы пациентов Дети У детей клиренс ламотриджина при расчете на массу тела выше, чем у взрослых; он наиболее высок у детей до 5 лет. T1/2 обычно короче, чем у взрослых. Его среднее значение приблизительно равняется 7 ч при одновременном назначении с препаратами, стимулирующими глюкуронизацию, такими как карбамазепин и фенитоин, и повышается в среднем до 45–50 ч при совместном назначении с вальпроатом (см. разделы «Способ применения и дозы», «Взаимодействия с другими лекарственными средствами»). Пациенты пожилого возраста У пациентов пожилого возраста клинически значимые различия в клиренсе ламотриджина в сравнении с молодыми пациентами не обнаружены. Пациенты с нарушением функции почек При нарушении функции почек начальная доза ламотриджина вычисляется в соответствии со стандартной схемой назначения противоэпилептического препарата. Снижение дозы может потребоваться только при значительном снижении функции почек. Пациенты с нарушением функции печени Начальная, возрастающая и поддерживающая дозы должны быть уменьшены приблизительно на 50% у пациентов с умеренной степенью печеночной недостаточности (класс B по классификации Чайлд‑Пью) и на 75% — у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс C по классификации Чайлд-Пью). Увеличение дозы и поддерживающая доза должны корректироваться в зависимости от клинического эффекта. Клиническая эффективность у пациентов с биполярными расстройствами Эффективность в предотвращении расстройств настроения у пациентов с биполярными расстройствами была продемонстрирована в двух фундаментальных клинических исследованиях. В результате комбинированного анализа полученных данных было установлено, что продолжительность ремиссии, определявшаяся как время до возникновения первого эпизода депрессии и до первого эпизода мании/гипомании/смешанного после стабилизации, дольше в группе ламотриджина по сравнению с плацебо. Продолжительность ремиссии более выражена для депрессии. Фармакологическое действие Противоэпилептическое ЛС класса фенилтриазинов.Механизм действияТочный механизм противосудорожного действия ламотриджина неизвестен. В моделях на животных, разработанных для определения противосудорожной активности, ламотриджин демонстрировал эффективность в предотвращении развития судорожных припадков в тестах максимального электрошока и с пентилентетразолом, а также предотвращал развитие судорог в тестах, в которых провокаторами судорожных припадков выступают зрительные раздражители или электрический ток. Ламотриджин также проявлял ингибирующие свойства в киндлинг-модели у крыс как в процессе стимуляции, так и в состоянии установившегося киндлинга. Однако применимость этих моделей для эпилепсии у человека неизвестна.Один из предполагаемых механизмов действия ламотриджина, значимость которого для человека еще предстоит установить, связан с воздействием на натриевые каналы. Фармакологические исследования in vitro показывают, что ламотриджин ингибирует потенциалзависимые натриевые каналы, тем самым стабилизируя мембраны нейронов и, следовательно, модулируя высвобождение пресинаптических медиаторов возбуждающих аминокислот (например, глутамат и аспартат).Влияние ламотриджина на опосредованную N-метил-D-аспартат-рецептором активностьЛамотриджин не ингибировал N-метил-D-аспартат (NMDA)-индуцированную деполяризацию в срезах коры головного мозга у крыс или NMDA-индуцированное образование цГМФ в незрелом мозжечке крысы, а также не вытеснял соединения, которые являются конкурентными или неконкурентными лигандами глутаматных рецепторов (CNQX, CGS, TCHP). IC50 ламотриджина в отношении NMDA-индуцированных ионных токов (в присутствии 3 мкмолей глицина) в культивируемых нейронах гиппокампа превышала 100 мкмоль.Механизмы терапевтического действия ламотриджина при биполярном расстройстве не установлены.ФармакодинамикаМетаболизм фолатовIn vitro ламотриджин ингибировал дигидрофолатредуктазу — фермент, катализирующий восстановление дигидрофолата до тетрагидрофолата. Ингибирование этого фермента может препятствовать биосинтезу нуклеиновых кислот и белков. При пероральном введении суточных доз ламотриджина беременным крысам в период органогенеза концентрация фолатов в плаценте, организме матери и плода снижалась. Значительно сниженные концентрации фолатов связаны с тератогенезом (см. «Применение при беременности и кормлении грудью»). Концентрация фолатов была также снижена у самцов крыс, получавших многократные пероральные дозы ламотриджина. Сниженные концентрации частично возвращались к норме при добавлении фолиевой кислоты.