Рапамун Таблетки 1 мг 100 шт

ИнформацияИнструкция по применениюОписаниеТаблетки треугольной формы белого цвета, покрытые оболочкой, с маркировкой красного цвета RAPAMUNE 1 mg .Действующее вещество (МНН)СиролимусСоставКаждая таблетка, покрытая оболочкой, содержит: Плацебо-ядро таблетки спрессованное: лактозы моногидрат - 86,4 мг, макрогол-8000- 28,8 мг, магния стеарат - 0,600 мг, тальк - 4,20 мг, Слой шеллака: макрогол-20000 - 0,300 мг, глицерил моноолеат (60%) - 0,150 мг, глазурь фармацевтическая (шеллака раствор № 4) - 5,62 мг (в пересчете на сухое вещество - 1,956 мг), кальция сульфат - 10,7 мг, Слой инертного наполнителя: целлюлоза микрокристаллическая (тип PH-101) - 7,32 мг, сахароза - 97,6 мг, титана диоксид - 0,100 мг, Слой активного наполнителя: сиролимуса наносистема дисперсная 150 мг/г (сиролимус 100% (активное вещество) - 1,0 мг, полоксамер-188 - 0,5 мг, сахароза - 97,25 мг, целлюлоза микрокристаллическая (тип РН-101)-0,7 мг, повидон-К29-32 - 0,5 мг, альфа-токоферола ацетат - 0,05 мг, Оболочка окрашенная: сахароза - 19,0 мг, титана диоксид - 0,923 мг, повидон-К29-32 - 0,077 мг, Полировка: воск карнаубский - 0,079 мг, Чернила красные - Опакод S-1-15095 [шеллака раствор ~ 45% (содержит 20% сложных эфиров) в этаноле, краситель железа оксид красный (Е172), изопропиловый спирт, бутанол, пропиленгликоль, аммиак водный, симетикон] - 0,200 мг.Форма выпускаТаблеткиФармакологический эффектИммунодепрессивное средствоСиролимус ингибирует активацию Т-лимфоцитов за счет блокирования кальций- опосредованной и кальций-независимой внутриклеточной передачи сигнала. Данные исследований свидетельствуют о том, что механизм действия сиролимуса отличается от механизма действия циклоспорина, такролимуса и других иммунодепрессантов. Согласно экспериментальным данным сиролимус связывается со специфическим цитозольным белком - иммунофилином (FK-связывающим белком-12 - FKPB-12), комплекс FKPB-12- сиролимус подавляет активацию киназы мишени рапамицина млекопитающих (mTOR- mammalian Target of Rapamycin) и имеет принципиальное значение для развития клеточного цикла. Ингибирование mTOR приводит к блокаде нескольких специфичных путей, по которым происходит передача сигнала. В итоге подавляется активация лимфоцитов, приводящая к иммунодепрессии. Лимфангиолейомиоматоз включает инфильтрацию легочной ткани клетками подобными гладким миоцитам (LAM клетки), которые содержат инактивирующие мутации гена туберозного склерозного комплекса (TSC). Потеря функции TSC гена активирует mTOR путь, приводящий к пролиферации клеток и выделению лимфангиогенетического фактора роста. сиролимус ингибирует mTOR путь и, таким образом, пролиферацию LАМ клеток. ФармакокинетикаБольшая часть информации, изложенной в данном разделе, получена из опыта использования раствора для приема внутрь. Информация, относящаяся непосредственно к лекарственной форме в виде таблеток, покрытых оболочкой, расположена в части Таблетки . Раствор для приема внутрь После приема внутрь сиролимус быстро всасывается, при этом максимальная концентрация (Сmах) достигается приблизительно через один час после однократного приема здоровыми добровольцами и приблизительно через два часа после повторного приема пациентами в стабильном клиническом состоянии после аллогенной трансплантации почки. Системная биодоступность сиролимуса при одновременном приеме с циклоспорином составляет приблизительно 14%. При последующем приеме средняя концентрация сиролимуса в крови увеличивается приблизительно в 3 раза. Период полувыведения (t1/2) при повторном пероральном приеме препарата больными в стабильном клиническом состоянии после пересадки почки составил 62 ± 16 часов, а средние равновесные концентрации достигались через 5-7 дней. Коэффициент, отражающий соотношение концентрации в крови к концентрации в плазме (К/П), равняется 36. Это свидетельствует о том, что сиролимус в значительной степени накапливается в форменных элементах крови. Сиролимус является субстратом как для изофермента системы цитохрома Р450 IIIA4 (CYP3A4), так и для Р-гликопротеина (P-gp). сиролимус подвергается экстенсивному метаболизму посредством О-деметилирования и/или гидроксилирования. В крови определяются семь основных метаболитов, включая гидроксил-, диметил-, и гидроксидиметил-производные. Тем не менее в