ПЛЕТАКС НОВО табл. 100 мг №60

Состав Лекарственная форма Описание Действие Фармакодинамика Основным механизмом фармакологического действия цилостазола является ингибирование фосфодиэстеразы 3 типа и, следовательно, повышение внутриклеточного содержания циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) в различных органах и тканях. В экспериментальных и небольших клинических исследованиях установлено, что цилостазол обладает вазодилатирующим действием. Цилостазол расширяет преимущественно бедренные артерии, в меньшей степени - позвоночные, сонную и верхнюю брыжеечную артерии. Почечные артерии не чувствительны к воздействию цилостазола. in vitro. n vivo ех vivo Цилостазол обратимо ингибирует агрегацию тромбоцитов, вызванную различными раздражителями, такими как: тромбин, аденозиндифосфат, коллаген, арахидоновая кислота, адреналин и механическое воздействие (гемодинамический удар). Кроме того, цилостазол блокирует высвобождение тромбоцитами человека тромбоцитарного ростового фактора и тромбоцитарного фактора 4 (PF-4). Дополнительными потенциально полезными эффектами цилостазола, обнаруженными при проведении экспериментальных и клинических исследований, были снижение сывороточного уровня триглицеридов и повышение концентрации холестерина в составе липопротеинов высокой плотности (ЛПВП). В клиническом исследовании прием цилостазола в дозе 100 мг 2 раза в сутки в течение 12 недель по сравнению с плацебо снижал содержание в крови триглицеридов в среднем на 0,33 ммоль/л (на 15%) и увеличивал содержание в крови холестерина ЛПВП в среднем на 0,10 ммоль/л (на 10%). Цилостазол обладает положительным инотропным действием. В экспериментальных исследованиях цилостазол оказывал видоспецифическое повреждающее воздействие на сердечно-сосудистую систему (обнаружено у собак, но не выявлено у крыс и обезьян). Цилостазол не увеличивает продолжительность интервала QT у собак и обезьян. 2 2 Эффективность цилостазола у пациентов с сахарным диабетом оказалась ниже, чем у лиц без нарушения углеводного обмена. В проспективном двойном слепом клиническом исследовании было установлено, что цилостазол не увеличивает смертность пациентов с перемежающей хромотой. Фармакокинетика m ах m ах У пациентов с окклюзионными заболеваниями периферических артерий при регулярном приеме в дозе 100 мг 2 раза в сутки равновесная концентрация цилостазола в крови достигается через 4 дня. Цилостазол имеет два фармакологически активных метаболита (дегидроцилостазол и 4-транс-гидроксицилостазол). Дегидроцилостазол в 4-7 раз превосходит цилостазол по способности ингибировать агрегацию тромбоцитов. 4-транс-гидроксицилостазол, обладающий в пять раз менее выраженной способностью ингибировать агрегацию тромбоцитов по сравнению с неизмененным цилостазолом. Концентрация в плазме крови (измеренная по величие AUC) дегидроцилостазола и 4-транс-гидроксицилостазола составляет соответственно 41% и 12% концентрации цилостазола. Связь цилостазола с белками плазмы крови (преимущественно с альбуминами) составляет 95-98%. Дегидроцилостазол и 4-транс-гидроксицилостазол связываются с белками плазмы крови соответственно на 97,4% и на 66% Цилостазол активно метаболизируется в основном под действием изофермента CYP3A4, в меньшей степени - изоферментом CYP2C19, и в еще меньшей степени - изоферментом CYP1A2. Цилостазол не является индуктором печеночных ферментов микросомального перекисного окисления. Цилостазол выводится из организма преимущественно с мочой (74%), оставшийся препарат выводится с калом. В моче неизмененный цилостазол практически не определяется. Менее 2% принятой дозы препарата выводится с мочой в форме дегидроцилостазола. Примерно 30% принятой дозы выводится с мочой в форме 4-транс-гидроксицилостазола. Оставшийся препарат выводится в форме разнообразных метаболитов, каждый из которых составляет не более 5% от принятой дозы. Наблюдаемый период полувыведения цилостазола составляет 10,5 часов. Два основных метаболита (дегидроцилостазол и 4-транс-гидроксицилостазол) имеют похожие наблюдаемые периоды полувыведения. Особые группы пациентов Почечная недостаточность m ах m ах m ах Применение цилостазола противопоказано у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <, 25 мл/мин). Печеночная недостаточность У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью, пик концентрации в плазме и AUC увеличивались на 25 и 10%, соответственно, по сравнению со здоровыми людьми. