ДЖАКАВИ табл. 15 мг №56

Информация носит справочный характер и не является руководством к применению. Обязательна консультация врача.

Состав 1 таблетка содержит: действующее вещество: вспомогательные вещества: Лекарственная форма Описание Таблетки 5 мг: Круглые таблетки белого или почти белого цвета без фаски. На одной стороне нанесена гравировка L5, на другой - NVR. Таблетки 15 мг: Овальные двояковыпуклые таблетки белого или почти белого цвета без фаски. На одной стороне нанесена гравировка L15, на другой - NVR. Таблетки 20 мг: Продолговатые двояковыпуклые таблетки белого или почти белого цвета без фаски. На одной стороне нанесена гравировка L20, на другой - NVR. Действие Фармакодинамика Механизм действия Руксолитиниб является селективным ингибитором JAK-киназ (Janus Associated Kinases - JAKs), JAK1 и JAK2. Данные киназы способствуют передаче сигналов от многочисленных цитокинов и факторов роста, играющих важную роль в гемопоэзе и функции иммунной системы. Активированные JAK-киназы, воздействуя на цитокиновые рецепторы, активируют STAT-белки (STATs) (переносчики сигнала и активаторы транскрипции), которые в результате активации транспортируются внутрь ядра и модулируют экспрессию генов. Дисрегуляция пути JAK-STAT ассоциирована с некоторыми видами злокачественных новообразований и увеличением пролиферации и выживаемости злокачественных клеток. 50 Фармакодинамика Руксолитиниб ингибирует цитокин- индуцированное фосфорилирование STAT3 в цельной крови как у здоровых добровольцев, так и у пациентов с миелофиброзом или истинной полицитемией. Максимальное ингибирование фосфорилирования STAT3 руксолитинибом достигалось через 2 часа после применения с восстановлением до исходного уровня через 8 ч у здоровых добровольцев и у пациентов с миелофиброзом, что указывает на отсутствие кумуляции как исходного вещества, так и его метаболитов. Исходное повышение концентрации маркеров воспалительного процесса, таких как ФНО-альфа, ИЛ-6 и С-реактивного белка (СРБ), наблюдающееся у пациентов с миелофиброзом, снижается после лечения руксолитинибом. У пациентов с миелофиброзом не отмечалось формирования резистентности к фармакодинамическим эффектам руксолитиниба. Аналогично у пациентов с истинной полицитемией наблюдалось исходное повышение концентрации маркеров воспалительного процесса, снижавшейся после лечения руксолитинибом. В клиническом исследовании не отмечалось удлинения QT/QTc интервала при применении руксолитиниба однократно в супратерапевтических дозах (200 мг), что указывает на отсутствие влияния на реполяризацию миокарда. Фармакокинетика Абсорбция mах mах mах Распределение Средний объем распределения в равновесном состоянии составил 72 л у пациентов с миелофиброзом с межиндивидуальной вариабельностью 29,4% и 75 л у пациентов с истинной полицитемией, межиндивидуальная вариабельность у данных пациентов составила 22,6%. in vitro Биотрансформация/метаболизм Руксолитиниб является субстратом изофермента CYP3A4. После приема препарата внутрь в крови циркулирует 60% руксолитиниба в неизмененном виде. В крови человека определены 2 основных активных метаболита руксолитиниба, составляющих 25% и 11% AUC. Фармакологическая активность руксолитиниба на 18% складывается из активности его метаболитов. В клинически значимых концентрациях руксолитиниб не ингибирует изоферменты CYP1А2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 или CYP3A4 и не является мощным индуктором изоферментов CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4. Элиминация После введения однократной дозы меченого радиоактивной меткой руксолитиниба большая часть (74%) радиоактивности определялась в моче (выводилось почками), и 22% выводилось через кишечник. Неизмененное вещество составило менее чем 1% общего выведенного препарата. Период полувыведения руксолитиниба составляет приблизительно 3 ч. Линейностъ/нелинейностъ фармакокинетики Фармакокинетика руксолитиниба изменяется пропорционально вводимым (однократно, многократно) дозам. Фармакокинетика