крови человека сиролимус является основным компонентом препарата, который более чем на 90% определяет иммунодепрессивное действие препарата Рапамун. После однократного приема [14С]- сиролимуса здоровыми добровольцами основная часть (91,1%) препарата, меченного радиоизотопом, экскретировалась через кишечник, и лишь небольшая часть (2,2%) через почки. У находящихся на диализе детей (со снижением скорости клубочковой фильтрации на 30-50%) 5-11 лет и 12-18 лет было отмечено, что среднее, нормализованное по массе тела, отношение клиренса к фильтрации (CL/F) выше в младшей возрастной группе (580 мл/час/кг), по сравнению со старшей возрастной группой (450 мл/час/кг), тогда как у взрослых соответствующее значение составляет 287 мл/час/кг. В пределах каждой возрастной группы отмечается изменчивость данного показателя в широких пределах. У пациентов с нарушением функции печени от легкой до средней степени тяжести (класс А или В по классификации Чайлд-Пью) средние значения площади под кривой концентрация-время (AUC) и t1/2 сиролимуса были повышены, соответственно, на 61 и 43%, а среднее значение CL/F снижено на 33% по сравнению со здоровыми испытуемыми. У пациентов с выраженным нарушением функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью) средние значения AUC и t1/2 сиролимуса были повышены, соответственно, на 210% и 170%, а среднее значение CL/F снижено на 67% по сравнению со здоровыми испытуемыми. Более длительный t1/2 сиролимуса в результате нарушения функции печени приводил к замедлению достижения его равновесного состояния в организме. В группе пациентов с различной функцией почек - от нормальной до полностью отсутствующей (пациенты на гемодиализе) фармакокинетические параметры сиролимуса были сходными. Клинические исследования сиролимуса не включали достаточное количество пациентов в возрасте старше 65 лет, поэтому невозможно оценить имеется ли разница в ответе на прием препарата у пожилых пациентов и пациентов молодого возраста. Таблетки У здоровых добровольцев средняя величина биодоступности сиролимуса после применения однократной дозы в форме таблеток приблизительно на 27% выше соответствующего показателя после приема раствора, средняя Сmах на 35% ниже, а среднее время достижения максимальной концентрации (tmax) - на 82 % выше. После достижения равновесного состояния сиролимуса у реципиентов почечных трансплантатов различие в биодоступности было менее выраженным. В рандомизированном исследовании с участием 477 пациентов была продемонстрирована терапевтическая эквивалентность двух лекарственных форм. При переводе пациентов с раствора для приема внутрь на таблетки рекомендуется применять прежнюю дозу и контролировать минимальную концентрацию сиролимуса в крови через 1-2 недели, чтобы убедиться, что она остается в рекомендуемых пределах. У 24 здоровых добровольцев, получавших под наблюдением таблетки препарата Рапамун вместе с пищей с высоким содержанием жира, отмечалось повышение Сmах, tmax и AUC, соответственно, на 65, 32 и 23%. Чтобы минимизировать колебания, таблетки препарата Рапамун следует принимать всегда либо вместе с пищей, либо без пищи. Не следует употреблять грейпфрутовый сок, который влияет на метаболизм сиролимуса, опосредованный изоферментом CYP3A4. Концентрация сиролимуса при приеме препарата Рапамун в виде таблеток однократно пропорциональна дозе в диапазоне от 5 до 40 мг. Начальная терапия (в течение 2-3 месяцев после трансплантации): у большинства пациентов, у которых лечение препаратом Рапамун в виде таблеток начинают с нагрузочной дозы (6 мг) с последующим переходом на поддерживающую дозу 2 мг один раз в сутки, минимальные концентрации сиролимуса в крови быстро достигают равновесных концентраций, соответствующих заданному интервалу (от 4 до 12 нг/мл по данным хроматографического анализа). По данным мониторинга всех пациентов в период получения циклоспорина в качестве сопутствующей терапии средняя концентрация сиролимуса в крови (хроматографический метод), составляла 8,6 ± 3,0 нг/мл при величине суточной дозы 2,1 ± 0,70 мг. Поддерживающая терапия: через 3-12 месяцев после отмены циклоспорина показатели минимальной концентрации сиролимуса в крови (хроматографический метод) составляли 19 ± 4,1 нг/мл на фоне приема суточных доз 8,2 ± 4,2 мг. Таким образом, доза сиролимуса была приблизительно в 4 раза выше расчетной. Лимфангиолейомиоматоз В клинических исследованиях у пациентов с лимфангиолейомиоматозом, получавших таблетки сиролимус в дозе 2 мг в день, после трех недель терапии медиана минимальной концентрации сиролимуса в цельной крови составляла 6,8 нг/мл (ин герквартильный размах от 4,6 до 9,0 нг/мл, n=37). При контроле концентрации сиролимуса в крови (целевое значение концентрации 5-15 нг/мл), в конце 12 месяцев терапии, медиана концентрации была 6,8 нг/мл (интерквартильный размах от 5,9 до 8,9 нг/мл, n=37).