БОЗЕНЕКС табл. 62,5 мг №56

Состав 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит: Дозировка 62,5 мг. Действующее вещество: Вспомогательные вещества: Пленочная оболочка: Дозировка 125 мг. Действующее вещество: Вспомогательные вещества: Пленочная оболочка: Лекарственная форма таблетки, покрытые пленочной оболочкой Описание Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета. На поперечном разрезе ядро белого или почти белого цвета, допускается желтоватый оттенок. Фармакодинамика А А А А Бозентан специфически блокирует ЕТ рецепторы и не связывается с другими рецепторами. При изучении ЛАГ на моделях животных показано, что длительное введение бозентана внутрь снижает легочное сосудистое сопротивление и способствует обратному развитию гипертрофии сосудов легких и правого желудочка. Показано, что при легочном фиброзе бозентан уменьшает накопление коллагена в легких. Результаты инвазивных исследований гемодинамики показали, что лечение бозентаном приводит к значительному повышению сердечного индекса, а также существенному снижению давления в легочной артерии, легочного сосудистого сопротивления и среднего давления в правом предсердии. Длительное (в течение 12 и 16 недель) лечение взрослых пациентов с ЛАГ (первичной и вторичной, преимущественно ассоциированное со склеродермией) III-IV функционального класса (ФК) по классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) бозентаном в комбинации с антикоагулянтами, вазодилататорами (блокаторами кальциевых каналов), диуретиками, кислородом и дигоксином, но не эпопростенолом, сопровождалось уменьшением выраженности симптомов ЛАГ и значительным увеличением толерантности к физическим нагрузкам (по результатам тестас 6-минутной ходьбой). Эти эффекты отмечались через 4 недели, отчетливо проявлялись через 8 недель и сохранялись до 28 недель в подгруппе пациентов активного лечения. В исследовании пациентов с ЛАГ II ФК показано значительное увеличение времени до начала клинического ухудшения (комбинированная точка, включающая прогрессирование симптомов заболевания, госпитализацию вследствие ЛАГ и случаи смерти). У пациентов с ЛАГ III ФК и пороками сердца в сочетании с нарушениями показателей гемодинамики по типу синдрома Эйзенменгера, увеличение среднего значения насыщения крови кислородом свидетельствовало о том, что бозентан не усугубляет гипоксемию, и что среднее значение легочного сосудистого сопротивления значительно снижается в группе бозентана. При изучении бозентана у пациентов с ЛАГ III ФК в сочетании с ВИЧ-инфекцией показано повышение толерантности к физическим нагрузкам в сравнении с исходными данными. В двух основных плацебо-контролируемых исследованиях и их открытых продлениях у всех пациентов, получающих бозентан, в течение длительного времени проводили оценку жизненно важных показателей. Средняя продолжительность приема бозентана составила 1,9 0,7 лет (от 0,1 до 3,3 лет), клиническое состояние пациентов контролировали в среднем в течение 0,2 0,6 лет. У большей части пациентов был подтвержден диагноз первичной ЛАГ (72 %) и о пределен III ФК (84 %) по классификации ВОЗ. Показатель выживаемости в группе в целом (согласно оценке по методу Каплан-Майера) через 1 год лечения бозентаном составил 93 %, а через 2 года - 84 %. У пациентов с системной склеродермией показатели выживаемости по методу Каплан-Майера были ниже. Изучение эффективности у детей с ЛАГ. 2 5 Системная склеродермия с язвенным поражением конечностей. У пациентов, получавших бозентан или плацебо в течение 16 недель, в среднем, отмечено 1,4 и 2,7 новых язвенных поражения, соответственно (р = 0,0042). В исследовании продолжительностью 24 недели число новых язвенных поражений конечностей у пациента составляло, в среднем, 1,9 и 2,7, соответственно (р = 0,0351). Влияние бозентана на скорость заживления язвенных поражений не установлено. Фармакокинетика Фармакокинетику бозентана подробно изучали в исследованиях с участием здоровых добровольцев. Данные по изучению фармакокинетики у ограниченного числа пациентов с ЛАГ свидетельствуют о том, что системное воздействие бозентана у пациентов в 2 раза выше, чем у здоровых добровольцев. d m ах Всасывание. m ах Распределение. d Метаболизм и выведение. 