ЗАРСИО р-р д/инъекц. в/в, п/к 48 млн. ЕД/0,5 мл шприц 0,5 мл №5

Состав на 1 шприц (0,5 мл): действующее вещество: филграстим 30 млн ЕД (0,300 мг) и 48 млн ЕД (0,480 мг); вспомогательные вещества: глутаминовая кислота 0,736 мг, сорбитол 25,000 мг, полисорбат-80 0,020 мг, натрия гидроксид q.s.flo pH, вода для инъекций до 0,5 мл. Лекарственная форма Описание Действие Фармакодинамика Филграстим - высокоочищенный негликозилированный белок, состоящий из 175 аминокислот, или рекомбинантный человеческий гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (р-ч Г-КСФ). Он вырабатывается штаммом К12 Escherichia coli, в геном которой методами генной инженерии введен ген гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ) человека. Человеческий Г-КСФ регулирует продукцию и высвобождение нейтрофилов из костного мозга в периферическую кровь. Применение филграстима сопровождается значительным увеличением числа нейтрофилов в сосудистом русле в течение 24 часов, а также небольшим увеличением числа моноцитов. В отдельных случаях также отмечается увеличение числа эозинофилов и базофилов, однако у части пациентов эозинофилия и базофилия может присутствовать до начала лечения. Увеличение числа нейтрофилов при применении филграстима в диапазоне рекомендованных доз носит дозозависимый характер. Высвобождающиеся нейтрофилы обладают нормальной или повышенной функциональной активностью, что подтверждается при проведении тестов хемотаксиса и фагоцитоза. По окончании терапии число нейтрофилов в периферической крови снижается на 50% в течение 1-2 дней и возвращается к нормальному значению в течение последующих 1-7 дней. Так же, как и другие факторы стимуляции гемопоэза, в исследованиях in vitro показано, что Г-КСФ обладает способностью стимулировать клетки эндотелия, поскольку они имеют специфические рецепторы к Г-КСФ. В то же время установлено, что Г-КСФ является индуктором ангиогенеза эндотелиальных клеток сосудов и ускоряет транспорт нейтрофилов через эндотелий сосудов. Применение филграстима у больных, получающих цитотоксические лекарственные препараты, сопровождается значительным снижением частоты, выраженности и продолжительности нейтропении и фебрильной нейтропении и позволяет применять антибиотики в более низких дозах по сравнению с больными, получающими только цитотоксическую химиотерапию. Снижает необходимость и длительность стационарного лечения у больных после индукционной химиотерапии миелолейкоза или миелоаблативной терапии с последующей трансплантацией костного мозга. Частота случаев повышения температуры тела не снижалась у больных после миелоаблативной терапии с последующей трансплатацией костного мозга. Применение препарата Зарсио как в монотерапии, так и после химиотерапии, мобилизует выход гемопоэтических стволовых клеток в периферический кровоток. Аутологичную или аллогенную трансплантацию периферических стволовых клеток крови (ПСКК) проводят после терапии большими дозами цитостатиков, либо вместо трансплантации костного мозга, либо в дополнение к ней. Трансплантация ПСКК так же может назначаться после (высокодозной) миелосупрессивной цитотоксической терапии. Применение ПСКК, мобилизованных с помощью препарата Зарсио, ускоряет восстановление кроветворения, уменьшает выраженность и продолжительность тромбоцитопении, снижает риск геморрагических осложнений и потребность в переливании тромбоцитарной массы после миелосупрессивной или миелоаблативной терапии. Применение препарата Зарсио у детей и взрослых с тяжелой врожденной нейтропенией (периодической, идиопатической) стимулирует устойчивое увеличение числа активных нейтрофилов в периферической крови и снижение частоты инфекционных и других осложнений. Применение препарата Зарсио у больных ВИЧ инфекцией поддерживает число нейтрофилов в пределах нормальных значений, что позволяет соблюдать необходимый режим дозирования антиретровирусных препаратов и средств миелосупрессивной терапии. Признаков увеличения репликации ВИЧ при применении препарата Зарсио не отмечено. Фармакокинетика