ПоказанияРапамун предназначен для профилактики отторжения трансплантата у взрослых пациентов с низким или умеренным иммунологическим риском после трансплантации почки. Рекомендуется применять Рапамун изначально в комбинации с глюкокортикостероидами и микроэмульсией циклоспорина в течение первых 2-3 месяцев после трансплантации. Терапия препаратом Рапамун может быть продолжена в виде поддерживающей терапии совместно с глюкокортикостероидами только, если циклоспорин будет постепенно отменен. Рапамун показан для лечения пациентов с лимфангиолейомиоматозом. ПротивопоказанияПовышенная чувствительность к сиролимусу, его производным или другим компонентам препарата. Непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция, дефицит сахаразы/изомальтазы, непереносимость фруктозы. Детский возраст до 18 лет (недостаточно опыта применения, имеются только ограниченные данные, см. раздел Фармакокинетика ).Применение при беременности и кормлении грудьюДанные о применении препарата Рапамун у беременных женщин отсутствуют. В период беременности Рапамун следует применять лишь в тех случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает возможный риск для плода. Эффективную контрацепцию необходимо начинать до лечения препаратом Рапамун и продолжать в период лечения, а также в течение 12 недель после его окончания. Нет данных о поступлении сиролимуса в грудное молоко. Учитывая потенциальный риск для ребенка, во время лечения препаратом Рапамун грудное вскармливание следует прекратить.Меры предосторожности:Следует соблюдать осторожность при одновременном применении сиролимуса и препаратов, влияющих на функцию почек.Максимальная допустимая температура хранения, °С:25.0Условия хранения:При температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.Способ применения и дозыРапамун предназначен только для приема внутрь. Не рекомендуется нарушать целостность таблеток перед их проглатыванием в связи с тем, что биодоступность препарата после раздавливания, разжевывания или разламывания таблеток не изучалась. Пациенты, не способные принимать препарат Рапамун в виде таблеток, должны получать его в виде раствора для приема внутрь. Рапамун нужно постоянно принимать либо одновременно с приемом пищи, либо между приемами пищи. Профилактика отторжения органов при трансплантации почки Рапамун должен назначаться только врачами, имеющими опыт иммуносупрессивной терапии и лечения пациентов при трансплантации органов. Терапия должна проводиться в специально оборудованных учреждениях, укомплектованных соответствующими лабораторными и вспомогательными медицинскими ресурсами. Врач, ответственный за поддерживающую терапию, должен иметь полную информацию, необходимую для наблюдения за пациентом. Рекомендуется принимать препарат Рапамун через 4 часа после приема микроэмульсии циклоспорина. Взрослые Начальная терапия (в течение 2-3 месяцев после трансплантации): при обычном режиме приема, как можно скорее после трансплантации, внутрь однократно применяют нагрузочную дозу препарата Рапамун, равную 6 мг, с последующим применением дозы в 2 мг один раз в день. Впоследствии дозу препарата Рапамун подбирают индивидуально таким образом, чтобы минимальные концентрации в крови составляли от 4 до 12 нг/мл (хроматографический метод). Лечение препаратом Рапамун продолжают на фоне одновременного постепенного снижения дозы глюкокортикостероидов и микроэмульсии циклоспорина. В течение первых 2-3 месяцев после трансплантации минимальные концентрации циклоспорина рекомендуется поддерживать в пределах 150-400 нг/мл (иммунный метод определения концентрации). Поддерживающая терапия: через 4-8 недель после начала лечения циклоспорином его дозу следует постепенно снижать вплоть до полной отмены препарата, а