КАРБАМАЗЕПИН РЕТАРД ОЗОН табл. пролонг. 200 мг №50

Состав Лекарственная форма Описание Действие Фармакодинамика Противоэпилептическое средство, производное дибензазепина. Наряду с противоэпилептическим, препарат обладает также нейротропным и психотропным действием. Механизм действия карбамазепина к настоящему времени объяснен лишь частично. Карбамазепин стабилизирует мембраны перевозбужденных нейронов, подавляет серийные разряды нейронов и снижает синаптическую передачу возбуждающих импульсов. Вероятно, основным механизмом действия карбамазепина является предотвращение повторного возникновения в деполяризованных нейронах натрийзависимых потенциалов действия за счет блокады открытых потенциалзависимых натриевых каналов. При применении в качестве монотерапии у пациентов с эпилепсией (в особенности у детей и подростков), было отмечено психотропное действие препарата, включавшее положительное влияние на симптомы тревоги и депрессии, а также снижение раздражительности и агрессивности. В отношении влияния препарата на когнитивные и психомоторные функции нет однозначных данных: в одних исследованиях был показан двоякий или негативный эффект, который зависел от дозы препарата, в других исследованиях было выявлено положительное влияние препарата в отношении внимания и памяти. нейротропное При синдроме алкогольной абстиненции препарат повышает порог судорожной готовности, который при данном состоянии обычно снижен, и уменьшает выраженность клинических проявлений синдрома, таких как повышенная возбудимость, тремор, нарушения походки. У пациентов с несахарным диабетом препарат уменьшает диурез и чувство жажды. психотропное Способность препарата подавлять маниакальные проявления может быть обусловлена угнетением обмена дофамина и норадреналина. Фармакокинетика Абсорбция max Равновесные концентрации карбамазепина в плазме достигаются через 1-2 недели. Время ее достижения индивидуально и зависит от степени аутоиндукции ферментных систем печени карбамазепином, гетероиндукции другими, одновременно применяемыми лекарственными средствами, а также от состояния пациента до назначения терапии, дозы препарата и длительности лечения. Наблюдаются существенные межиндивидуальные различия значений равновесных концентраций в терапевтическом диапазоне: у большинства пациентов эти значения колеблются от 4 до 12 мкг/мл (17-50 мкмоль/л). Распределение Связывание с белками плазмы крови у детей - 55-59%, у взрослых - 70-80%. Кажущийся объем распределения - 0,8-1,9 л/кг. В спинномозговой жидкости и слюне создаются концентрации, пропорциональные количеству несвязанного с белками активного вещества (20-30%). Проникает через плацентарный барьер. Концентрация в грудном молоке составляет 25-60% от таковой в плазме. Учитывая полную абсорбцию карбамазепина, кажущийся объем распределения составляет 0,8-1,9л/кг. Метаболизм Карбамазепин метаболизируется в печени. Основным путем биотрансформации является эпоксиддиольный путь, в результате чего образуются основные метаболиты: 10,11- трансдиоловое производное и его конъюгат с глюкуроновой кислотой. Превращение карбамазепин-10,11-эпоксида в карбамазепин-10,11-трансдиол в организме человека происходит при помощи микросомального фермента эпоксидгидролазы. Концентрация карбамазепин-10,11-эпоксида (фармакологически активного метаболита) составляет около 30 % от концентрации карбамазепина в плазме. Основным изоферментом, обеспечивающим биотрансформацию карбамазепина в карбамазепин-10,11-эпоксид, является цитохром Р450 ЗА4. В результате этих метаболических реакций образуется также незначительное количество другого метаболита - 9-гидрокси- метил-10-карбамоилакридана. Другой важный путь метаболизма карбамазепина - образование под воздействием изофермента UGT2B7 различных моногидроксилированных производных, а также N-глюкуронидов. Выведение Период полувыведения неизменного карбамазепина после однократного приема препарата внутрь составляет в среднем 36 ч, а после повторных приемов препарата - в среднем 16-24 ч в зависимости от длительности лечения (вследствие аутоиндукции ферментных систем печени). У пациентов, принимающих одновременно другие препараты, индуцирующие ферменты печени (например, фенитоин, фенобарбитал) период полувыведения карбамазепина составляет в среднем 9-10 ч. После однократного приема внутрь 400 мг карбамазепина 72% принятой дозы выводится почками и 28% кишечником, при этом около 2 % принятой дозы выводится почками в виде неизмененного карбамазепина, около 1% - в виде фармакологически активного 10,11-эпоксидного метаболита. После однократного приема внутрь 30% карбамазепина выводится с мочой в виде конечных продуктов эпоксиддиольного пути метаболизма. Особенности фармакокинетики у отдельных групп пациентов У детей, вследствие более быстрой элиминации карбамазепина, может потребоваться применение более высоких доз препарата из расчета на килограмм массы тела, по сравнению со взрослыми. Данных, свидетельствующих о том, что фармакокинетика карбамазепина меняется у пациентов пожилого возраста (по сравнению со взрослыми лицами молодого возраста), нет. Данных о фармакокинетике карбамазепина у пациентов с нарушениями функции почек или печени до настоящего времени не имеется. Показания к применению Эпилепсия: - сложные или простые парциальные эпилептические приступы (с потерей или без потери сознания) с вторичной генерализацией или без нее, - генерализованные тонико-клонические эпилептические приступы, - смешанные формы эпилептических приступов. Карбамазепин, как правило, не эффективен при абсансах и миоклонус-эпилепсии. Острые маниакальные состояния и поддерживающая терапия биполярных аффективных расстройств с целью профилактики обострений или ослабления клинических проявлений обострения. Синдром алкогольной абстиненции. Идиопатическая невралгия тройничного нерва и невралгия тройничного нерва при рассеянном склерозе (типичная и атипичная). Идиопатическая невралгия языкоглоточного нерва. Противопоказания - Повышенная чувствительность к карбамазепину и другим компонентам препарата, а также к трициклическим антидепрессантам, - нарушения костномозгового кроветворения (анемия, лейкопения), - печеночные порфирии (например, острая перемежающаяся порфирия, поздняя кожная порфирия, вариегатная порфирия), - атриовентрикулярная блокада, - одновременное назначение препаратов лития и ингибиторов моноаминоксидазы (МАО), - детский возраст до 4 лет. Применение при беременности и кормлении грудью Женщинам репродуктивного возраста карбамазепин по возможности назначается в виде монотерапии, в минимально эффективной дозе, так как частота врожденных аномалий новорожденных от матерей, принимавших комбинированное противоэпилептическое лечение, выше, чем при монотерапии. В зависимости от препаратов, входящих в состав комбинированной терапии риск развития врожденных пороков может повышаться, особенно при добавлении к терапии вальпроата. Карбамазепин быстро проникает через плаценту и создает повышенную концентрацию в печени и почках плода. Рекомендуется регулярный контроль концентрации активного вещества в плазме крови, проведение ЭЭГ. При наступлении беременности необходимо сопоставить ожидаемую пользу терапии и возможные осложнения, особенно в первом триместре беременности. Известно, что дети матерей, страдающих эпилепсией, предрасположены к нарушениям внутриутробного развития, включая пороки развития. Карбамазепин способен повышать риск возникновения этих нарушений. Имеются единичные сообщения о случаях врожденных заболеваний и пороков развития, включая незаращение дужек позвонков (spina bifida) и других врожденных аномалий: дефектов развития черепно-лицевых структур, сердечно-сосудистой и других систем органов, гипоспадии. По данным Североамериканского регистра беременных, частота грубых пороков развития, относящихся к структурным аномалиям, требующим хирургической, медикаментозной или косметической коррекции, диагностированных в течение 12 недель после рождения, составляла 3,0% среди беременных, принимавших в первом триместре карбамазепин в качестве монотерапии, и 1,1% среди беременных, не принимавших каких-либо противоэпилептических препаратов. Лечение препаратом Карбамазепин ретард-Акрихин беременных женщин с эпилепсией должно осуществляться с особой осторожностью. Следует применять препарат Карбамазепин ретард-Акрихин в минимальной эффективной дозе. Рекомендуется регулярный контроль концентрации активного вещества в плазме крови. В случае наличия эффективного противосудорожного контроля, у беременной следует поддерживать минимальную концентрацию карбамазепина в плазме крови (терапевтический диапазон 4-12 мкг/мл), поскольку существуют сообщения о возможности дозозависимости риска развития врожденных пороков (например, частота развития пороков развития при применении дозы менее 400 мг в сутки была ниже, чем при применении более высоких доз). Пациентки должны быть информированы о возможности увеличения риска возникновения пороков развития и о необходимости, в связи с этим, проведения антенатальной диагностики. Во время беременности не следует прерывать эффективное противоэпилептическое лечение, поскольку прогрессирование заболевания может оказывать отрицательное влияние на мать и на плод. Противоэпилептические средства усиливают дефицит фолиевой кислоты, часто наблюдающийся во время беременности, что может способствовать увеличению частоты врожденных дефектов у детей, поэтому до наступления планируемой беременности и во время беременности рекомендуется прием фолиевой кислоты. С целью профилактики геморрагических осложнений у новорожденных, женщинам в последние недели беременности, а также новорожденным рекомендуется назначать витамин К. Описано несколько случаев эпилептических приступов и/или угнетения дыхания у новорожденных, матери которых принимали препарат одновременно с другими противосудорожными средствами. Кроме того, сообщалось также о нескольких случаях рвоты, диареи и/или гипотрофии у новорожденных, матери которых получали карбамазепин. Возможно, эти реакции представляют собой проявления у новорожденных синдрома отмены. Карбамазепин проникает в грудное молоко, концентрации в нем составляют 25-60% от концентрации в плазме крови, поэтому следует сопоставить пользу и возможные нежелательные последствия грудного вскармливания в условиях продолжающейся терапии. При продолжении грудного вскармливания на фоне приема препарата следует установить наблюдение за ребенком в связи с возможностью развития побочных реакций (например, выраженной сонливости, аллергических кожных реакций). У детей, которые получали карбамазепин антенатально или с грудным молоком, описаны случаи холестатического гепатита, в связи с чем следует проводить наблюдение за такими детьми с целью диагностики побочных эффектов со стороны гепато-билиарной системы. Пациентки детородного возраста должны быть предупреждены о снижении эффективности пероральных контрацептивов при одновременном применении с карбамазепином. Побочные действия Определенные виды нежелательных реакций, например, со стороны центральной нервной системы (головокружение, головная боль, атаксия, сонливость, чувство усталости, диплопия), со стороны пищеварительной системы (тошнота, рвота), а также аллергические кожные реакции, встречаются очень часто или часто, особенно в начале лечения препаратом, или при применении чрезмерно высокой первоначальной дозы препарата или при лечении пожилых пациентов. Дозозависимые побочные реакции обычно проходят в течение нескольких дней, как спонтанно, так и после временного снижения дозы препарата. Развитие побочных реакций со стороны центральной нервной системы может быть следствием относительной передозировки препарата или значительных колебаний концентрации активного вещества в плазме крови. В таких случаях рекомендуется мониторировать концентрацию активного вещества в плазме крови. При оценке частоты встречаемости различных побочных реакций использованы следующие градации: очень часто - 10% и более, часто - 1-10%, иногда - 0,1-1%, редко - 0,01- 0,1%, очень редко - менее 0,01%. Развитие побочных реакций со стороны центральной нервной системы может быть следствием относительной передозировки препарата или значительных колебаний концентрации карбамазепина в плазме крови. Со стороны центральной нервной системы: Аллергические реакции Со стороны органов кроветворения Со стороны пищеварительной системы Со стороны сердечно-сосудистой системы Со стороны эндокринной системы и обмена веществ Со стороны мочеполовой системы Со стороны опорно-двигательного аппарата Со стороны органов чувств Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Лабораторные и инструментальные данные: Прочие Нежелательные явления по данным постмаркетинговых наблюдений (частота неизвестна) Нарушения со стороны иммунной системы Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Инфекционные и паразитарные заболевания: Нарушения со стороны нервной системы Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани Взаимодействие Одновременное назначение карбамазепина с ингибиторами CYP3А4 может привести к повышению его концентрации в плазме крови и развитию побочных реакций. Совместное применение индукторов CYP3А4 может привести к ускорению метаболизма карбамазепина, снижению его концентрации в плазме крови и уменьшению терапевтического эффекта, напротив, их отмена может снижать скорость биотрансформации карбамазепина и приводить к повышению его концентрации. Повышают концентрацию карбамазепина в плазме крови Фелбамат снижает концентрацию карбамазепина в плазме и повышает концентрацию кар- бамазепин-10,11-эпоксида, при этом возможно одновременное снижение концентрации в сыворотке фелбамата. Препараты, которые могут повысить концентрацию карбамазепина-10,11-эпоксида в плазме крови Поскольку повышение концентрации карбамазепина-10,11-эпоксида в плазме крови может привести к возникновению побочных реакций (например, к головокружению, сонливости, атаксии, диплопии), в этих ситуациях следует корригировать дозу препарата и/или регулярно определять концентрацию карбамазепина-10,11-эпоксида в плазме крови. Концентрацию карбамазепина снижают При одновременном применении с вышеуказанными препаратами может потребоваться коррекция дозы карбамазепина. Существует возможность вытеснения вальпроевой кислотой и примидоном карбамазепина из связи с белками плазмы и повышения концентрации фармакологически активного метаболита (карбамазепина-10,11-эпоксида). При сочетанном применении карбамазепина с вальпроевой кислотой в исключительных случаях может наступить кома и спутанность сознания. Изотретиноин изменяет биодоступность и/или клиренс карбамазепина и карбамазепина-10,11-эпоксида (необходим мониторинг концентрации карбамазепина в плазме). Карбамазепин может снизить концентрацию в плазме (уменьшить или даже полностью нивелировать эффекты) и потребовать коррекции доз следующих препаратов: клобазама, клоназепама, дигоксина, этосуксимида, примидона, зонизамида, вальпроевой кислоты, алпразолама, глюкокортикостероидов (преднизолона, дексаметазона), циклоспорина, тетрациклинов (доксициклин), бромперидола, метадона, пероральных препаратов, содержащих эстрогены и/или прогестерон (необходим подбор альтернативных методов контрацепции), теофиллина, пероральных антикоагулянтов (варфарина, фенпрокумона, дикумарола, аценокумарола), ламотриджина, топирамата, трициклических антидепрессантов (имипрамина, амитриптилина, нортриптилина, кломипрамина), бупропиона, циталопрама, миансерина, сертралина, клозапина, фелбамата, тиагабина, окскарбазепина, ингибиторов протеаз, применяемых при терапии ВИЧ-инфекции (индинавира, ритонавира, саквиновира), препаратов для лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы (блокаторы медленных кальциевых каналов (группа дигидропиридинов, например, фелодипин), симвастатин, аторвастатин, ловастатин, церивастатин, ивабрадин), итраконазола, левотироксина, мидазолама, оланзапина, зипрасидона, арипипразола, палиперидона, празиквантела, рисперидона, трамадола, зипрасидона, бупренорфина, феназона, апрепитанта, албендазола, иматиниба, циклофосфамида, лапатиниба, эверолимуса, такролимуса, сиролимуса, темсиролимуса, тадалафила. Существует возможность повышения или снижения уровня фенитоина в плазме крови на фоне карбамазепина и повышения уровня мефенитоина. При одновременном применении карбамазепина и препаратов лития или метоклопрамида могут усиливаться нейротоксические влияния обоих активных веществ. Тетрациклины могут ослаблять терапевтический эффект карбамазепина. При совместном применении с парацетамолом повышается риск его токсического влияния на печень и снижается терапевтическая эффективность (ускорение метаболизма парацетамола). Одновременное назначение карбамазепина с фенотиазином, пимозидом, тиоксантенами, молиндоном, галоперидолом, мапротилином, клозапином и трициклическими антидепрессантами приводит к усилению угнетающего действия на центральную нервную систему и ослаблению противосудорожного эффекта карбамазепина. Ингибиторы моноаминоксидазы увеличивают риск развития гиперпиретических кризов, гипертонических кризов, судорог, смертельного исхода (перед назначением карбамазепина ингибиторы моноаминоксидазы должны быть отменены, как минимум, за 2 недели или, если позволяет клиническая ситуация, даже за больший срок). Одновременное назначение с диуретиками (гидрохлоротиазид, фуросемид) может приводить к гипонатриемии, сопровождающейся клиническими проявлениями. Ослабляет эффекты недеполяризующих миорелаксантов (панкурония). В случае применения такой комбинации может возникнуть необходимость повышения дозы миорелаксантов, при этом необходим тщательный мониторинг состояния пациента в связи с возможностью более быстрого прекращения действия миорелаксантов. При одновременном применении карбамазепина вместе с леветирацетамом в отдельных случаях отмечалось усиление токсического действия карбамазепина. Карбамазепин снижает переносимость этанола. Миелотоксические лекарственные препараты усиливают проявления гематотоксичности препарата. Ускоряет метаболизм непрямых антикоагулянтов, гормональных контрацептивных препаратов, фолиевой кислоты, празиквантела, может усиливать элиминацию гормонов щитовидной железы. Ускоряет метаболизм средств для наркоза (энфлурана, галотана, фторотана) и повышает риск развития гепатотоксических эффектов, усиливает образование нефротоксичных метаболитов метоксифлурана. Усиливает гепатотоксическое действие изониазида. Взаимодействие с серологическими реакциями Карбамазепин может привести к ложноположительному результату определения концентрации перфеназина методом высокоэффективной жидкостной хроматографии. Карбамазепин и 10,11-эпоксид карбамазепина могут привести к ложноположительному результату определения концентрации трициклического антидепрессанта методом поляризационного флуоресцентного иммуноанализа. Способ применения и дозы Внутрь, во время или после еды, запивая достаточным количеством жидкости. Для удобства применения таблетку (а также ее половину или четверть) можно предварительно растворить в воде или в соке, так как свойство пролонгированного высвобождения действующего вещества после растворения таблетки в жидкости сохраняется. Диапазон применяемых доз составляет 400-1200 мг в сутки, которые распределяют на 1-2 приема в день. Максимальная суточная доза не должна превышать 1600 мг. Учитывая лекарственное взаимодействие с другими препаратами и особенности фармакокинетики противоэпилептических препаратов, пожилым пациентам дозы препарата следует подбирать с осторожностью. Эпилепсия В тех случаях, когда это возможно, Карбамазепин ретард следует назначать в виде монотерапии. Лечение начинают с применения небольшой суточной дозы, которую в последующем медленно повышают до достижения оптимального эффекта. Для подбора оптимальной дозы препарата рекомендуется определение концентрации активного вещества в плазме крови. При лечении эпилепсии необходима доза карбамазепина, соответствующая общей концентрации карбамазепина в плазме крови на уровне 4- 12 мкг/мл (17-50 мкмоль/л).