Объем распределения в системном кровотоке около - 150 мл/кг. При подкожном и внутривенном введении в рекомендованных дозах концентрация филграстима в плазме крови сохраняется выше 10 нг/мл в течение 8-16 часов; и отмечена прямая линейная зависимость между введенной дозой филграстима и его концентрацией в плазме крови. Выведение филграстима не имеет линейной зависимости, скорость выведения препарата снижается при увеличении дозы препарата. Основной путь выведения филграстима осуществляется с участием нейтрофилов, при этом клиренс увеличивается при более высоких дозах препарата. Скорость выведения филграстима повышается при повторном применении препарата до тех пор, пока растет число нейтрофилов. Период полувыведения (T1/2) филграстима после однократного подкожного введения составляет от 2,7 ч (1,0 млн Ед/кг, 10 мкг/кг) до 5,7 ч (0,25 млн Ед/кг, 2,5 мкг/кг) и через 7 дней применения составляет 8,5-14 ч соответственно. Длительная терапия филграстимом более 28 дней у больных после аутологичной трансплантации костного мозга не сопровождалась кумуляцией препарата, и имела сопоставимые значения T1/2. Показания к применению - Сокращение продолжительности нейтропении и частоты фебрильной нейтропении у больных, получающих цитотоксическую химиотерапию по поводу злокачественного новообразования (за исключением хронического миелолейкоза и миелодиспластических синдромов), а также сокращение продолжительности нейтропении у больных, получающих миелоаблативную терапия с последующей трансплантацией костного мозга, что считается фактором повышенного риска длительной тяжелой нейтропении. Эффективность и безопасность филграстима сопоставимы при проведении цитотоксической химиотерапии у детей и взрослых. - Мобилизация периферических стволовых клеток (ПСКК), в том числе после миелосупрессивной терапии, а также мобилизация периферических стволовых клеток у здоровых доноров (аллогенные ПСКК). - Наследственная периодическая или идиопатическая нейтропения у взрослых и детей с абсолютным числом нейтрофилов 0,5х109/л и менее, при указании в анамнезе на тяжелые рецидивирующие инфекции, длительное лечение филграстимом показано для увеличения числа нейтрофилов и для снижения частоты и продолжительности нежелательных эффектов, связанных с инфекционными осложнениями. - Профилактика бактериальных инфекций и лечение стойкой нейтропении (абсолютное число нейтрофилов равное 1,0х109/л и менее) у пациентов с развернутой стадией ВИЧ-инфекции при неэффективности других способов лечения. Противопоказания - Повышенная чувствительность к препарату или его компонентам в анамнезе; - повышенная чувствительность к альбумину и компонентам крови в анамнезе в случаях добавления альбумина в растворы для внутривенных инфузий; - наследственная непереносимость фруктозы (содержит сорбитол); - тяжелая наследственная нейтропения (синдром Костманна) с цитогенетическими нарушениями и аутоиммунная нейтропения; - препарат не должен быть использован с целью увеличения доз цитотоксических химиотерапевтических препаратов выше рекомендованных; - одновременная лучевая или химиотерапия; - терминальная стадия хронической почечной недостаточности (ХПН); - период новорожденноcти. С осторожностью: Миелодиспластический синдром, хронический миелолейкоз, вторичный острый миелобластный лейкоз (у пациентов в возрасте до 55 лет, без цитогенетических аномалий), превышение надира (числа лейкоцитов в анализе крови >50 х 109/л, для мобилизации ПСКК - >70 х 109/л), у пациентов, которые получают высокие дозы препаратов химиотерапии по поводу злокачественных новообразований (риск усиления токсических эффектов), одновременное применение однокомпонентных или комбинированных химиотерапевтических препаратов (риск тяжелой тромбоцитопении и анемии), у больных со значительно сниженным количеством миелоидных клеток-предшественников (менее 2,0х106 CD34+ клеток/кг - применение недостаточно изучено), тромбоцитопения (с числом тромбоцитов в анализе крови менее 100000/мм3), спленомегалия (риск разрыва селезенки), инфильтративное