дозу препарата Рапамун подбирать таким образом, чтобы минимальные концентрации в крови составляли от 12 до 20 нг/мл (хроматографический метод). Рапамун следует принимать вместе с глюкокортикостероидами. Пациентам, у которых отмена циклоспорина оказалась неудачной либо невозможна, длительность совместной терапии циклоспорином и препаратом Рапамун не должна составлять более 3 месяцев. В клинически оправданных ситуациях таким пациентам следует отменить Рапамун и назначить альтернативный режим иммунодепрессии. Отмена циклоспорина не изучалась у пациентов с острым отторжением трансплантата III степени по классификации Bnaff 93 или у пациентов с сосудистым отторжением развившихся до отмены циклоспорина. Также отмена циклоспорина не изучалась у пациентов, находящихся на диализе или у которых креатинин в плазме крови > 4,5 мг/дл, у пациентов негроидной расы, при повторной трансплантации почки, при трансплантации нескольких органов или у пациентов с высоким титром панель-реактивных антител. Данных для применения сиролимуса у пациентов негроидной расы недостаточно. Пожилые пациенты (старше 65 лет): Опыт применения препарата Рапамун у пациентов старше 65 лет недостаточен, чтобы определить, существуют ли различия в ответе на терапию между пациентами данной возрастной группы и более молодыми. У 35 пациентов старше 65 лет после пересадки почки минимальные концентрации сиролимуса не отличались от соответствующих концентраций у 822 пациентов от 18 до 65 лет. Результаты, полученные при применении препарата Рапамун внутрь у 12 пациентов в возрасте старше 65 лет после трансплантации почек, также соответствовали результатам, полученным для взрослых пациентов (n=167) в возрасте от 18 до 65 лет. Применение у пациентов с нарушениями функций почек: нет необходимости в изменении дозы у пациентов с нарушениями функции почек. Применение у пациентов с нарушениями функций печени: при тяжелой печеночной недостаточности поддерживающую дозу препарата Рапамун рекомендуется уменьшить примерно в два раза в связи с замедленным клиренсом препарата. Нагрузочную дозу изменять не следует. После изменения дозы или приема нагрузочной дозы препарата Рапамун у больных тяжелой печеночной недостаточностью, в связи с замедлением достижения равновесного состояния контроль концентрации препарата в крови необходимо проводить каждые 5-7 дней до тех пор, пока 3 последовательные определения концентрации сиролимуса не подтвердят достижения стабильного уровня. Применение у пациентов с лимфангиолейомиоматозом Начальная доза препарата Рапамун для пациентов с лимфангиолейомиоматозом - 2 мг в день. Минимальную концентрацию сиролимуса в цельной крови измеряют на 10-20 день, с последующей коррекцией дозы препарата для поддержания концентрации в диапазоне 5-15 нг/мл. Для большинства пациентов корректировка дозы может осуществляться на основе следующей формулы: новая доза препарата Рапамун = текущая доза х (желаемая концентрация/текущая концентрация). Частая коррекция дозы препарата Рапамун, не основанная на равновесной концентрации препарата, может привести к передозировке или назначению недостаточной дозы в связи с длительным периодом полувыведения сиролимуса. После корректировки поддерживающей дозы препарата Рапамун пациент должен принимать эту дозу, по крайней мере, 7-14 дней, прежде чем будет проведена следующая коррекция дозы на основании контроля концентрации препарата в крови. При достижении стабильной дозы контроль концентрации препарата в крови должен проводиться, по крайней мере, каждые три месяца. Мониторинг терапевтической концентрации лекарственного средства: у большинства пациентов, получавших 2 мг препарата Рапамун через 4 часа после циклоспорина, минимальные концентрации сиролимуса в крови соответствовали заданному интервалу от 4 до 12 нг/мл (по данным хроматографического анализа). Оптимальная терапия требует мониторинга терапевтической концентрации лекарственного средства у всех пациентов. Концентрацию сиролимуса в крови необходимо контролировать особенно тщательно у следующих групп пациентов: (1) пациенты с нарушением функции печени, (2) в период одновременного применения индукторов или ингибиторов изофермента CYP3A4 и P-gp, а также после окончания их приема (см. раздел Взаимодействие с другими лекарственными препаратами ), и/или (3) в случае резкого снижения дозы или отмены циклоспорина, поскольку для этих групп пациентов с наибольшей вероятностью потребуется коррекция дозы. Для того чтобы минимизировать колебания концентрации сиролимуса, Рапамун следует принимать через постоянные интервалы времени по отношению к циклоспорину, а именно через 4 часа после приема циклоспорина. В оптимальном случае подбор дозы Рапамуна должен быть основан на более, чем однократном измерении минимальной концентрации, выполненном не ранее, чем через 5 дней после последнего изменения дозы. После начала лечения раствором препарата Рапамун пациент может продолжить терапию препаратом Рапамун в таблетках при точном сохранении дозы. После перевода пациента на другую лекарственную форму или другой режим дозирования рекомендуется измерять минимальную концентрацию сиролимуса в течение 1-2 недель. После отмены циклоспорина рекомендуется поддерживать минимальную концентрацию сиролимуса в крови на уровне 12-20 нг/мл (хроматографический метод). циклоспорин ингибирует метаболизм сиролимуса, поэтому если доза препарата Рапамун не будет увеличена, концентрации сиролимуса после отмены циклоспорина снизятся. В среднем, доза препарата Рапамун должна быть в 4 раза выше с учетом отсутствия фармакокинетического взаимодействия (2-кратное повышение) и повышенной потребности в иммунодепрессии в отсутствие циклоспорина (2-кратное повышение). Скорость повышения дозы препарата Рапамун должна соответствовать скорости выведения циклоспорина после его отмены. При необходимости коррекции дозы при поддерживающей терапии (после отмены циклоспорина), ее можно провести у большинства пациентов по следующей формуле: новая доза препарата Рапамун = текущая доза х (желаемая концентрация/текущая концентрация). Нагрузочную дозу следует применять в дополнение к поддерживающей дозе, если требуется значительно увеличить минимальную концентрацию сиролимуса: нагрузочная доза препарата Рапамун = 3 х (новая поддерживающая доза - текущая поддерживающая доза). Максимальная дневная доза препарата Рапамун не должна превышать 40 мг. Если рассчитанная дневная доза превышает 40 мг из-за нагрузочной дозы, нагрузочную дозу следует принимать дольше 2 дней. Определение минимальной концентрации сиролимуса следует осуществлять, по крайней мере, через 3-4 дня после применения нагрузочной дозы. Расчет 24-часовой минимальной концентрации сиролимуса основан на результатах хроматографических методов. Для измерения концентраций сиролимуса в крови использовали различные подходы. В настоящее время концентрации сиролимуса в крови измеряются как хроматографическими, так и иммуноферментными методами. Величины концентраций, полученные этими методами, не взаимозаменяемы. Используя иммуноферментные системы, следует всегда следовать рекомендациям производителя, чтобы скоррелировать полученные значения с таковыми, полученными стандартными хроматографическими методами. Все концентрации сиролимуса, приведенные в данном документе, были измерены методами хроматографии или пересчитаны в соответствующие эквивалентные величины. Для определения желаемой минимальной концентрации сиролимуса следует проводить корректировку в соответствии с используемыми методами. Мониторинг терапевтических концентраций лекарственного средства не должен являться единственным ориентиром при подборе дозы сиролимуса. Особое внимание следует уделять клиническим симптомам, результатам гистологического исследования и лабораторным данным.Побочные действия1. Побочные действия, наблюдавшиеся при профилактике отторжения трансплантата после трансплантации почки. Из побочных явлений наиболее часто (у > 10% пациентов) встречались: тромбоцитопения, анемия, пирексия, повышение артериального давления, гипокалиемия, гипофосфатемия, инфекции мочевыводящего тракта, гиперхолестеринемия, гипергликемия, гипертриглицеридемия, боль в животе, лимфоцеле, периферические отеки, артралгия. акне, боль различной локализации, запор, диарея, тошнота, головная боль и повышение концентрации креатинина в плазме крови и лактатдегидрогеназы. Частота проявления любого побочного эффекта может повышаться при увеличении минимальной концентрации сиролимуса в крови. В приведенной ниже таблице указаны побочные явления, выявленные в ходе клинических исследований, а также зарегистрированные