Акинзео капсулы 300 мг+0,5 мг 1 шт

Фармакотерапевтическая группа: Противорвотное средство, серотониновых рецепторов (5-НТЗ) антагонист.Код ATX: А04АА055Фармакологические свойства Фармакодинамика Механизм действия Нетупитант является селективным антагонистом рецепторов нейрокинина-1 (NK1) субстанции Р. Палоносетрон является антагонистом рецептора 5-НТ3, обладающим высоким сродством с этим рецептором и не имеющим связи с другими рецепторами. Химиотерапевтические вещества вызывают тошноту и рвоту, стимулируя высвобождение серотонина из энтерохромаффинных клеток тонкого кишечника. Затем серотонин активирует 5-НТ3 рецепторы, расположенные на вагусных афферентах, чтобы инициировать рвотный рефлекс. Отсроченная рвота была связана с активацией тахикининовых рецепторов нейрокинина-1 (NK1) (распределенных в центральной и периферической нервной системе) веществом Р. Как показано в исследованиях in vitro и in vivo, нетупитант подавляет позыв к рвоте посредством вещества Р. Нетупитант пересекает гематоэнцефалический барьер с рецепторами NK1 в количестве 92,5%, 86,5%, 85,0%, 78,0% и 76,0% в стриатуме в 6, 24, 48, 72, и 96 часов, соответственно, после введения 300 мг нетупитанта. Клиническая эффективность и безопасность Пероральный прием Акинзео в комбинации с дексаметазоном предотвращает приступ острой и отсроченной тошноты и рвоты при высоко- и умеренноэметогенной химиотерапии онкобольных в двух отдельных основных исследованиях. Исследование высокоэметогенной химиотерапии В мультицентровом, ранодомизированном, паралелльном, двойном-слепом контролируемом клиническом исследовании при участии 694 пациентов, эффективность и безопасность однократной дозы перорального препарата Акинзео сравнили с однократной дозой палоносетрона у онкобольных, проходивших курс химиотреапии с цисплатином (средняя доза 75 мг/м²). Эффективность Акинзео оценивали у 135 пациентов, которые получали однократную дозу (нетупитант 300 мг + палоносетрон 0,5 мг) и у 136 пациентов, которые получали палоносетрон 0,5 мг. Схема приема Акинзео и палоносетрона 0,5 мг при эметогенной химиотерапии отражен в Таблице 1. Таблица 1: Схема приема пероральных препаратов при эметогенной химиотерапии Схема приема День 1 День 2-4 Акинзео Акинзео (нетупитант 300 мг + палоносетрон 0,5 мг) Дексаметазон 12 мг Дексаметазон 8 мг 1 раз в сутки Палоносетрон Палоносетрон 0,5 мг Дексаметазон 20 мг Дексаметазон 8 мг 2 раза в сутки Начальным пунктом оценки эффективности считалась полная ремиссия (без позывов к рвоте, без необходимости в лекарственной терапии) в течение 120 часов после начала курса высокоэметогенной химиотерапии. Краткий отчет результатов исследования показан в Таблице 2. Таблица 2: Соотношение пациентов, получающих курс химиотерапии с цисплатином (группы и фазы)   Акинзео N=135% Палоносетрон 0,5 мг N=136% р-значение Начальный пункт оценки эффективности Полный ответ Полная фаза 89,6 76,5 0,004 Вторичный пункт оценки эффективности Полный ответ Острая фаза Отсроченная фаза 98,5 90,4 89,7 80,1 0,007 0,018 Отсутвие рвоты Острая фаза Отсроченная Полная 98,5 91,9 91,1 89,7 80,1 76,5 0,007 0,006 0,001 Отсутствие тошноты Острая фаза Отсроченная Полная 98,5 90,4 89,6 93,4 80,9 79,4 0,050 0,004 0,021 Примечание: Острая фаза: 0-24 часа после терапии цисплатином Отсроченная фаза: 25-120 часов после терапии цисплатином Полная: 1-120 часов после терапии цисплатином Исследование при умеренноэметогенной химиотерапии у онкобольных В мультицентровом, ранодомизированном, паралелльном, двойном-слепом, активно-контролируемом, с исследованием превосходства, клиническом исследовании эффективность и безопасность однократной пероральной дозы препарата Акинзео (нетупитант 300 мг + палоносетрон 0,5 мг) сравнили с однократной дозой палоносетрона 0,5 мг у онкобольных, получающих первый цикл химиотерапии с антрациклинами и циклофосфамидами для лечения твердых злокачественных опухолей. Во время проведения исследоввания антрациклино-циклофосфамидная терапия