поражение легких (риск развития/прогрессирования инфильтративной пневмонии), серповидноклеточная болезнь, нейтропения, обусловленная поражением костного мозга инфекционного генеза или опухолевыми новообразованиями (лимфома) (эффективность монотерапии не установлена). Применение при беременности и кормлении грудью Побочные действия По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) нежелательные эффекты классифицированы в соответствии с их частотой развития следующим образом: очень часто (1/10), часто (от 1/100 до 50х109/л, наблюдался у 41% здоровых доноров) и транзиторная тромбоцитопения (< 100х109/л, наблюдалась у 35% здоровых доноров) - как следствие фармакологического действия филграстрима; часто: спленомегалия (бессимптомная); нечасто: разрыв селезенки (в т.ч, с летальным исходом). Со стороны нервной системы очень часто: головная боль. Со стороны сердечно-сосудистой системы нечасто: синдром повышенной проницаемости капилляров*. * как правило, у пациентов с распрострaненными злокачественными опухолями, сепсисом, многократно проходивших химиотерапию или аферез. Со стороны органов дыхания часто: одышка; нечасто: легочное кровотечение, инфильтраты в легких, кровохарканье, гипоксические состояния. Со стороны костно-мышечной системы очень часто: боли в костях*, суставах и мышцах (транзиторные); нечасто: обострение ревматоидного артрита. * включает в себя боль в костях, боль в спине, боль в конечностях, боль в груди, боль в шее. Со стороны лабораторных показателей часто: повышение активности щелочной фосфатазы, лактатдегидрогеназы; нечасто: повышение активности аспартатаминотрансферазы, повышение концентрации мочевой кислоты. Пациенты с ТХН Со стороны органов кроветворения очень часто: анемия, спленомегалия (прогрессирующая в ряде случаев); часто: тромбоцитопения, разрыв селезенки. Со стороны нервной системы очень часто: головная боль (менее чем у 2% пациентов). Со стороны органов дыхания очень часто: носовое кровотечение. Со стороны кожи и ее придатков очень часто: сыпь (менее чем у 2% пациентов); часто: алопеция (менее чем у 2% пациентов), кожный васкулит (при длительном применении, у 2% пациентов). Со стороны костно-мышечной системы очень часто: боли в костях1, суставах и мышцах (слабые или умеренные), артралгия (менее чем у 2 % пациентов); часто: остеопороз2 (менее чем у 2 % пациентов). 1 включает в себя боль в костях, боль в синие, боль в конечностях, боль в груди, боль в шее. 2 также у пациентов детского возраста с ТХН, получающих длительное лечение филграстимом, описаны частые случаи уменьшения плотности костной ткани и развития остеопороза. Со стороны системы пищеварения очень часто: диарея, гепатомегалия (менее чем у 2% пациентов). Со стороны мочеполовой системы часто: гематурия; нечасто: протеинурия. Со стороны лабораторных показателей очень часто: повышение концентрации мочевой кислоты, повышение активности щелочной фосфатазы, лактатдегидрогеназы, повышение концентрации глюкозы. Прочие часто: боль в месте инъекции, повышенная утомляемость, реакции в месте инъекции (менее чем у 2% пациентов). Пациенты с ВИЧ Со стороны крови и лимфатической системы часто: спленомегалия1; частота неизвестна: серповидноклеточный криз. Со стороны костно-мышечной системы очень часто: боль в костях2 и мышцах. 1 связь возникновения спленомегалии с приемом препарата наблюдалась у менее 3% пациентов. Во всех случаях при врачебном осмотре спленомегалия была легкой или средней степени тяжести с доброкачественным клиническим течением; не было отмечено случаев гиперспленизма, ни один пациент не проходил спленэктомию. Поскольку спленомегалия часто присутствует у пациентов с ВИЧ и в той или иной степени у большинства пациентов со СПИД, взаимосвязь с приемом филграстима не ясна. 2 включает в себя боль в костях, боль в спине, боль в конечностях, боль в груди, боль в шее. Взаимодействие Способ применения и дозы Терапия препаратом Зарсио может проводиться при взаимодействии с врачами онкологического центра, которые имеют опыт применения