после выхода препарата на рынок. Перечисленные побочные явления классифицированы в соответствии с органами и системами и частотой проявления и представлены в таблице в порядке уменьшения тяжести заболевания. В этот список включены лишь те побочные явления, которые, по крайней мере, предположительно могут быть обусловлены терапией препаратом Рапамун. Большинство пациентов получали комбинированную иммунодепрессивную терапию, в состав которой входил Рапамун и другие иммунодепрессанты. Частота реакций распределена в соответствии с классификацией ВОЗ: очень частые (≥ 10%), частые (≥ 1% и< 10%), нечастые (≥ 0,1% и< 1%), редкие (≥ 0,01% и< 0,1%), очень редкие (<0,01%), неизвестно - невозможно определить частоту на основании имеющихся данных. Инфекционные и паразитарные заболевания: очень частые - пневмония, грибковые, вирусные и бактериальные инфекции. Herpes simplex, инфекции мочевыводящих путей, нечастые - инфекции, вызванные микобактериями (включая туберкулез), инфекции, вызванные вирусом Эпштейна-Барр, энтероколит, вызванный Clostridium difficile, частые - сепсис, пиелонефрит, цитомегаловирусные инфекции, Herpes zoster. Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования (включая кисты и полипы): частые - рак кожи, сквамозноклеточная карцинома, базальноклеточная карцинома, нечастые - лимфома/посттрансплантационные лимфопролиферативные нарушения, меланома, неизвестно - нейроэндокринная карцинома кожи. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень частые - тромбоцитопения, анемия, лейкопения, частые - гемолитико-уремический синдром, нейтропения, нечастые - панцитопения, тромбоцитопеническая пурпура. Нарушения со стороны иммунной системы: частые реакции гиперчувствительности (включая ангионевротический отек, анафилактические и анафилактоидные реакции), нечастые - эксфолиативный дерматит, редкие - аллергический васкулит. Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень частые - гиперлипидемия (включая гиперхолестеринемию), гипертриглицеридемия, гипокалиемия, гипофосфатемия, гипергликемия, сахарный диабет, задержка жидкости. Нарушения со стороны нервной системы: очень частые - головная боль, неизвестно - синдром задней обратимой энцефалопатии*. Нарушения со стороны сердца: очень частые - тахикардия, частые - перикардиальный выпот (включая гемодинамически значимые выпоты у детей и взрослых). Нарушения со стороны сосудов: очень частые - лимфоцеле, повышение артериального давления, частые - венозный тромбоз (включая тромбоз глубоких вен), нечастые - застой лимфы. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: частые - пневмонит, плевральный выпот, носовое кровотечение, легочная эмболия, нечастые - легочное кровотечение, редкие - альвеолярный протеиноз легких. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень частые - боль в животе, диарея, запор, тошнота, частые - панкреатит, стоматит, асцит. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: неизвестно - печеночная недостаточность. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень частые - сыпь, акне, нечастые - эксфолиативный дерматит. Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень частые - артралгия, частые - остеонекроз. Нарушения со стороны ночек и мочевыводящих путей: очень частые - протеинурия, нечастые - нефротический синдром, очаговый сегментарный гломерулосклероз. Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: очень частые - нарушения менструального цикла (включая аменорею и меноррагию), частые - кисты яичников. Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень частые - периферические отеки, пирексия, боль различной локализации, замедленное заживление ран, отеки. Лабораторные и инструментальные данные: очень частые - повышение активности лактатдегидрогеназы, повышение концентрации креатинина в плазме крови, повышение активности аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы. * побочные реакции, наблюдавшиеся при постмаркетинговом применении препарата. Иммунодепрессия повышает риск развития лимфомы и других злокачественных новообразований кожи (см. раздел Особые указания ). Опубликованы данные о гепатотоксичности препарата Рапамун. Риск гепатотоксичности может возрастать по мере повышения минимальной концентрации сиролимуса в крови. Имеются сообщения о редких