у отдельных групп пациентов Влияние возраста, пола или расы Не выявлено значительных различий в фармакокинетике руксолитиниба в зависимости от пола и расы. Клиренс руксолитиниба у пациентов с миелофиброзом составляет 17,7 л/ч у женщин и 22,1 л/ч у мужчин (межиндивидуальная вариабельность 39%). У пациентов с истинной полицитемией клиренс руксолитиниба составляет 12,7 л/ч (межиндивидуальная вариабельность 42%), не выявлено влияния пола, возраста или расы на клиренс при приеме препарата внутрь. Пациенты в возрасте 18 лет Эффективность и безопасность препарата Джакави у пациентов младше 18 лет не установлена. Нарушение функции почек AUC метаболитов руксолитиниба повышается с увеличением степени тяжести нарушения функции почек и достигает существенных значений у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, нуждающихся в гемодиализе. Руксолитиниб не выводится посредством диализа. Для пациентов с тяжелой и терминальной стадиями почечной недостаточности (КК менее 30 мл/мин) рекомендуется коррекция дозы руксолитиниба. Нарушение функции печени AUC руксолитиниба повышалась у пациентов с нарушением функции печени легкой, средней и тяжелой степени соответственно на 87%, 28% и 65% по сравнению с нормальной функцией печени, при этом отсутствует явная взаимосвязь со степенью тяжести нарушения функции печени, определяемой по шкале Чайлд-Пью. Конечный период полувыведения удлинен у пациентов с нарушением функции печени по сравнению со здоровыми добровольцами (4,1-5,0 ч против 2,8 ч). У пациентов с нарушением функции печени рекомендуется снижение дозы руксолитиниба. Показания к применению Миелофиброз Лечение пациентов с миелофиброзом, включая первичный миелофиброз и вторичный миелофиброз, развившийся вследствие истинной полицитемии и эссенциальной тромбоцитемии. Полицитемия истинная Лечение пациентов с истинной полицитемией, резистентных к терапии препаратами гидроксимочевины или при их непереносимости. Противопоказания - Повышенная чувствительность к руксолитинибу или любому другому компоненту препарата, - беременность и период кормления грудью, - возраст младше 18 лет. Применение при беременности и кормлении грудью Препарат Джакави противопоказан к применению в период беременности и грудного вскармливания. Пациенткам с сохраненным репродуктивным потенциалом во время терапии препаратом Джакави рекомендовано использовать надежные методы контрацепции. В случае наступления беременности во время терапии препаратом Джакави необходимо тщательно оценить соотношение польза/риск индивидуально для каждого пациента, с учетом новейших известных данных об эмбриотоксичности препарата. В исследованиях влияния руксолитиниба на эмбриофетальное развитие тератогенных явлений не выявлено. Отмечены, однако, явления эмбрио- и фетотоксичности (увеличение постимплантационных потерь и уменьшение массы тела плода). В доклинических исследованиях руксолиниб и/или его метаболиты были обнаружены в молоке лактирующих животных в концентрациях, в 13 раз превышающих концентрацию в плазме крови матери. Неизвестно, выделяется ли руксолитиннб в грудное молоко у человека. Нет данных о влиянии руксолитиниба на фертильность у человека. В исследованиях у животных не выявлено влияния на фертильность. Побочные действия Нежелательные явления (НЯ), отмечавшиеся при применении препарата в ходе клинических исследований НЯ сгруппированы к соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA, в пределах каждой группы перечислены в порядке уменьшения частоты встречаемости. Для оценки частоты использованы следующие критерии (согласно классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ)): очень часто (1/10), часто (1/100, <,1/10), нечасто (1/1000, <,1/100), редко (1/10000, <,1/1000), очень редко (<, 1/10000). В клинических исследованиях тяжесть НЯ оценивалась согласно Общей терминологии критериев нежелательных явлений* Миелофиброз Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - часто нечасто Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - часто 