препарата, содержащего гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ), а также опыт лечения больных с гематологическими заболеваниями, в лечебном учреждении, где имеется необходимое диагностическое оборудование. Процедуры мобилизации и афереза должны проводиться при взаимодействии со специалистами центра онкологии-гематологии, имеющими надлежащий опыт работы в данной области и возможность необходимого мониторинга клеток- предшественников гемопоэза. Препарат Зарсио выпускается в следующих дозах: 30 млн ЕД/0,5 мл (0,300 мг) и 48 млн ЕД/0,5 мл (0,480 мг). Цитотоксическая химиотерапия Рекомендуемая суточная доза препарата Зарсио составляет 0,5 млн ЕД/кг (0,005 мг/кг) массы тела. Первую дозу препарата следует вводить не ранее, чем через 24 часа после курса цитотоксической химиотерапии. Препарат Зарсио вводят ежедневно до тех пор, пока общее число нейтрофилов в клиническом анализе крови не превысит ожидаемый надир и не достигнет нормальных значений. После химиотерапии по поводу солидных опухолей, лимфом и лимфолейкоза продолжительность лечения до достижения указанных значений составляет до 14 дней. После индукционной и консолидационной терапии острого миелоидного лейкоза сроки лечения могут быть значительно увеличены (до 38 дней) и определяются в зависимости от вида, дозы и схемы применявшейся цитотоксической химиотерапии. У пациентов, получающих цитотоксическую химиотерапию, преходящее увеличение числа нейтрофилов обычно наблюдается через 1-2 дня после начала лечения препаратом Зарсио. Тем не менее, для достижения стабильного терапевтического эффекта необходимо продолжать терапию препаратом Зарсио до тех пор, пока число нейтрофилов не превысит ожидаемый надир и не достигнет нормальных значений. Не рекомендуется преждевременно отменять лечение препаратом до перехода числа нейтрофилов через надир. Больные, получающие миелоаблативную терапию с последующей трансплантацией костного мозга: Рекомендуемая начальная доза препарата Зарсио - 1,0 млн ЕД /кг (0,010 мг) массы тела в сутки. Первую дозу Зарсио следует вводить не ранее, чем через 24 часа после проведения цитотоксической химиотерапии, и не позже, чем через 24 часа после трансплантации костного мозга. Корректировка дозы: После максимального снижения числа нейтрофилов (надира) суточную дозу препарата Зарсио необходимо скорректировать в зависимости от изменения числа нейтрофилов следующим образом. Таблица 1. Подбор дозы препарата Зарсио в ответ на достижение надира Абсолютное число нейтрофилов (АЧН) Корректировка дозы препарата Зарсио ® 9 Снижение дозы до 0,5 млн ЕД/кг (0,005 мг/кг) массы тела в сутки 9 Отмена препарата 9 Мобилизация периферических стволовых клеток крови (ПСКК) Больные, получающие миелосупрессивную или миелоаблативную терапию с последующей аутологичной трансплантацией ПСКК Для мобилизации ПСКК при применении препарата Зарсио в качестве монотерапии рекомендуемая доза составляет 1,0 млн ЕД/кг (0,010 мг/кг) массы тела в сутки в течение 5-7 дней подряд. Проводят 1-2 сеанса лейкафереза на 5-й и 6-й день. В некоторых случаях дополнительно проводят 1 сеанс лейкафереза. Не следует менять дозу препарата Зарсио до завершающего лейкафереза. Для мобилизации ПСКК после миелосупрессивной химиотерапии рекомендуемая доза препарата Зарсио составляет 0,5 млн ЕД/кг (0,005 мг/кг) массы тела в сутки ежедневно, начиная с первого дня после завершения курса химиотерапии и до тех пор, пока количество нейтрофилов не перейдет ожидаемый надир и не достигнет нормы. Лейкаферез следует проводить в течение периода возрастания АЧН с 5,0x109/л. Больным, не получавшим интенсивной химиотерапии, проводят 1 сеанс лейкафереза. В отдельных случаях рекомендуется проводить дополнительные сеансы лейкафереза. Здоровые доноры перед аллогенной трансплантацией ПСКК Для мобилизации ПСКК перед аллогенной трансплантацией ПСКК у здоровых доноров рекомендуемая доза препарата Зарсио составляет 1,0 млн ЕД/кг (0,010 мг/кг) массы тела в сутки п/к в течение 4-5 дней подряд. Лейкаферез проводят с 5-го дня и при необходимости продолжают до 6-го дня с целью получения 4х106 CD34+ клеток/кг массы тела реципиента. Тяжелая хроническая нейтропения (ТХН) Врожденная нейтропения Рекомендуемая начальная доза 1,2 млн. ЕД/кг (0,012 мг/кг) массы тела в сутки однократно или дробными дозами. Идиопатическая и периодическая нейтропения Рекомендуемая начальная доза 0,5 млн ЕД/кг (0,005 мг/кг) массы тела в сутки однократно или дробными дозами. Подбор дозы препарата: Препарат Зарсио вводят ежедневно до достижения и стабильного превышения показателя количества нейтрофилов 1,5x109/л. После достижения терапевтического эффекта определяют минимальную эффективную дозу для поддержания этого уровня. Для поддержания нужного количества нейтрофилов требуется длительное ежедневное введение препарата. Через 1-2 недели лечения начальную дозу можно удвоить или наполовину уменьшить в зависимости от эффективности терапии. Впоследствии каждые 1-2 недели проводят индивидуальную коррекцию дозы для поддержания среднего количества нейтрофилов в диапазоне от 1,5x109/л до 10x109/л. У больных с тяжелыми инфекциями можно применить схему с более быстрым увеличением дозы. У 97% больных, положительно отреагировавших на лечение, полный терапевтический эффект наблюдается при назначении доз до 24 мкг/кг в сутки. Суточная доза Зарсио не должна превышать 24 мкг/кг. ВИЧ-инфекция Восстановление числа нейтрофилов Рекомендуемая начальная доза препарата Зарсио - 0,1 млн ЕД/кг (0,001 мг/кг) массы тела в сутки с увеличением дозы максимально до 0,4 млн ЕД/кг (0,004 мг/кг) массы тела до нормализации числа нейтрофилов (АЧН > 2,0х109/л). Нормализация числа нейтрофилов обычно наступает через 2 дня. В редких случаях ( 2,0х109/л. Особые категории больных Больные с нарушениями функции почек/печени Коррекции дозы не требуется у пациентов с тяжелой почечной или печеночной недостаточностью, так как их фармакокинетические и фармакодинамические показатели оказались сходными с таковыми здоровых добровольцев. Дети с тяжёлой хронической нейтропенией (ТХН) и злокачественными новообразованиями. При применении в детской практике у больных с ТХН и онкологическими заболеваниями профиль безопасности Зарсио не отличался от такового у взрослых. Рекомендации по дозированию для больных детского возраста такие же, как для взрослых, получающих миелосупрессивную цитотоксическую химиотерапию. Пожилые пациенты В связи с ограниченным числом больных пожилого возраста в клинических исследованиях, особые рекомендации по применению препарата Зарсио у больных пожилого возраста отсутствуют. Дополнительных исследований у данной категории больных не проводилось. Способ введения. Цитотоксическая химиотерапия Препарат Зарсио применяют в виде подкожных инъекций или внутривенных инфузий в течение 30 минут 1 раз в день. Дополнительные указания по разведению препарата в 5% растворе (50 мг/мл) декстрозы для внутривенного введения приведены в разделе "Особые указания". В большинстве случаев предпочтителен подкожный путь введения. При внутривенном введении однократной дозы продолжительность эффекта препарата может сокращаться. Клиническая значимость этих данных в отношении применения многократных доз препарата не установлена. Выбор способа введения зависит от особенностей конкретной клинической ситуации и определяется для каждого больного индивидуально. Больные, получающие миелоаблативную терапию с последующей трансплантацией костного мозга Препарат Зарсио разводят в 20 мл 5% (50 мг/мл) раствора декстрозы и применяют в виде короткой внутривенной инфузии в течение 30 минут, либо длительной подкожной или внутривенной инфузии в течение 24 часов. Дополнительные указания по разведению препарата в 5% растворе (50 мг/мл) декстрозы для внутривенной инфузии приведены в разделе "Особые указания". Мобилизация ПСКК Подкожное введение. Для мобилизации ПСКК пациентам, которым проводят миелосупрессивную или миелоаблативную терапию с последующей аутологичной трансплантацией ПСКК, препарат Зарсио может также вводится в виде длительной подкожной инфузии в течение 24 часов.