была признана умеренноэметогенной. В последних исследованиях она считается высокоэметогенной. Все пациенты получали однократные дозы дексаметазона. Таблица 3: Схема приема пероральных препаратов при умеренноэметогенной терапии Схема приема День 1 День 2-3 Акинзео Акинзео (нетупитант 300 мг + палоносетрон 0,5 мг) Дексаметазон 12 мг Отсутствие терапии Палоносетрон Палоносетрон 0,5 мг Дексаметазон 20 мг Отсутствие терапии После завершения первого цикла пациентам было предложено участие в мультицикловом исследовании с повторением первого цикла. Ограничений по количеству циклов не было. Всего в исследовании приняли участие 1450 пациентов (Акинзео n=725; палоносетрон n=725). Из них 1438 пациентов (98,8%) завершили первый цикл, и 1286 (84,4%) пациентов продолжили участие в многоцикловом исследовании. Всего 907 пациентов (62,3%) завершили многоцикловое исследование, максимальное количество циклов было 8. Всего 724 пациента (99,9%) получали терапию циклофосфамидом. Все пациенты дополнительно получали доксорубицин (68,0%) или эпирубицин (32,0%). Основным критерием эффективности был процент ПО в отложенной фазе, 25-120 часов после начала применения химиотерапии. Результаты данного исследования показаны в Таблице 4. Таблица 4: Соотношение пациентов, получавших химиотерапию на основе антрациклина и циклофосфамида по группам лечения и фазам, цикл 1.   Акинзео N=724 % Палоносетрон, 0,5 мг N=725 % р-значение* Основной критерий оценки эффективности       Полный ответ Отложенная фаза† 76,9 69,5 0,001 Основные вторичные критерии оценки       Полный ответ Острая фаза‡ Фаза в целом§ 88,4 74,3 85,0 66,6 0,047 0,001 Отсутствие рвоты Острая фаза Отложенная фаза Фаза в целом 90,9 81,8 79,8 87,3 75,6 72,1 0,025 0,004 < 0,001 Отсутствие значительной Острая фаза Отложенная фаза Фаза в целом 87,3 76,9 74,6 87,9 71,3 69,1 N.S. 0,014 0,020 * p-значение, по критериям Кохрана-Мантеля-Гензеля, стратификацированного по возрастным категориям и области. ‡ Острая фаза: от 0 до 24 часов после применения антрациклинов и циклофосфамида. † Отложенная фаза: от 25 до 120 часов после применения антрациклинов и циклофосфамида. § Фаза в целом: от 0 до 120 часов после применения антрациклинов и циклофосфамида. Пациенты продолжили участие в мультицикловом исследовании, максимум до 7 дополнительных циклов химиотерапии. Противорвотное действие препарата Акинзео поддерживалось на протяжении повторных циклов у тех пациентов, которые продолжали прием препарата в каждом из циклов. Влияние тошноты и рвоты на жизнь пациентов оценивалось с помощью опросника функциональной оценки качества жизни (FLIE). Соотношение пациентов с отсутствием общего влияния на повседневную жизнь составляла на 6,3% выше (р-значение = 0,005) в группе Акинзео (78,5%), чем в группе палоносетрона (72,1%). Мулътицикловое исследование безопасности на пациентах, получающих высокоэметогенную химиотерапию или умеренноэметогенную химиотерапию. В отдельном исследовании с участием 413 пациентов, перенесших начальные и повторные циклы химиотерапии (в том числе на основе карбоплатина, цисплатина, оксалиплатина и доксорубицина), были рандомизированы для получения Акинзео (n=309) или апрепитанта и палоносетрона (n=104). Безопасность и эффективность сохранялись на протяжении всех циклов. Фармакокинетика Всасывание Нетупитант Данные по абсолютной биодоступности нетупитанта у человека отсутствуют. По данным двух исследований (нетупитант, внутривенно) биодоступность у человека составляет более 60%. В исследованиях с применением однократных пероральных доз, нетупитант определяли в плазме крови от 15 минут и до 3-х часов после введения. Изменение концентрации препарата в плазме крови представляет собой процесс поглощения первого порядка и достигает Сmax примерно через 5 часов. Наблюдалось сверхпропорциональное увеличение Сmax и AUC параметров для доз от 10 мг до 300 мг. У 82 здоровых добровольцев, принимающих однократную дозу нетупитанта 300 мг, максимальная концентрация в плазме крови (Сmax) составляла 486 ± 268 нг/мл (среднее ± стандартное отклонение), а среднее время достижения максимальной концентрации (Тmax) составляло 5,25 часа, AUC составляла 15032±6858 х.