9 9 9 9 Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто - Нарушения со стороны нервной системы: очень часто часто - нечасто - Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто - часто При применении препарата Джакави было получено сообщение о случае развития прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ). При подозрении на развитие ПМЛ следует прекратить применение препарата. После прекращения терапии препаратом Джакави некоторые пациенты с миелофиброзом испытывали следующие НЯ: лихорадка, респираторный дистресс-синдром, артериальная гипотензия, синдром диссеминированного виутрисосудистого свертывания (ДВС-синдром) или полиорганная недостаточность. Истинная полицитемия Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - часто - 9 нечасто 9 Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто - часто Нарушения со стороны нервной системы: очень часто Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной метки и средостения: очень часто - часто - Нарушения со стороны желудочно- кишечного тракта: очень часто - часто - Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто - п нечасто - Нарушения со стороны скелетно-мышечной , часто Нарушения со стороны сосудов: часто Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - , часто - *- классификация степеней тяжести нежелательных явлении 1 - легкая степень 2 - средняя степень 3 - тяжелая степень 4 - крайне тяжелая (жизнеугрожающая) степень Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу. Взаимодействие Средства, которые могут изменить концентрацию руксолитнниба в плазме крови Мощные ингибиторы изофермента CYP3A4 В случае применения с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4, общая суточная доза руксолитиниба должна быть снижена приблизительно на 50%. За пациентами необходимо осуществлять тщательное наблюдение на предмет снижения количества форменных элементов крови, при необходимости рекомендуется дальнейшая коррекция дозы на основании данных эффективности и безопасности. Слабые и умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4: Коррекция дозы не требуется при одновременном применении препарата Джакави со слабыми или умеренными ингибиторами изоферменга CYP3A4 (в т.ч. эритромицином). В начале терапии руксолитинибом одновременно с умеренными ингибиторами изоферменга CYP3A4 требуется тщательное наблюдение за пациентами и оценка количества форменных элементов крови. Двойные умеренные ингибиторы изоферментов CYP2C9 и CYP3A4: Индукторы изоферменга CYP3A4: У здоровых добровольцев, получавших рифампицин, мощный индуктор изофермента CYP3A4, в дозе 600 мг 1 раз в день в течение 10 дней AUC препарата Джакави после приема однократной дозы уменьшалась па 71% и период полувыведения снижался с 3.3 ч до 1,7 ч. Относительное количество активных метаболитов повышалось по отношению к исходному веществу. Р-гликонротеин и другие белки-переносчики Другие изученные лекарственные взаимодействия Субстраты CYP3A4: Пероральные контрацептивы: Способ применения и дозы Начальная доза 9 9 9 Таблица 1. Рекомендуемая начальная доза препарата Джакави при лечении пациентов с миелофиброзом Количество тромбоцитов Начальная доза 9 20 мг 2 раза в день 9 15 мг 2 раза в день 9 5 мг 2 раза в день с Подбор дозы 9 9 9 Количество тромбоцитов Максимальная доза препарата Джакави при возобновлении терапии 9 20 мг 2 раза в день 9 15 мг 2 раза в день 9 10 мг 2 раза в день в течение 2 недель минимум, далее, при сохранении количества тромбоцитов, возможно увеличение до 15 мг 2 раза в день 9 5 мг 2 раза в день в течение 2 недель минимум, далее, при сохранении количества тромбоцитов, возможно увеличение до 10 мг 2 раза в день 9 Приостановление применения * 9 9 терапии) Доза, применяемая до снижения количества тромбоцитов Количество тромбоцитов 25 мг 2 раза в день 20 мг 2 раза в день 15 мг 2 раза в день 10 мг 2 раза в день 5 мг 2 раза в день Сниженная доза Сниженная доза Сниженная доза Сниженная доза Сниженная доза 9 20 мг 2 раза в день 15 мг 2 раза в день Без изменений Без изменений Без изменений 9 10 мг 2 раза в день 10 мг 2 раза в день 10 мг 2 раза в день Без изменений Без изменений 9 5 мг 2 раза в день 5 мг 2 раза в день 5 мг 2 раза в день 5 мг 2 раза в день Без изменений 9 Приостановление применения Приостановление применения Приостановление применения Приостановление применения Приостановление применения Следует рассмотреть возможность снижения дозы при снижении концентрации гемоглобина в крови <, 120 г/л у пациентов с истинной полицитемией, при снижении концентрации гемоглобина в крови <, 100 г/л - рекомендовано снижение дозы. Таблица 4. Снижение дозы у пациентов с истинной полицитемией Концентрация гемоглобина и/или количество тромбоцитов Рекомендуемая доза 9 Коррекции дозы не требуется 9 Концентрация гемоглобина 80 - <,100 г/л ИЛИ 9 Снижение дозы на 5 мг 2 раза в день. У пациентов, принимающих 5 мг 2 раза в день, рекомендовано снижение дозы до 5 мг 1 раз в день. Концентрация гемоглобина <,80 г/л ИЛИ 9 Максимальная доза препарата Джакави* составляет 25 мг 2 раза в день внутрь. В случае пропуска приема очередной дозы препарата, пациенту не следует принимать дополнительную дозу, следующую дозу необходимо принять в обычное предписанное время. Лечение препаратом продолжают до тех пор, пока сохраняется терапевтический эффект. Рекомендации по мониторингу Подсчет форменных элементов крови: до начала лечения препаратом Джакави должен быть произведен подсчет количества форменных элементов крови. Абсолютное количество форменных элементов крови необходимо контролировать каждые 2-4 недели во время подбора дозы руксолитиниба и далее по клиническим показаниям. Коррекция дозы при одновременном применении мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 или флуконазола. В случае одновременного применения с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 (кларитромицин, индинавир, итраконазол, кетоконазол, лопинавир/ритонавир, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин, вориконазол, грейпфрутовый сок) или с двойными умеренными ингибиторами изоферментов CYP2C9 и CYP3A4 (например, флуконазол), общая суточная доза препарата Джакави должна быть снижена приблизительно на 50%, путем снижения суточной дозы, разделенной на 2 приема, или путем соответствующего снижения частоты приема до 1 раза в день (в случае, когда такой режим приема возможен). Следует избегать одновременного применения препарата с флуконазолом в дозе более 200 мг в день. Рекомендован более частый контроль гематологических показателей и клинических признаков и симптомов, связанных с нежелательными реакциями на препарат Джакави, в начале одновременного применения мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 или двойных умеренных ингибиторов изоферментов CYP2C9 и CYP3A4 (см. Таблица 5). Таблица 5. Коррекция дозы при одновременном применении мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 или двойных умеренных ингибиторов изоферментов CYP2C9 и CYP3A4 Применение препарата Джакави одновременно с мощными ингибиторами CYP3A4 Рекомендуемая коррекция дозы Начальная доза у пациентов с миелофиброзом и количеством тромбоцитов 9 10 мг 2 раза в день 9 5 мг 1 раз в день Начальная доза у пациентов с истинной полицитемией 5 мг 2 раза в день У пациентов, принимающих препарат в дозе, установленной на основании безопасности и эффективности проводимого лечения: 10 мг 2 раза в день Снижение дозы на 50% 5 мг 2 раза в день 5 мг 1 раз в день 5 мг 1 раз в день Следует прекратить применение мощных ингибиторов CYP3A4 или препарата Джакави на время применения мощных ингибиторов CYP3A4 О собые группы пациентов Нарушение функции почек Пациенты с нарушением функции почек тяжелой степени, получающие препарат Джакави, должны тщательно наблюдаться, при необходимости доза препарата должна быть снижена во избежание развития нежелательных лекарственных реакций. Имеются ограниченные данные по применению руксолитиниба у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности на гемодиализе. У