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью, пик концентрации в плазме и AUC увеличивались на 50 и 16%, соответственно, по сравнению со здоровыми людьми. Данные о применении цилостазола у пациентов с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью отсутствуют. Поскольку цилостазол в значительной степени метаболизируется печеночными ферментами микросомального окисления, применение противопоказано у пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью. Возраст и пол В исследованиях с участием здоровых добровольцев в возрасте 50-80 лет установлено, что возраст и пол не оказывают существенного влияния на фармокинетику цилостазола. Показания к применению Симптоматическое лечение перемежающейся хромоты. Цилостазол применяется для увеличения максимального расстояния и расстояния, проходимого без боли, у пациентов с перемежающейся хромотой, у которых нет болей в покое и отсутствуют признаки некроза периферических тканей (хроническая ишемия нижних конечностей II степени по классификации Фонтейна). Цилостазол предназначен для применения в качестве терапии второго ряда у пациентов с перемежающейся хромотой, у которых изменение образа жизни (включающие прекращение курения и проводимые под наблюдением специалиста программы физической реабилитации) и другие надлежащие вмешательства оказались недостаточными для уменьшения симптомов перемежающейся хромоты. Противопоказания - Повышенная чувствительность к цилостазолу или любому другому компоненту препарата, - тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина <,25 мл/мин), - умеренная или тяжелая печеночная недостаточность, - хроническая сердечная недостаточность, - предрасположенность к кровотечениям (например, язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки в стадии обострения, недавно в течение последних 6 месяцев перенесенный геморрагический инсульт, пролиферативная диабетическая ретинопатия, плохо контролируемая артериальная гипертензия), - желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков или политопная желудочковая эксграсистолия в анамнезе (вне зависимости от наличия или отсутствия адекватной антиаритмической терапии), - удлиненный интервал QT на ЭКГ, - тяжелая тахиаритмия в анамнезе, - нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда в течение последних 6 месяцев, - инвазивное вмешательство на коронарных артериях в течение последних 6 месяцев, - одновременное применение двух и более антиагрегантных или антикоагулянтных лекарственных средств (например, ацетилсалициловой кислоты, клопидогрела, гепарина, варфарина, аценокумарола, дабигатрана, ривароксабана или апиксабана), - одновременное применение мощных ингибиторов CYP3A4 или CYP2C19 (например, циметидина, дилтиазема, эритромицина, кетоконазола, лансопразола, омепразола и ингибиторов протеазы ВИЧ-1), - беременность, - период грудного вскармливания, - возраст младше 18 лет (безопасность и эффективность не изучены). Применение при беременности и кормлении грудью Беременность Данные о применении цилостазола у беременных отсутствуют. В экспериментальных исследованиях на животных установлено, что цилостазол обладает репродуктивной токсичностью. Применение цилостазола во время беременности противопоказано. Период грудного вскармливания В экспериментальных исследованиях на животных установлено, что цилостазол проникает в молоко. Неизвестно, проникает ли цилостазол в грудное молоко у человека. В связи с возможным неблагоприятным воздействием на новорожденного, применение цилостазола в период грудного вскармливания противопоказано. Фертильность В экспериментальных исследованиях установлено, что