1/2 In vitro Bile Salt Export Pump , in vitro Фармакокинетика в особых группах пациентов На основании исследований всех параметров можно предположить, что на фармакокинетику бозентана у взрослых не оказывают существенное влияние такие факторы, как пол, масса тела, расовая принадлежность или возраст пациента. Дети старше 2-х лет. Нарушение функции печени. Фармакокинетика бозентана у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью) не изучена. Рекомендуется избегать применения препарата Бозенекс у пациентов с умеренными и тяжелыми нарушениями функции печени (класс В и С по классификации Чайлд-Пью). Нарушение функции почек. Показания к применению Лечение легочной артериальной гипертензии (ЛАГ) с целью улучшения толерантности к физическим нагрузкам и клинических симптомов у пациентов II-IV функционального класса (ФК) по классификации ВОЗ, взрослых и детей старше 3-х лет, включая: - первичную (идиопатическую и наследственную) легочную артериальную гипертензию, - вторичную легочную артериальную гипертензию на фоне склеродермии при отсутствии значимого интерстициального поражения легких, - легочную артериальную гипертензию, ассоциированную с врожденными пороками сердца и в частности с нарушениями показателей гемодинамики по типу синдрома Эйзенменгера, Снижение числа новых дигитальных язв у взрослых при системной склеродермии и прогрессирующем язвенном поражении конечностей. Противопоказания Бозентан применялся в однократной дозе 2400 мг у здоровых добровольцев и 2000 мг/сутки в течение 2 месяцев у пациентов с другими заболеваниями, помимо легочной артериальной гипертензии. Наиболее часто встречающимся симптомом передозировки была головная боль легкой или умеренной степени интенсивности. Передозировка может привести к выраженному снижению АД, что может потребовать медикаментозного лечения. Зарегистрирован случай передозировки бозентана у мальчика- подростка после приема 10 000 мг, в результате которого отмечалась тошнота, рвота, выраженное снижение АД, головокружение, повышенное потоотделение, нарушение четкости зрительного восприятия. Состояние полностью нормализовалось в течение 24 ч, при этом проводилась коррекция выраженного снижения АД. Бозентан не удаляется при гемодиализе. Применение при беременности и кормлении грудью Беременность. Применение у женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом. Грудное вскармливание. Фертильность. Побочные действия В 20 плацебо-контролируемых исследованиях, проведенных по различным показаниям, 2486 пациентов получали бозентан в дозах от 100 мг до 2000 мг и 1838 пациентов получали плацебо. Продолжительность лечения составила в среднем 45 недель. Наиболее часто (у 1 % и более получающих бозентан и у 0,5 % получающих плацебо), отмечали головную боль (11,5% против 9,8%), отеки нижних конечностей и/или задержку жидкости (13,2% против 10.9%), повышение активности печеночных трансаминаз ACT и/или АЛТ (10,9% против 4,6%) и анемию/снижение гемоглобина (9,9 % против 4,9 %). Применение бозентана ассоциируется с дозозависимым повышением активности печеночных трансаминаз и снижением гемоглобина. курсивом. Категории частоты не учитывают такие факторы, как продолжительность применения бозентана, данные анамнеза, исходные клинические данные. В каждой группе побочные реакции указаны в порядке уменьшения серьезности. Клинически значимых различий по побочным реакциям, указанным в общей базе данных и отдельно по зарегистрированным показаниям, не отмечено. Системно-органный класс Частота Побочные реакции Со стороны крови и лимфатической системы часто анемия, снижение гемоглобина частота неизвестна анемия или снижение гемоглобина, когда необходимо проведение гемотрансфузии нечасто тромбоцитопения, нейтропения, лейкопения Со стороны иммунной системы часто 1 редко анафилактические реакции и/или ангионевротический отек Со стороны нервной системы очень часто 2 часто 3 Со стороны сердечнососудистой системы часто 3 снижение АД 3 Со стороны желудочно-кишечного тракта часто гастроэзофагеально-рефлюксная болезнь, диарея Нарушение со стороны печени и желчевыводящих путей очень часто изменение показателей функции печени нечасто повышение активности печеночных трансаминаз ( ACT , АЛТ) вследствие гепатита (включая возможное обострение существующего гепатита) и/или желтухи редко цирроз печени, печеночная недостаточность Со стороны кожи и подкожных тканей часто эритема Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения часто отек слизистой оболочки носа Общие расстройства и нарушения в месте введения очень часто 4 1 2 3 4 % - В постмаркетинговый период имеются сообщения о редких случаях цирроза печени неясной этиологии при длительном применении бозентана у пациентов с тяжелыми сопутствующими заболеваниями, одновременно применяющих многочисленные лекарственные препараты. Также отмечены редкие случаи развития недостаточности функции печени. Эти случаи повышают значимость строгого соблюдения ежемесячного контроля функции печени в течение всего периода лечения препаратом Бозенекс. Неконтролируемые исследования у детей с ЛАГ ( AC -052-356 BREATH -3). Профиль безопасности применения бозентана у детей (BREATH-3: n=19, бозентан 2 мг/кг 2 раза в сутки в течение 12 недель) не отличался от соответствующего профиля безопасности у взрослых пациентов с ЛАГ в опорных исследованиях. Наиболее часто у детей отмечали приливы крови к коже лица (21 %), головную боль и повышение активности печеночных трансаминаз (16 % для каждой побочной реакции). Изменение лабораторных показателей Изменение активности печеночных трансаминаз. В 20 проведенных исследованиях отмечено повышение активности печеночных трансаминаз в 3 раза и более у 11,2% пациентов, получавших бозентан, и у 2,4% - плацебо. Повышение в 8 и более раз выше верхней границе нормы (ВГН) отмечено у 3,6 % пациентов, получающих бозентан, и у 0,4 % - плацебо. Отмечено, что повышение активности печеночных трансаминаз ассоциировано с повышением концентрации билирубина в плазме крови (в 2 и более раз выше ВГН) у пациентов при отсутствии обструкции желчевыводящих путей в 0,2 % случаев (5 пациентов), получающих бозентан, и в 0,3 % случаев (6 пациентов) - плацебо. Гемоглобин. Взаимодействие in vitro Циклоспорин: ss Такролимус, сиролимус: Глибенкламид: Гормональные контрацептивы: Варфарин: Симвастатин: Кетоконазол: in vivo . Рифампицин: Эпопростенол: m ах Силденафил: Дигоксин, нимодипин, лозартан: m ах min Лопинавир/ритонавир (и другие протеазные ингибиторы повышенной активности): min ss Другие протеазные ингибиторы повышенной активности: Способ применения и дозы Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, следует принимать внутрь утром и вечером, независимо от времени приема пищи, не разжевывая и запивая водой. Лечение ЛАГ с целью улучшения толерантности к физическим нагрузкам и клинических симптомов пациентов II - IV ФК по классификации ВОЗ Применение у взрослых Начальная доза препарата Бозенекс составляет 62,5 мг 2 раза в сутки в течение 4 недель, затем доза увеличивается до поддерживающей 125 мг 2 раза в сутки. Терапия в случае клинического ухудшения ЛАГ. Прекращение терапии. Снижение новых дигитальных язв взрослых при системной склеродермии. Назначение лечения и наблюдение за ним должен осуществлять только врач, имеющий опыт лечения системной склеродермии. У взрослых пациентов начальная доза препарата Бозенекс составляет 62,5 мг 2 раза/день в течение 4 недель, затем доза увеличивается до поддерживающей - 125 мг 2 раза/день. Этим рекомендациям нужно следовать и при возобновлении приема препарата Бозенекс после перерыва в лечении. Клинический опыт применения препаратов бозентана по данному показанию не превышает 6 месяцев. Необходимо регулярно оценивать эффективность терапии и необходимость ее продолжения. Следует проводить надлежащий анализ соотношения пользы от терапии и потенциального риска побочных реакций с учетом гепатотоксичности бозентана. Применение у детей. Применение в особых группах пациентов Нарушение функции печени. Нарушение функции почек. Применение у пожилых пациентов. Применение у детей старше 3 лет и у пациентов с низкой массой тела Легочная артериальная гипертензия У детей с ЛАГ старше 3 лет, а также пациентам с низкой массой тела (менее 40 кг) препарат Бозенекс применяется в дозах, исходя из расчета массы тела ребенка/пациента. Macca тела Начальная доза (4 недели) Поддерживающая доза от 10 до 20 кг 1 раз в день 31,25 мг (1/2 таблетки по 62,5 мг) 2 раза в день 31,25 мг (1/2 таблетки по 62,5 мг) от 20 до 40 кг 2 раза в день 31,25 мг (1/2 таблетки по 62,5 мг) 2 раза в день 62,5 мг более 40 кг 2 раза в день 62,5 мг 2 раза в день 125 мг Данные о применении препарата у пациентов с массой тела до 40 кг ограничены. Для подбора дозы таким больным, пожалуйста, используйте информацию, указанную в таблице подбора доз у детей с ЛАГ. Передозировка Бозентан применялся в однократной дозе 2400 мг у здоровых добровольцев и 2000 мг/сутки в течение 2 