случаях некроза печени с летальным исходом при превышении минимальной концентрации сиролимуса в крови. Отмечались случаи интерстициальных заболеваний легких (в том числе, пневмонит и, нечасто, облитерирующий бронхиолит с организующейся пневмонией и фиброз легких), в некоторых случаях с летальным исходом при неидентифицированном возбудителе, у пациентов, получавших иммунодепрессивную терапию, включая Рапамун. В некоторых случаях отмена препарата Рапамун или снижение дозы приводили к устранению интерстициального легочного процесса. Риск заболевания может возрастать по мере повышения минимальной концентрации сиролимуса в крови. Описаны случаи замедленного заживления ран после трансплантации, включая расхождение фасций, послеоперационные грыжи и разрыв анастомозов. У некоторых больных на фоне лечения препаратом Рапамун наблюдалось обратимое нарушение функциональной активности спермы. У пациентов с замедленной функцией трансплантата прием сиролимуса может привести к замедлению восстановления функции почек. В подгруппе пациентов с исходно сниженной скоростью клубочковой фильтрации (< 40 мл/мин), а также у пациентов после трансплантации почки при переводе с терапии ингибиторами кальциневрина на сиролимус частота серьезных нежелательных явлений на фоне приема препарата Рапамун была выше (включая пневмонию, реакцию острого отторжения трансплантата, гибель трансплантата и летальный исход). Сообщалось о случаях развития кист яичников и нарушений менструального цикла (включая аменорею и меноррагию). Пациенты с кистами яичников, сопровождающимися клиническими симптомами, подлежат дополнительному обследованию. Частота развития кист может быть выше во время пременопаузы, чем в постменопаузе. В некоторых случаях эти нарушения разрешались после отмены терапии препаратом Рапамун. Имеются сообщения о случаях нефропатии, ассоциированной с ВК вирусом и прогрессивной мультифокальной лейкоэнцефалопатии, ассоциированной с JC вирусом, у пациентов, получавших иммунодепрессанты, в том числе Рапамун. Так как это данные, полученные в пострегистрационном периоде, точной информации о частоте развития этих реакций нет. В исследовании, оценивающем безопасность и эффективность перехода с терапии такролимусом на Рапамун через 3-5 месяцев после пересадки почки, наблюдались более высокая частота острого отторжения трансплантата и впервые выявленного сахарного диабета после перехода на терапию препаратом Рапамун. 2. Побочные действия, наблюдавшиеся у пациентов с лимфангиолейомиоматозом. Безопасность препарата оценивалась в контролируемом исследовании с участием 89 пациентов с лимфангиолейомиоматозом, 46 из которых получали Рапамун Побочные действия, наблюдавшиеся в этом исследовании, соответствовали выявленным ранее побочным эффектам при применении и согласовывались с известным профилем безопасности препарата для показания профилактика отторжения трансплантата после проведения трансплантации почки. Дополнительно наблюдалось уменьшение веса, с большей частотой у пациентов, получавших Рапамун, чем плацебо. Нежелательные реакции, наблюдавшиеся с частотой ≥ 20% в группе пациентов, получавших Рапамун, чаще, чем в группе плацебо, включали: стоматит, диарея, боль в животе, тошнота, назофарингит, акне, боль в груди, периферические отеки, инфекции верхних дыхательных путей, головная боль, головокружение, боль в мышцах, гиперхолестеринемия.ПередозировкаВ настоящее время информация о случаях передозировки минимальна. У одного пациента, принявшего 150 мг препарата Рапамун, наблюдалась фибрилляция предсердий. В целом проявления передозировки совпадают с дозозависимыми побочными явлениями, связанными с фармакологическим действием препарата, перечисленными в разделе Побочное действие . В случае передозировки рекомендуется проводить симптоматическое лечение. Учитывая малую растворимость сиролимуса в воде и высокий уровень связывания с эритроцитами и белками, предполагается, что Рапамун не может быть в значимых количествах удален из организма с помощью диализа.Взаимодействие с другими препаратамиВ стенке кишечника и печени сиролимус подвергается экстенсивному метаболизму под действием изофермента CYP3A4. Кроме того, сиролимус является субстратом для локализованного в тонком кишечнике P-gp, осуществляющего выведение многих лекарственных средств.