нг/мл. В обобщенном анализе, у женщин наблюдалось более сильное влияние нетупитанта по сравнению с мужчинами; регистрировалось 1,31-кратное увеличение Сmax, и 1,02-кратное увеличение AUC, а также увеличение в 1,36 раза периода полувыведения. AUC0-∞ и Сmax нетупитанта увеличились в 1.1 и 1.2 раза, соответственно, после употребления пищи с высоким содержанием жиров. Палоносетрон При пероральном приеме палоносетрон хорошо абсорбируется, а его абсолютная биодоступность достигает 97%. После однократной пероральной дозы с использованием буферного раствора среднее значение максимальной концентрации палоносетрона (Сmax) и площадь под кривой концентрация-время (AUC 0-оо) были пропорциональны дозе в диапазоне от 3,0 до 80 мкг/кг у здоровых добровольцев. У 36 здоровых мужчин и женщин, которые получали однократную дозу 0,5 мг палоносетрона, максимальная концентрация в плазме крови (Сmax) составляет 0,81±1,66 нг/мл (среднее±стандартное отклонение) и время максимальной концентрации (Тmax) составило 5,1±1,7 часа. У пациентов женского пола (n=18), средняя AUC была на 35% выше, а средняя Сmax на 26% выше, чем у пациентов мужского пола (n=18). У 12 онкобольных, которые принимали однократную дозу 0,5 мг палоносетрона за один час до химиотерапии, Сmax составляет 0,93±0,34 нг / мл и Тmax – 5,1±5.9 часов. AUC у онкобольных была на 30% выше, чем у здоровых добровольцев. Пища с высоким содержанием жира не влияла на Сmax и AUC при пероральном приеме палоносетрона. Распределение Нетупитант При однократном пероральном приеме нетупитанта 300 мг онкобольными, распределение нетупитанта характеризуется двухкамерной моделью с предполагаемым средним общим клиренсом 20,5 л/ч и большим объемом распределения в центральном отсеке (486 л). Связывание нетупитанта и его двух основных метаболитов M1 и М3 с белком плазмы человека >99% при концентрациях в пределах от 10 до 1500 нг/мл. Третий основной метаболит М2 на >97% связан с белками плазмы. Палоносетрон Палоносетрон имеет объем распределения около 8,3 ± 2,5 л/кг. Около 62% палоносетрона связывается с белками плазмы. Метаболизм Нетупитант Три метаболита были обнаружены в плазме крови при пероральном приеме доз нетупитанта 30 мг и выше (производное дезметила, M1; производное N-оксида, М2; производное ОН-метила, М3). Исследования метаболизма in vitro показали, что CYP3A4 и, в меньшей степени, CYP2D6 и CYP2C9 участвуют в метаболизме нетупитанта. После приема однократной дозы нетупитанта, составляющей 300 мг, средние отношения радиоактивности нетупитант/плазма варьировались от 0,13 до 0,49 в течение 96 часов после приема. Соотношение зависит от времени с постепенно снижающимися значениями за 24 ч после приема, указывая на то, что нетупитант быстро метаболизируется. Средняя Сmax составляла примерно 11%, 47% и 16% исходного вещества для M1, М2 и М3 соответственно; у М2 была самая низкая AUC по отношению к исходному веществу (14%), тогда как AUC M1 и М3 составляла примерно 29% и 33% исходного вещества, соответственно. Метаболиты M1, М2 и М3 продемонстрировали фармакологическую активность в фармакодинамической модели животных, где М3 был натболее активным, а М2 наименее активным. Палоносетрон Палоносетрон выводится несколькими путями; примерно 50% метаболизируется с образованием двух основных метаболитов: N-оксида-палоносетрона и 6-8-гидрокси- палоносетрона. Каждый из этих метаболитов обладает менее чем 1% от 5-ПТз активности антагониста палоносетрона. Исследования метаболизма in vitro показали, что изоферменты CYP2D6 и, в меньшей степени, CYP3A4 и CYP1A2 участвуют в метаболизме палоносетрона. Однако клинические фармакокинетические исследования не выявили существенных отличий между быстрыми и медленными метаболизаторами субстратов CYP2D6. Выведение Нетупитант При приеме