Кумуляция в почкахЛамотриджин накапливался в почках самцов крыс, вызывая хронический прогрессирующий нефроз, некроз и минерализацию. Эти результаты обусловлены наличием α2-микроглобулина, белка специфичного для вида и пола, который не был обнаружен у других животных или человека.Связывание с меланиномЛамотриджин связывается с меланинсодержащими тканями, например в глазах и пигментированной коже. Он был обнаружен в увеальном тракте у грызунов через 52 нед после введения однократной дозы.СССУ собак ламотриджин интенсивно метаболизируется до 2-N-метилового метаболита. Этот метаболит вызывает дозозависимое удлинение интервала PR, расширение комплекса QRS, а при более высоких дозах — полную блокаду AV-проводимости. Подобные сердечно-сосудистые эффекты у человека не ожидаются, поскольку в моче человека были обнаружены лишь следовые количества 2-N-метилового метаболита (<0,6% от дозы ламотриджина). Однако можно предположить, что концентрация этого метаболита в плазме крови может быть повышена у пациентов с пониженной способностью к глюкуронизации ламотриджина (например, у пациентов с заболеваниями печени, у пациентов, принимающих сопутствующие ЛС, ингибирующие глюкуронизацию).ФармакокинетикаФармакокинетика ламотриджина изучалась у пациентов с эпилепсией, здоровых молодых и пожилых добровольцев и добровольцев с ХПН. Фармакокинетические параметры ламотриджина для взрослых пациентов, детей и здоровых добровольцев приведены в таблицах 1 и 2 (см. Особые группы пациентов. Дети).Таблица 1Средние фармакокинетические параметры1 у здоровых добровольцев и взрослых пациентов с эпилепсиейПопуляции взрослых пациентов и добровольцевКоличество пациентов и добровольцевTmax, чT1/2, чCl/F2, мл/мин/кгЗдоровые добровольцы, не принимающие никаких других ЛСОднократная доза ламотриджина1792,2 (0,25–12)32,8 (14–103)0,44 (0,12–1,1)Многократные дозы ламотриджина361,7 (0,5–4)25,4 (11,6–61,6)0,58 (0,24–1,15)Здоровые добровольцы, принимающие вальпроатОднократная доза ламотриджина61,8 (1–4)48,3 (31,5–88,6)0,3 (0,14–0,42)Многократные дозы ламотриджина181,8 (0,5–3,5)70,3 (41,9–113,5)0,18 (0,12–0,33)Пациенты с эпилепсией, принимающие только вальпроатОднократная доза ламотриджина44,8 (1,8–8,4)58,8 (30,5–88,8)0,28 (0,16–0,4)Пациенты с эпилепсией, принимающие карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал или примидон3 + вальпроатОднократная доза ламотриджина253,8 (1–10)27,2 (11,2–51,6)0,53 (0,27–1,04)Пациенты с эпилепсией, принимающие карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал или примидон3Однократная доза ламотриджина242,3 (0,5–5)14,4 (6,4–30,4)1,1 (0,51–2,22)Многократные дозы ламотриджина172 (0,75–5,93)12,6 (7,5–23,1)1,21 (0,66–1,82)1 Большинство средних значений параметров, определенных в каждом исследовании, имели коэффициенты вариации от 20 до 40% для T1/2 и Cl/F и от 30 до 70% — для Tmax. Общие средние значения были рассчитаны на основе средних значений в отдельных исследованиях, которые были оценены на основе количества добровольцев/пациентов в каждом исследовании. Цифры в скобках под каждым средним значением параметра отражают диапазон значений отдельных добровольцев/пациентов в рамках исследований.2 Cl/F — средний кажущийся клиренс из плазмы крови.3 Было показано, что карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал и примидон увеличивают кажущийся клиренс ламотриджина. Эстрогенсодержащие пероральные контрацептивы и другие ЛС, такие как рифампицин и ингибиторы протеазы лопинавир/ритонавир и атазанавир/ритонавир, которые индуцируют глюкуронизацию ламотриджина, также увеличивают кажущийся клиренс ламотриджина (см. «Взаимодействие»).АбсорбцияЛамотриджин быстро и полностью всасывается после перорального приема с незначительным метаболизмом первого прохождения через печень (абсолютная биодоступность составляет 98%). Прием пищи не влияет на биодоступность ламотриджина. Tmax в плазме крови после приема ламотриджина составляет 1,4–4,8 ч.