месяцев у пациентов с другими заболеваниями, помимо легочной артериальной гипертензии. Наиболее часто встречающимся симптомом передозировки была головная боль легкой или умеренной степени интенсивности. Передозировка может привести к выраженному снижению АД, что может потребовать медикаментозного лечения. Зарегистрирован случай передозировки бозентана у мальчика- подростка после приема 10 000 мг, в результате которого отмечалась тошнота, рвота, выраженное снижение АД, головокружение, повышенное потоотделение, нарушение четкости зрительного восприятия. Состояние полностью нормализовалось в течение 24 ч, при этом проводилась коррекция выраженного снижения АД. Бозентан не удаляется при гемодиализе. Особые указания У пациентов с тяжелой ЛАГ эффективность применения препаратов бозентана не установлена. При ухудшении клинического состояния пациента целесообразно рассмотреть назначение других средств, рекомендованных при тяжелой стадии заболевания (например, эпопростенола) (см. раздел Способ применения и дозы) Не установлено соотношение пользы и риска применения бозентана у пациентов с ЛАГ I ФК по классификации ВОЗ. Препарат Бозенекс можно назначать только в случае, если систолическое АД не выше 85 мм рт. ст. Не установлена способность препаратов бозентана влиять на заживление уже существующих дигитальных язв. Функция печени. Необходим контроль активности печеночных трансаминаз ( ACT и АЛТ) перед началом терапии препаратом Бозенекс, а затем 1 раз в месяц в период лечения. Рекомендации в случае повышения активности АЛТ/АСТ При активности ЛСТ/АЛТ в 3-5 раз выше ВГН: При активности АСТ/АЛТ в 5-8 раз выше ВГН: При активности ЛСТ/ЛЛТ в 8 и более раз выше ВГН: При ассоциированных клинических симптомах поражении печени, терапию препаратом Бозенекс следует прекратить, возобновление приема препарата Бозенекс не рекомендуется. Возобновление терапии Активность печеночных трансаминаз необходимо проконтролировать через 3 дни после возобновления терапии препаратом Бозенекс, затем повторить контроль, следуя рекомендациям врача, после чего вернуться к схеме регулярного контроля. Гемоглобин. Терапия у женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом. - препарат Бозенекс может быть назначен женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом ТОЛЬКО на фоне применения надежных методов контрацепции и в случае отрицательного результата теста на беременность до начала лечения, - метод гормональной контрацепции не следует применять как единственный в период лечения препаратом Бозенекс, - тест на беременность рекомендуется проводить 1 раз в месяц для установления беременности на ранних сроках. Возможное влияние на сперматогенез у взрослых. Веноокклюзионная болезнь легких. Пациенты с ЛАГ и сопутствующей левожелудочковой недостаточностью. Задержка жидкости и ухудшение течения ЛАГ. ЛАГ, ассоциированные с ВИЧ-инфекцией. Необходим контроль переносимости терапии препаратом Бозенекс у пациентов, получающих ритонавир в комбинации с протеазными ингибиторами повышенной активности, особенно в начале лечения, поскольку возможно снижение АД, а также изменение активности трансаминаз печени. При длительном совместном применении препарата Бозенекс и антиретровирусных препаратов возможно увеличение риска негативного влияния на функцию печени и показатели клинического анализа крови. Ввиду возможного взаимодействия, связанного с индукцией бозентаном изоферментов цитохрома Р450 (СУР), активность антиретровирусной терапии может снижаться, у таких больных необходимо тщательно контролировать эффективность терапии ВИЧ. ЛАГ в результате ХОБЛ. Одновременное применение с другими лекарственными препаратами Глибенкламид: Флуконазол: Рифампицин: Применения сочетания препарата Бозенекс и ингибиторов изоферментов CYP3A4 и CYP2C9 необходимо избегать. Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами Влияние препарата Бозенекс на способность управлять автомобилем и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, не изучалось, но, учитывая, что препарат Бозенекс может вызывать головокружение, следует соблюдать осторожность при выполнении таких видов деятельности. Форма выпуска Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 62,5 мг и 125 мг. Условия отпуска из аптек По рецепту Условия хранения В сухом защищенном от света месте при температуре не выше 25 С. Хранить в недоступном для детей месте. Срок годности