однократной дозы Акинзео, нетупитант выводится из организма мультиэкспоненциальным путем, со средним периодом полувыведения, составляющим 88 часов у онкобольных. Почечный клиренс не является существенным методом выведения веществ, связанных с нетупитантом. Средняя доля пероральной дозы нетупитанта, которая выводится в неизмененном виде с мочой, составляет менее 1%; в общей сложности 3,95% и 70,7% от радиоактивной дозы восстанавливались в моче и кале, соответственно. Примерно половина радиоактивности при пероральном приеме нетупитанта [14С] восстанавливалась из мочи и кала в течение 120 ч после введения. Конечный период полувыведения завершается на 29-30 день после приема нетупитанта. Палоносетрон При однократном пероральном приеме дозы [14С]-палоносетрона 0,75 мг шестью здоровыми добровольцами, 85% до 93% от общей радиоактивности выводились с мочой, и от 5% до 8% выводились с калом. Количество неизмененного палоносетрона в моче составляет примерно 40% от введенной дозы. У здоровых добровольцев, которые принимали капсулы палоносетрона 0,5 мг, период полувыведения в конечной фазе (t1/2) палоносетрона составлял 37±12 часов (в среднем ± стандартное отклонение), и у онкобольных – t1/2 составлял 48±19 часов. После однократного введения приблизительно 0,75 мг палоносетрона внутривенно, общий клиренс палоносетрона у здоровых добровольцев составлял 160±35 мл/ч/кг (среднее±стандартное отклонение), а почечный клиренс составил 66,5±18,2 мл/ч/кг. Фармакокинетика у особых групп пациентов Нарушение функции печени Нетупитант Максимальные концентрации и общее влияние нетупитанта были увеличены у пациентов с легкой (n=8), умеренной (n=8), и тяжелой (n=2) степенью печеночной недостаточности по сравнению со здоровыми добровольцами, хотя индивидуальная изменчивость регистрировалась у пациентов с печеночной недостаточностью и у здоровых добровольцев. Воздействие нетупитанта (Сmax, AUC 0-t и AUC 0-оо) по сравнению с соответствующими здоровыми добровольцами было на 11%, 28% и 19% выше при легкой и на 70%, 88% и 143% выше при печеночной недостаточности средней степени, соответственно. Таким образом, корректировка дозировки для пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени не требуется. Существуют ограниченные данные в отношении пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (согласно классификации Чайлд-Пью ≥9). Палоносетрон Печеночная недостаточность существенно не влияет на общий клиренс палоносетрона по сравнению со здоровыми добровольцами. В то время как период полувыведения в конечной фазе и среднее системное воздействие палоносетрона увеличивается у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени, снижение дозы не требуется. Нарушение функции почек Нетупитант Специальных исследований для оценки воздействия нетупитанта на пациентов с почечной недостаточностью не проводилось. В исследовании ADME, менее 5% от всех материалов, связанных с нетупитантом, выводились из организма с мочой, и менее 1% дозы нетупитанта выводилось в неизмененном виде с мочой, поэтому любое накопление нетупитанта или метаболитов после приема однократной дозы незначительно. Кроме того, ФК исследование популяции не показало корреляцию между ФК параметрами нетупитанта и маркерами дисфункции почек. Палоносетрон Почечная недостаточность легкой и средней степени существенно не влияет на параметры ФК палоносетрона. Общее системное воздействие палоносетрона введенного внутривенно больным с почечной недостаточностью тяжелой степени по отношению к здоровым добровольцам увеличилось примерно на 28%. В ФК исследовании популяции, пациенты со сниженным клиренсом креатинина (CLCR) также имели пониженный клиренс палоносетрона, но это снижение не привело к существенному изменению воздействия палоносетрона. Таким образом, Акинзео можно принимать пациентам с почечной недостаточностью без корректировки дозы. Влияние нетупитанта и палоносетрона не оценивалось у больных с терминальной стадией почечной недостаточности.