Установлено, что скорость и степень всасывания ламотриджина не зависят от его лекарственной формы и способа применения.У здоровых добровольцев, не получавших другие ЛС и принимавших однократные дозы ламотриджина, концентрация ламотриджина в плазме крови повышалась прямо пропорционально дозе в диапазоне от 50 до 400 мг. В двух небольших исследованиях (n=7 и 8) с участием пациентов с эпилепсией, принимавших другие противоэпилептические ЛС, также наблюдалась линейная зависимость между дозой и концентрацией ламотриджина в плазме крови в равновесном состоянии после приема в дозах от 50 до 350 мг 2 раза в день.РаспределениеЗначение среднего кажущегося Vd ламотриджина после перорального приема варьировало от 0,9 до 1,3 л/кг, не зависело от дозы и оставалось неизменным после однократного и многократного приема как у пациентов с эпилепсией, так и у здоровых добровольцев.Данные исследований in vitro показывают, что ламотриджин примерно на 55% связывается с белками плазмы крови человека при его концентрации в плазме крови от 1 до 10 мкг/мл (концентрация 10 мкг/мл в 4–6 раз превышает концентрацию в плазме крови, наблюдавшуюся в контролируемых исследованиях эффективности). Поскольку ламотриджин слабо связывается с белками плазмы крови, клинически значимое взаимодействие с другими ЛС через конкуренцию за места связывания с белками маловероятно. Связывание ламотриджина с белками плазмы крови не изменялось в присутствии терапевтических концентраций фенитоина, фенобарбитала или вальпроата. Ламотриджин не вытеснял другие противоэпилептические ЛС (карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал) из мест связывания с белками плазмы крови.МетаболизмЛамотриджин метаболизируется преимущественно путем конъюгации с глюкуроновой кислотой, основным метаболитом является неактивный конъюгат 2-N-глюкуронида. После перорального приема 240 мг 14C-меченного ламотриджина (15 мкКи) 6 здоровыми добровольцами 94% выводилось с мочой и 2% — с калом. Радиоактивность в моче определялась в виде неизмененного ламотриджина (10%), 2-N-глюкуронида (76%), 5-N-глюкуронида (10%), 2-N-метилового метаболита (0,14%) и других неидентифицированных второстепенных метаболитов (4%).Влияние ламотриджина на индукцию отдельных семейств изоферментов оксидазы со смешанной функцией не подвергалось систематической оценке.После многократного приема ламотриджина (150 мг 2 раза в день) здоровыми добровольцами, не принимавшими другие ЛС, ламотриджин индуцировал собственный метаболизм, что приводило к снижению T1/2 на 25% и увеличению Cl/F на 37% в равновесном состоянии по сравнению со значениями, полученными у тех же добровольцев после однократного приема. Данные, полученные из других источников, свидетельствуют о том, что самоиндукция ламотриджина может не происходить, если ламотриджин назначается в качестве дополнительной терапии пациентам, получающим ферментиндуцирующие ЛС, такие как карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, примидон, или другие ЛС, такие как рифампицин и ингибиторы протеазы лопинавир/ритонавир и атазанавир/ритонавир, которые индуцируют глюкуронизацию ламотриджина (см. «Взаимодействие»).ЭлиминацияT1/2 и кажущийся клиренс ламотриджина после перорального приема взрослыми пациентами с эпилепсией и здоровыми добровольцами обобщены в таблице 1 и зависят от применения сопутствующих противоэпилептических ЛС.Особые группы пациентовПочечная недостаточность.12 добровольцев с ХПН (средний Cl креатинина 13 мл/мин, диапазон 6–23 мл/мин) и еще 6 пациентов, находящихся на гемодиализе, получили однократную дозу ламотриджина 100 мг. Средний T1/2 из плазмы крови, определенный в ходе исследования, составил 42,9 ч (ХПН), 13 ч (во время гемодиализа) и 57,4 ч (между сеансами гемодиализа) по сравнению с 26,2 ч у здоровых добровольцев. В среднем, приблизительно 20% (диапазон 5,6–35,1) от количества ламотриджина, присутствующего в организме, выводилось при гемодиализе в течение 4-часового сеанса.