данной категории пациентов с миелофиброзом лечение следует начинать с приема однократной дозы 15 мг или 20 мг (на основании количества тромбоцитов), с последующими однократными дозами, применяемыми только после каждой процедуры гемодиализа, и при тщательной оценке соотношения польза/риск. У пациентов с истинной полицитемией и терминальной стадией почечной недостаточности на гемодиализе лечение следует начинать с приема однократной дозы 10 мг после процедуры гемодиализа только в день е проведения при тщательном контроле состояния и оценке соотношения польза/риск (см. Таблица 6). Таблица 6. Рекомендуемая доза препарата Джакави у пациентов с нарушением функции почек Степень тяжести нарушения функции почек Количество тромбоцитов Передозировка Симптомы Лечение Особые указания Снижение количества форменных элементов крови Лечение препаратом Джакав может приводить к развитию гематологических нежелательных реакций, включающих тромбоцитопению, анемию и нейтропению. До начала лечения препаратом Джакави необходимо провести общий анализ крови. Тромбоцитопения 9 9 У пациентов с истинной полицитемией тромбоцитопения отмечалась реже (24,5%), чем у пациентов с миелофиброзом (69,8%). Тромбоцитопения 3-й и 4-й степени тяжести отмечалась у 5,54% пациентов с истинной полицитемией и у 11,6% пациентов с миелофиброзом. Анемия При развитии анемии может потребоваться переливание эритроцитной массы. Кроме того, необходимо оценить необходимость коррекции дозы или прерывания лечения препаратом Джакави. Примерно 50% пациентов с миелофиброзом, участвовавших в КИ и получавших препарат Джакави, и 37% пациентов в группе контроля в ходе исследования потребовалось переливание эритроцитной массы. У пациентов, получавших препарат Джакави, концентрация гемоглобина достигала максимально низкого уровня (на 15-20 г/л ниже исходного показателя) на 8-12 неделе терапии. В дальнейшем концентрация гемоглобина постепенно повышалась и сохранялась на уровне на 10 г/л ниже исходной (до начала лечения). Данная тенденция наблюдалась независимо оттого, получал ли пациент гемотрансфузию во время терапии. У пациентов с истинной полицитемией анемия отмечалась реже (46,8%), чем у пациентов с миелофиброзом (82,4%). Анемия 3-й и 4-й степени тяжести отмечалась у 1,8% пациентов с истинной полицитемией и у 42,5% пациентов с миелофиброзом. Нейтропения 9 У пациентов с истинной полицитемией нейтропения была отмечена у 2 пациентов, при этом у одного из пациентов отмечено развитие нейтропении 4-й степени тяжести. Кровотечения Кровотечения (включая внутричерепные кровоизлияния, желудочно-кишечные кровотечения, подкожные кровоизлияния, петехии, пурпуру и другие кровотечения) были зарегистрированы у 32,6% пациентов, получавших препарат Джакави. 65,3% всех кровотечений составляли случаи развития подкожных гематом, которые отмечались у 21,3% пациентов. Частота развития кровотечений 3 и 4 степени тяжести составляла 4,7%. Случаи развития внутричерепных кровоизлияний были отмечены у 1% пациентов, желудочно- кишечных кровотечений - у 5,0% пациентов, кровотечений вследствие других причин (в том числе носовое кровотечение, послеоперационные кровотечения и гематурия) - у 13,3% пациентов, получавших препарат Джакави. Инфекции У пациентов, получавших терапию препаратом Джакави, зарегистрированы серьезные случаи бактериальных, микобактериальных, грибковых, вирусных и других оппортунистических инфекций. Перед применением препарата Джакави следует оценить риск развития серьезных инфекций. Следует тщательно наблюдать пациентов, получающих препарат Джакави, для выявления симптомов инфекции и в случае необходимости незамедлительно начинать соответствующее лечение. У пациентов, получавших препарат Джакави по поводу миелофиброза, сообщалось о случаях туберкулеза. Следует помнить о возможности развития активной или латентной формы туберкулеза.

Информация о товаре может содержать неточности, перед покупкой проверяйте информацию на сайте производителя. Если нашли ошибку, сообщите нам.