цилостазол не оказывал неблагоприятного влияния на фертильность лабораторных животных. Побочные действия Наиболее часто сообщаемыми побочными эффектами в клинических исследованиях были головная боль (>, 30%), диарея и нарушения стула (>,15%каждый). Эти побочные эффекты были легкой и умеренной степени интенсивности. Нежелательные реакции по частоте возникновения были классифицированы следующим образом: очень часто (1/10), часто (1/100 и <,1/10), нечасто (1/1,000 и <,1/100), редко (1/10,000 и <,1/1000), очень редко (<,1/10,000), частота неизвестна (невозможно определить на основании имеющихся данных). Нарушения со стороны крови и лимфатической системы Часто: экхимоз. Нечасто: анемия. Редко: увеличения времени кровотечения, тромбоцитоз. Частота неизвестна: склонность к кровотечениям, тромбоцитопения, гранулоцитопия, агранулоцитоз, лейкопения, панцитопения, апластическая анемия. Нарушения со стороны иммунной системы Нечасто: аллергические реакции. Нарушения со стороны обмена веществ и питания Часто: отеки (периферические отеки, отек лица), анорексия. Нечасто: гипергликемия, сахарный диабет. Нарушения психики Нечасто: беспокойство. Нарушения со стороны нервной системы Очень часто: головная боль Часто: головокружение. Нечасто: бессонница, нарушение сна (необычные сновидения), внутричерепное кровоизлияние. Частота неизвестна: парез, гипестезия. Нарушения со стороны органа зрения Часто: внутриглазное кровоизлияние. Частота неизвестна: конъюнктивит. Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения Частота неизвестна: звон в ушах. Нарушения со стороны сердца Часто: сердцебиение, тахикардия, стенокардия, аритмия, желудочковые экстрасистолы. Нечасто: инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий, хроническая сердечная недостаточность, наджелудочковая тахикардия, желудочковая тахикардия, синкопальное состояние. Нарушения со стороны сосудов Часто: ортостатическая гипотензия. Нечасто: приливы жара, артериальная гипертензия, артериальная гипотензия. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Часто: ринит, фарингит. Нечасто: одышка (диспноэ), пневмония, кашель, легочное кровотечение, кровотечение из дыхательных путей. Частота неизвестна: интерстициальная пневмония. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Очень часто: диарея, нарушения стула. Часто: тошнота, рвота, диспепсия, метеоризм, боль в животе, желудочно-кишечные кровотечения. Нечасто: гастрит. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей Частота неизвестна: гепатит, отклонение показателей функции печени от нормальных значений, желтуха. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Часто: кожная сыпь, кожный зуд. Нечасто: экзема, кожные высыпания, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, крапивница, подкожное кровоизлияние. Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани Нечасто: миалгия, внутримышечные гематомы. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей Редко: почечная недостаточность, нарушение функции почек. Частота неизвестна: гематурия, поллакиурия. Общие расстройства и нарушения в месте введения Часто: боль в груди, астения. Нечасто: озноб, недомогание. Частота неизвестна: пирексия, боль. Лабораторные и инструментальные данные Частота неизвестна: повышение содержания мочевой кислоты в крови, повышение содержания мочевины в крови, повышение содержания креатинина в крови. Увеличение частоты возникновения сердцебиения и периферических отеков отмечалось при применении цилостазола в сочетании с другими вазодилататорами, вызывающими рефлекторную тахикардию (например, с дигидропиридиновыми блокаторами медленных кальциевых каналов). Цилостазол сам по себе повышает риск кровотечения, и этот риск может быть дополнительно увеличен при одновременном применении цилостазола с любым другим лекарственным препаратом, обладающим таким же потенциалом. Риск внутриглазного кровоизлияния может быть повышен у пациентов с сахарным диабетом. Установлена более высокая частота возникновения диареи и учащенного