Печеночная недостаточность. Фармакокинетику ламотриджина после однократного приема в дозе 100 мг оценивали у 24 пациентов с печеночной недостаточностью легкой, средней и тяжелой степени тяжести (тяжелая степень без асцита (n=2) или с асцитом (n=5) по классификации Чайлд-Пью) и сравнивали с данными, полученными у 12 пациентов без печеночной недостаточности. Значение Cl/F ламотриджина у пациентов с печеночной недостаточностью легкой (n=12), средней (n=5), тяжелой без асцита (n=2) и тяжелой с асцитом (n=5) степени тяжести составляло (0,3±0,09), (0,24±0,1), (0,21±0,04) и (0,15±0,09) мл/мин/кг соответственно, по сравнению с (0,37±0,1) мл/мин/кг у здоровых пациентов. Средний T1/2 ламотриджина у пациентов с печеночной недостаточностью легкой, средней, тяжелой без асцита и тяжелой с асцитом степени тяжести составлял (46±20), (72±44), (67±11) и (100±48) ч соответственно, по сравнению с (33±7) ч у здоровых пациентов.Дети. Фармакокинетика ламотриджина после приема однократной дозы 2 мг/кг оценивалась в двух исследованиях у детей (n=29 для пациентов от 10 мес до 5,9 лет и n=26 для пациентов 5–11 лет). 43 пациента получали сопутствующую терапию ламотриджином и другими противоэпилептическими ЛС, а 12 пациентов — ламотриджин в качестве монотерапии. Фармакокинетические параметры ламотриджина для педиатрических пациентов обобщены в таблице 2.Популяционный фармакокинетический анализ с участием пациентов от 2 до 18 лет показал, что на клиренс ламотриджина в основном влияет общая масса тела и сопутствующая терапия противоэпилептическими ЛС. Клиренс ламотриджина при пероральном приеме (теоретический клиренс ламотриджина) с учетом массы тела был выше у детей, чем у взрослых. Нормализованный по массе тела клиренс ламотриджина был выше у пациентов с массой тела менее 30 кг по сравнению с пациентами с массой тела более 30 кг. Соответственно, пациентам с массой тела менее 30 кг может потребоваться увеличение поддерживающих доз на 50% в зависимости от клинического ответа, по сравнению с пациентами с массой тела более 30 кг, получающими те же противоэпилептические ЛС. Также показано, что с учетом массы тела клиренс ламотриджина существенно не зависит от возраста. Таким образом, детям следует назначать одинаковые дозы с поправкой на массу тела независимо от возраста. Установлено, что сопутствующие противоэпилептические ЛС, которые влияют на клиренс ламотриджина у взрослых, оказывают аналогичное влияние и у детей.Таблица 2Средние фармакокинетические параметры ламотриджина у детей с эпилепсией1Педиатрическая популяция исследованияКоличество пациентовTmax, чT1/2, чCl/F, мл/мин/кгОт 10 мес до 5,9 летПациенты, принимающие карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал или примидон103 (1–5,9)7,7 (5,7–11,4)3,62 (2,44–5,28)Пациенты, принимающие противоэпилептические ЛС без известного влияния на кажущийся клиренс ламотриджина75,2 (2,9–6,1)19 (12,9–27,1)1,2 (0,75–2,42)Пациенты, принимающие только вальпроат82,9 (1–6)44,9 (29,5–52,5)0,47 (0,23–0,77)5–11 летПациенты, принимающие карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал или примидон71,6 (1–3)7 (3,8–9,8)2,54 (1,35–5,58)Пациенты, принимающие карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал или комбинацию примидон + вальпроат83,3 (1–6,4)19,1 (7–31,2)0,89 (0,39–1,93)Пациенты, принимающие только вальпроат234,5 (3–6)65,8 (50,7–73,7)0,24 (0,21–0,26)13–18 летПациенты, принимающие карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал или примидон11−3−−Пациенты, принимающие карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал или комбинацию примидон + вальпроат8−−−Пациенты, принимающие только вальпроат4−−0,31 Было показано, что карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал и примидон увеличивают кажущийся клиренс ламотриджина. Эстрогенсодержащие пероральные контрацептивы, рифампицин и ингибиторы протеазы лопинавир + ритонавир и атазанавир + ритонавир также увеличивают кажущийся клиренс ламотриджина (см. «Взаимодействие»).2 В расчет среднего значения Tmax были включены два пациента.3 Параметр не оценивался.Пожилой возраст. Фармакокинетика ламотриджина после приема однократной дозы 150 мг оценивалась у 12 добровольцев пожилого возраста от 65 до 76 лет (средний Cl креатинина 61 мл/мин, диапазон 33–108 мл/мин). Средний T1/2 ламотриджина у этих пациентов составил 31,2 ч (диапазон 24,5–43,4 ч), а средний клиренс — 0,40 мл/мин/кг (диапазон 0,26–0,48 мл/мин/кг).Пол. Половая принадлежность не оказывает влияния на клиренс ламотриджина.