ИСЕНТРЕСС табл. жеват. 100 мг №60

Состав 1 таблетка жевательная содержит: Дозировка 25 мг: действующее вещество вспомогательные вещества: 1 2 3 4 Дозировка 100 мг: действующее вещество вспомогательные вещества: 1 2 3 4 1 2 3 4 Лекарственная форма Описание Дозировка 25 мг: Дозировка 100 мг: Действие Фармакодинамика Ралтегравир ингибирует каталитическую активность ВИЧ интегразы - фермента, участвующего в репликации вируса ВИЧ. Ингибирование интегразы предотвращает ковалентное введение (интеграцию) генома ВИЧ в геном клетки хозяина на ранних стадиях развития инфекции. Не включенные в ДНК человека геномы ВИЧ не способны индуцировать продукцию новых вирусных частиц, поэтому подавление процесса интеграции предотвращает распространение вирусной инфекции в организме. Ингибирующая способность ралтегравира в отношении фосфотрансфераз человека, включая ДНК-полимеразы , и , выражена незначительно. Микробиология 95 95 50 95 Резистентность к препарату Мутации интегразы ВИЧ-1, способствующие появлению резистентных к ралтегравиру штаммов вируса (развивались in vitro или у пациентов, принимавших ралтегравир), в основном включают замены в положениях 143 (У 143 замена на С, Н или R), 148 (Q148 замена на Н, К или R) или 155 (N155 замена на Н), в сочетании с одной или более дополнительными мутациями (например, L74M, E92Q, Т97А, Е138А/К, G140A/S, VI5II, G 63R, S230R). in vitro. Влияние на электрофизиологическую активность сердца или на показатели электрокардиограммы mах Фармакокинетика У взрослых пациентов Всасывание mах mах 12ч mах 12ч 0 - 12ч 12ч Абсолютная биодоступность ралтегравира не установлена. Ралтегравир можно принимать вне зависимости от режима приема пищи. Распределение Примерно 83% ралтегравира связывается с белками плазмы в диапазоне концентраций от 2 до 10 мкмоль. Ралтегравир легко преодолевал плацентарный барьер в экспериментальных исследованиях на крысах, но не проникал через гематоэнцефалический барьер в заметной степени. В двух клинических исследованиях с участием пациентов, инфицированных ВИЧ-1, которые принимали ралтегравир в дозе 400 мг 2 раза в сутки, ралтегравир быстро определялся в спинномозговой жидкости. В первом исследовании (n=18) средняя концентрация ралтегравира в спинномозговой жидкости составила 5,8% (в диапазоне от 1 до 53,5%) от соответствующей концентрации в плазме крови, а во втором исследовании (n=16) - 3% (в диапазоне от 1 до 61%) от соответствующей концентрации в плазме крови. Медианы полученных значений были приблизительно в 3-6 раз ниже, чем концентрации свободной фракции ралтегравира в плазме крови. Метаболизм и выведение Исследования с использованием селективных ингибиторов изоформы фермента уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазы (УДФ-ГТ), полученной путем экспрессии комплементарной ДНК, показали, что УДФ-ГТ 1А1 является основным ферментом, участвующим в образовании ралтегравир-глюкуронида. Эти данные показали, что основной путь метаболизма ралтегравира у человека представлен процессом глюкуронирования, опосредованного УДФ-ГТ1А1. Длительность конечной фазы периода полувыведения ралтегравира составляет около 9 часов, большая часть AUC соответствует более короткой -фазе кажущегося периода полувыведения ралтегравира (составляет примерно 1 час). После приема внутрь радиоактивно меченого ралтегравира примерно 51% от принятой дозы выводилось через кишечник и 32% - через почки. По данным доклинических исследований в кале обнаруживался только ралтегравир, который, вероятно, образовывался путем гидролиза ралтегравир-глюкуронида, выделившегося с желчью. В моче определялись ралтегравир и ралтегравир-глюкуронид в количестве 9% и 23% от принятой дозы соответственно. В плазме крови основным циркулирующим радиоактивным компонентом был ралтегравир (примерно 70% от общей радиоактивности), остальная радиоактивность в плазме крови приходилась на ралтегравир-глюкуронид. Фармакокинетика у отдельных групп пациентов Пол Пол не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетические параметры ралтегравира. Коррекция дозы препарата в зависимости от пола пациента не требуется. Пожилые пациенты Влияние возраста (18 лет и старше) оценивалось в комбинированном анализе и популяционном фармакокинетическим анализе. Не было обнаружено клинически значимой зависимости фармакокинетических параметров ралтегравира от возраста пациентов, поэтому коррекция дозы препарата в зависимости от возраста не требуется. Подростки и дети По результатам сравнительного исследования у здоровых взрослых добровольцев таблетки жевательные обладают более высокой пероральной биодоступностью по сравнению с таблетками, покрытыми пленочной оболочкой, по 400 мг. mах 12ч Дозы для ВИЧ-инфицированных младенцев, детей и подростков в возрасте от 4 недель до 18 лет (см. раздел СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ) рекомендованы на основании того, что фармакокинетические параметры ралтегравира сопоставимы с таковыми у взрослых пациентов, принимавших Исентресс, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 400 мг 2 раза в день. Фармакокинетика ралтегравира в лекарственной форме таблетки жевательные у детей младше 2 лет не изучалась. Пациенты из разных расово-этнических групп Расово-этническая принадлежность не оказывала клинически значимого влияния на фармакокинетические параметры ралтегравира. Коррекция дозы не требуется. Пациенты с различным индексом массы тела (ИМТ) ИМТ не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетические параметры ралтегравира. Кроме того, в популяционном фармакокинетическом анализе не было выявлено клинически значимого влияния массы тела на фармакокинетику ралтегравира. Коррекция дозы препарата в зависимости от ИМТ пациента не требуется. Пациенты с печеночной недостаточностью Ралтегравир выводится преимущественно путем глюкуронирования в печени. Фармакокинетика препарата была изучена у взрослых пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести, а также в комбинированном фармакокинетическом анализе. Клинически значимых отклонений фармакокинетических параметров у взрослых пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести по сравнению со здоровыми добровольцами не выявлено. Таким образом, коррекция дозы препарата при печеночной недостаточности легкой и средней степени тяжести не требуется. Влияние печеночной недостаточности тяжелой степени на фармакокинетические параметры ралтегравира не изучалось. Пациенты с почечной недостаточностью На почечный клиренс приходится незначительная доля в выведении ралтегравира из организма. Фармакокинетика препарата была изучена у взрослых пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности, а также в комбинированном фармакокинетическом анализе. Клинически значимых отклонений фармакокинетических параметров у пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности по сравнению со здоровыми добровольцами не выявлено. Таким образом, коррекция дозы препарата пациентам с тяжелой степенью почечной недостаточности не требуется. Поскольку эффективность диализа ралтегравира неизвестна, следует избегать приема препарата накануне сеанса диализа. Пациенты с полиморфизмом УДФ-ГТ1А1 Доказательства или какие-либо данные, свидетельствующие, что наличие полиморфизма у фермента УДФ-ГТ1А1 может оказывать клинически значимое влияние на фармакокинетические параметры ралтегравира, не были получены. По данным сравнительного исследования с участием 30 взрослых здоровых добровольцев с генетически-детерминированной сниженной активностью УДФ-ГТ1А1 и 27 взрослых здоровых добровольцев с неизмененным генотипом УДФ-ГТ1А1 отношение средних геометрических AUC ралтегравира составило 1,41 (90% доверительный интервал составил 0,96, 2,09). Показания к применению Лечение ВИЧ-1 инфекции в комбинации с другими антиретровирусными препаратами. Противопоказания - Повышенная чувствительность к ралтегравиру и другим компонентам препарата. - Детский возраст до 2 лет и масса тела менее 7 кг. - Период лактации. - Дефицит