сердцебиения у пациентов старше 70 лет. Взаимодействие Ацетилсалициловая кислота ex vivo Клопидогрел и другие антиагрегантные лекарственные средства В исследовании у здоровых добровольцев одновременное применение цилостазола с клопидогрелом не оказывало никакого влияния на количество тромбоцитов, протромбиновое время (ПВ) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ). При применении клопидогрела как в виде монотерапии, так и в сочетании с цилостазолом, у здоровых добровольцев увеличивалось время кроветворения. Прием цилостазола не приводил к дополнительному значимому удлинению времени кровотечения. Тем не менее рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении цилостазола с любым препаратом, ингибирующим агрегацию тромбоцитов. Рекомендуется регулярно контролировать время кровотечения. Применение цилостазола противопоказано пациентам, получающим одновременно два или более антиагрегантных и/или антикоагулянтных лекарственных средства. Пероральные антикоагулянты В клиническом исследовании однократный прием цилостазола не ингибировал метаболизм варфарина и не оказывал влияния на показатели свертываемости крови (ПВ, АЧТВ, время кровотечения). Тем не менее рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении цилостазола с любым антикоагулянтным препаратом. Применение цилостазола противопоказано пациентам, получающим одновременно два или более антиагрегантных и/или антикоагулянтных лекарственных средства. Ингибиторы изоферментов цитохрома Р450 В печени цилостазол в основном метаболизируется под воздействием ферментов цитохрома Р450, преимущественно CYP3A4 и CYP2C19 и, в меньшей степени, CYP1A2. Считается, что дегидроцилостазол, в 4-7 раз превосходящий цилостазол по способности ингибировать агрегацию тромбоцитов, образуется в основном при участии CYP3A4. 4-транс-гидроксицилостазол, обладающий в пять раз менее выраженной способностью ингибировать агрегацию тромбоцитов, образуется в основном под действием CYP2C19. Соответственно, препараты, ингибирующие CYP3A4 (например, некоторые макролиды эритромицин, кларитромицин, азольные противогрибковые препараты кетоконазол, итраконазол, ингибиторы протеаз ВИЧ) и CYP2C19 (например, ингибиторы протонной помпы омепразол, эзомепразол) увеличивают общую фармакологическую активность цилостазола и могут способствовать усилению его нежелательных эффектов. Соответственно, пациентам, получающим мощные ингибиторы CYP3A4 или CYP2C19, рекомендуется назначать цилостазол в дозе 50 мг 2 раза в сутки. Эритромицин При одновременном приеме цилостазола с эритромицином (мощный ингибитор CYP3A4) показатели AUC цилостазола, дегидроцилостазола и 4-транс-гидроксицилостазола увеличиваются соответственно на 72%, на 6% и на 119%. На основании изменений показателей AUC установлено, что общая фармакологическая активность цилостазола при одновременном применении с эритромицином увеличивается на 34%. Рекомендуется уменьшение дозы цилостазола до 50 мг 2 раза в сутки при одновременном применении с эритромицином и другими препаратами данной группы (например, с кларитромицином). Кетоконазол При одновременном приеме цилостазола с кетоконазолом (мощный ингибитор CYP3A4) показатель AUC цилостазола увеличивается на 117%, показатель AUC дегидроцилостазола уменьшается на 15%, показатель AUC 4-транс-гидроксицилостазола увеличивается па 87%. На основании изменений показателей AUC установлено, что общая фармакологическая активность цилостазола при одновременном применении с кетоконазолом увеличивается на 34%. Рекомендуется уменьшение дозы цилостазола до 50 мг 2 раза в сутки при одновременном применении с кетоконазолом и другими препаратами данной группы (например, с итраконазолом). Дилтиазем При одновременном приеме цилостазола с дилтиаземом (слабый ингибитор CYP3A4) показатели AUC цилостазола, дегидроцилостазола и 4-транс-гидроксицилостазола увеличиваются соответственно на 44%, на 4% и на 43%. На основании изменений показателей AUC установлено, что общая фармакологическая активность цилостазола при