сахаразы/изомальтазы, непереносимость фруктозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция. - Фенилкетонурия. Применение при беременности и кормлении грудью Беременность Регистр применения антиретровирусной терапии во время беременности С целью мониторинга клинических исходов у матери и плода при непреднамеренном применении ралтегравира во время беременности был создан Международный Регистр применения антиретровирусной терапии во время беременности. Врачам рекомендуется вносить информацию о пациентах в этот регистр с помощью электронной почты SM APR@INCResearch.com. Данные Регистра применения антиретровирусной терапии во время беременности (РАТБ): Применение препарата Исентресс, таблетки покрытые пленочной оболочкой, 400 мг два раза в сутки может рассматриваться во время беременности, если это клинически необходимо. Существующие постмаркетинговые данные свидетельствуют о том, что переносимость и безопасность препарата Исентресс, таблетки покрытые пленочной оболочкой, 400 мг два раза в сутки у беременных женщин согласуется с таковыми, которые наблюдаются у других популяций. Период грудного вскармливания Отсутствуют данные о поступлении ралтегравира в грудное молоко человека. Однако обнаружено поступление ралтегравира в молоко у крыс: при введении препарата в суточной дозе 600 мг/кг концентрация ралтегравира в молоке превышала плазменную концентрацию примерно в 3 раза. Грудное вскармливание не рекомендуется ВИЧ-инфицированным матерям во избежание постнатальной передачи ВИЧ инфекции детям. При необходимости применения препарата в период лактации рекомендуется прекратить грудное вскармливание. Побочные действия Профиль безопасности препарата Исентресс основан на результатах обобщенных данных по безопасности, полученных в ходе клинических исследований с участием пациентов, ранее получавших антиретровирусную терапию (АРВТ), и пациентов, ранее не получавших АРВТ. В объединенном анализе результатов клинических исследований антиретровирусной терапии у пациентов, ранее получавших АРВТ, частота отмены терапии по причине нежелательных реакций составила 3,9% в группе пациентов, принимавших препарат Исентресс и оптимизированную дополнительна терапию (ОДТ), и 4,6% в группе пациентов, принимавших плацебо и ОДТ. Частота отмены терапии по причине нежелательных реакций у взрослых пациентов, ранее не получавших АРВТ, составила 5,0% в группе пациентов, принимавших препарат Исентресс одновременно с эмтрицитабином и тенофовира дизопроксил фумаратом, и 10,0% в группе пациентов, принимавших одновременно эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксил фумарат. Наиболее частыми нежелательными реакциями во время лечения были головная боль, тошнота и боль в животе. Наиболее частыми серьезными нежелательными реакциями были синдром восстановления иммунитета и сыпь. В клинических исследованиях частота случаев отмены ралтегравира вследствие нежелательных реакций составила 5% или менее. Ниже представлены данные о нежелательных явлениях, наблюдавшихся в клинических исследованиях, с различной степенью вероятности связанных с препаратом Исентресс или его комбинацией с другой АРВТ. Нежелательные явления перечислены в соответствии с системно-органными классами и классификацией по частоте: частые (1/100 и <,1/10), нечастые (1/1000 и <,1/100) и частота неизвестна (частота не может быть установлена на основании имеющихся данных). Инфекционные и паразитарные заболевания Нечастые: генитальный герпес, фолликулит, гастроэнтерит, простой герпес, герпетическая инфекция, опоясывающий лишай, грипп, абсцесс лимфоузла, контагиозный моллюск, назофарингит, инфекция верхних дыхательных путей. Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы) Нечастые: папилломатоз кожи. Со стороны крови и лимфатической системы Нечастые: анемия, железодефицитная анемия, болезненность лимфоузлов, лимфаденопатия, нейтропения, тромбоцитопения. Со стороны иммунной системы Нечастые: синдром восстановления иммунитета, гиперчувствительность к препарату, реакции гиперчувствительности. Со стороны обмена веществ и питания Частые: снижение аппетита. Нечастые: кахексия, сахарный диабет, дислипидемия, гиперхолестеринемия, гипергликемия, гиперлипидемия, гиперфагия, повышение аппетита, полидипсия, нарушение жирового обмена. Нарушения психики Частые: необычные сновидения, бессонница, ночные кошмары, нарушение поведения, депрессия. Нечастые: психические расстройства, суицидальные попытки, чувство тревоги, спутанность сознания, подавленное настроение, большое депрессивное расстройство, бессонница середины ночи, изменения настроения, панические атаки, нарушения сна, суицидальные идеи, суицидальное поведение (особенно у пациентов с психиатрическими заболеваниями в анамнезе). Со стороны нервной системы Частые: головокружение, головная боль, психомоторная гиперреактивность. Нечастые: амнезия, синдром запястного канала, когнитивные расстройства, нарушения внимания, постуральное головокружение, дисгевзия, гиперсомния, гипестезия, летаргия, расстройство памяти, мигрень, периферическая нейропатия, парестезии, сонливость, головная боль напряжения, тремор, снижение качества сна. Со стороны органа зрения Нечастые: снижение остроты зрения. Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения Частые: вертиго. Нечастые: шум в ушах. Со стороны сердца Нечастые: ощущение сердцебиения, синусовая брадикардия, желудочковая экстрасистолия. Со стороны сосудов Нечастые: приливы крови к коже лица с ощущением жара, артериальная гипертензия. Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Нечастые: дисфония, носовое кровотечение, заложенность носа. Со стороны желудочно-кишечного тракта Частые: чувство распирания в животе, боль в животе, диарея, метеоризм, тошнота, рвота, диспепсия. Нечастые: гастрит, ощущение дискомфорта в животе, боль в верхних отделах живота, болезненность в области живота, чувство дискомфорта в области заднего прохода, запор, сухость во рту, ощущение дискомфорта в эпигастральной области, эрозивный дуоденит, отрыжка, гастроэзофагеальный рефлюкс, гингивит, глоссит, болезненность при глотании, острый панкреатит, пептическая язва, ректальные кровотечения. Со стороны печени и желчевыводящих путей Нечастые: гепатит, стеатоз печени, алкогольный гепатит, печеночная недостаточность. Со стороны кожи и подкожных тканей Частые: кожная сыпь. Нечастые: акне, алопеция, угревидная сыпь, сухость кожи, эритема, липоатрофия лица, гипергидроз, липоатрофия, приобретенная липодистрофия, липогипертрофия, ночная потливость, пруриго, зуд, зуд генерализованный, макулярная сыпь, макулопапулезная сыпь, зудящая сыпь, крапивница, ксеродермия, другие поражения кожи, синдром Стивенса-Джонсона, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром). Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани Нечастые: артралгия, артрит, боль в спине, боль в боку, скелетно-мышечная боль, миалгия, боль в области шеи, остеопения, боль в конечностях, тендинит, рабдомиолиз. Со стороны почек и мочевыводящих путей Нечастые: почечная недостаточность, нефрит, нефролитиаз, никтурия, киста почки, нарушение функции почек, тубулоинтерстициальный нефрит. Со стороны половых органов и молочной железы Нечастые: эректильная дисфункция, гинекомастия, симптомы менопаузы. Общие расстройства и нарушения в месте введения Частые: астения, слабость, лихорадка. Нечастые: дискомфорт в груди, озноб, отек лица, увеличение объема жировой ткани, состояние беспокойства, недомогание, подчелюстное новообразование, периферические отеки, боль. Лабораторные и инструментальные данные Частые: повышение активности в плазме аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT), липазы и амилазы поджелудочной железы, повышение концентрации триглицеридов и количества атипичных лимфоцитов. Нечастые: снижение абсолютного числа нейтрофилов плазмы, повышение активности в плазме щелочной фосфатазы, амилазы, креатинфосфокиназы, снижение концентрации альбумина, повышение концентрации билирубина, холестерина, креатинина, глюкозы (в том числе определяемой натощак), азота мочевины, липопротеинов высокой плотности, липопротеинов низкой плотности, повышение значения международного нормализованного отношения, снижение количества тромбоцитов и лейкоцитов в крови, наличие глюкозы в моче, наличие эритроцитов в моче, увеличение окружности талии, увеличение или снижение массы тела. Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций Нечастые: непреднамеренная передозировка. В ходе клинических исследований у пациентов, ранее получавших и не получавших АРВТ, наблюдались случаи развития злокачественных новообразований при использовании комбинации препарата Исентресс с другими антиретровирусными средствами. Характеристика и частота злокачественных новообразований соответствовали таковым для пациентов с тяжелым иммунодефицитом. Риск развития злокачественных новообразований в клинических исследованиях был одинаков как в группах пациентов, принимавших препарат Исентресс, так и в группах пациентов, принимавших препараты сравнения. У пациентов, принимавших препарат Исентресс, наблюдалось повышение активности креатинфосфокиназы 2-4 степени. Наблюдались случаи развития миопатии и рабдомиолиза. Пациентам с миопатией или рабдомиолизом в анамнезе, а также имеющим другие факторы риска (включая сопутствующую терапию), препарат следует назначать с осторожностью. Сообщалось о случаях развития остеонекроза, особенно у пациентов с общепризнанными факторами риска, поздней стадией ВИЧ-заболевания или длительным воздействием комбинированной АРВТ. Частота его развития неизвестна. В клинических исследованиях у пациентов, ранее получавших АРВТ, кожная сыпь, вне зависимости от этиологии, чаще наблюдалась при применении препарата Исентресс одновременно с дарунавиром, чем при применении данных препаратов по отдельности. Тем не менее частота развития кожной сыпи, связанной с приемом препаратов, была сопоставима во всех трех группах лечения. Кожная сыпь была легкой и умеренной степени тяжести и не влияла на продолжение АРВТ. У пациентов, ранее не получавших АРВТ, данные клинических исследований применения ралтегравира ограничены применением в комбинации с двумя нуклеотидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ) (эмтрицитабин и тенофовира дизопроксил фумарат). Пациенты с ко-инфекцней гепатита В и/или гепатита С В целом профиль безопасности препарата Исентресс у пациентов, ко-инфицированных гепатитом В и/или гепатитом С, был аналогичен профилю безопасности у пациентов без ко-инфекции гепатита В и/или гепатита С, хотя частота отклонения активностей АЛТ и ACT иногда была выше в группах с ко-инфекцией гепатита В и/или гепатита С. Дети По результатам клинических исследований у детей и подростков было установлено, что частота, тип и выраженность нежелательных реакций, связанных с приемом препарата, были сопоставимы с таковыми у взрослых пациентов. У одного пациента наблюдались следующие связанные с приемом препарата нежелательные реакции: психомоторная гиперактивность 3 степени, нарушение поведения и бессонница. У другого пациента наблюдалась серьезная нежелательная реакция 2 степени - аллергическая сыпь. Еще у одного пациента наблюдалось повышение активности ACT 4 степени и АЛТ 3 степени, которое было расценено как серьезное. Взаимодействие in vitro in vitro in vivo, В фармакокинетике ралтегравира наблюдалась значимая интер- и интраиндивидуальная изменчивость. Влияние ралтегравира на фармакокинетику других лекарственных средств В исследованиях по изучению лекарственного взаимодействия ралтегравир не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику этравирина, маравирока, тенофовира дизопроксил фумарата, гормональных контрацептивов, метадона и мидазолама. В некоторых исследованиях при одновременном применении препарата Исентресс с дарунавиром наблюдалось незначительное снижение концентрации дарунавира в плазме крови. Механизм данного явления неизвестен. Тем не менее влияние ралтегравира на концентрацию дарунавира в плазме крови не считается клинически значимым.