одновременном применении с дилтиаземом увеличивается на 19%. Коррекция дозы цилостазола при одновременном применении с дилтиаземом не требуется. Грейпфрутовый сок При однократном приеме 100 мг цилостазола одновременно с 240 мл грейпфрутового сока (ингибитор кишечного CYP3A4) существенного изменения фармакокинетических показателей цилостазола не отмечалось. Коррекция дозы цилостазола не требуется. Тем не менее прием грейпфрутового сока в большем количестве может оказывать влияние на фармакокинетику цилостазола. Омепразол При одновременном приеме цилостазола с омепразолом (мощный ингибитор CYP2C19) показатели AUC цилостазола и дегидроцилостазола увеличиваются соответственно на 22% и на 68%, при этом показатель AUC 4-транс-гидроксицилостазола уменьшается на 36%. На основании изменений показателей AUC установлено, что общая фармакологическая активность цилостазола при одновременном применении с омепразолом увеличивается на 47%. Рекомендуется уменьшение дозы цилостазола до 50 мг 2 раза в сутки при одновременном применении с омепразолом. Субстраты изоферментов цитохрома Р450 Цилостазол увеличивает показатели AUC ловастатина (субстрат CYP3A4) и его бета- гидроксильного метаболита на 70%. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении цилостазола с субстратами СYP3A4, имеющими узкий терапевтический диапазон (такими, как цизаприд, галофантрин, пимозид, алкалоиды спорыньи). Также рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении цилостазола с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (статинами), метаболизирующими при участии CYP3A4 (симвастатин, аторвастатин и ловастатин). Индукторы изоферментов цитохрома Р450 Воздействие препаратов, увеличивающих активность CYP3A4 и CYP2C19 (таких, как карбамазепин, фенитоин, рифампицин, препараты Зверобоя продырявленного), на фармакокинетику цилостазола не изучалось. При одновременном приеме теоретически возможно снижение антиагрегантного эффекта цилостазола, поэтому необходимо регулярно контролировать время кровотечения. В клинических исследованиях установлено, что курение (фактор, усиливающий активность CYP1A2) уменьшает концентрацию цилостазола в плазме крови на 18%. Прочие препараты Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении цилостазола с любыми препаратами, снижающими артериальное давление (в т.ч. с нитратами и ингибиторами фосфодиэстеразы-5), поскольку возможен аддитивный эффект с развитием артериальной гипотензии и рефлекторной тахикардии. Способ применения и дозы Внутрь. Рекомендуемая дозировка цилостазола составляет 100 мг два раза в сутки. m ах В случае пропуска приема препарата необходимо принять следующую таблетку в обычное время. Не следует принимать двойную дозу цилостазола. Терапию цилостазолом следует начинать под наблюдением врача, имеющего опыт лечения перемежающей хромоты. Врач должен повторно оценить состояние пациента через 3 месяца лечения. Если терапия цилостазолом не оказывает адекватного действия или не наблюдается уменьшения выраженности симптомов перемежающей хромоты, следует отменить цилостазол и рассмотреть другие способы лечения. Пациенты, получающие лечение цилостазолом, должны продолжать выполнять рекомендации по изменению образа жизни (отказ от курения, физические упражнения) и медикаментозную терапию (прием гиполипидемических и антиагрегантных лекарственных средств), направленные на уменьшение риска сердечно-сосудистых осложнений. Цилостазол не является заменой указанного лечения. Применение в особых группах пациентов Пожилой возраст Отсутствуют специальные требования к изменению дозировки цилостазола у пожилых пациентов. Почечная недостаточность У пациентов с клиренсом креатинина >,25 мл/мин изменение дозировки не требуется. Цилостазол противопоказан к применению у пациентов с клиренсом креатинина <,25 мл/мин. Печеночная недостаточность У пациентов с легкой печеночной недостаточностью изменение дозировки не требуется. Отсутствует опыт применения цилостазола у пациентов с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью.