Аторвастатин 10 мг таблетки 30 шт

Показания В качестве дополнения к изменению образа жизни, включая диету, для снижения повышенного уровня общего Хс, Хс-ЛПНП, ТГ, апо B, соотношения общий Хс/Хс-ЛПВП и для увеличения уровня Хс-ЛПВП при гиперлипидемических и дислипидемических состояниях:- первичная гиперхолестеринемия (тип IIa);- комбинированная (смешанная) гиперлипидемия (тип IIb), включая семейную комбинированную гиперлипидемию, независимо от того, являются ли Хс или ТГ причиной липидных нарушений;- дисбеталипопротеинемия (тип III);- гипертриглицеридемия (тип IV);- семейная гиперхолестеринемия (гомозиготная и гетерозиготная) (в случае гомозиготной семейной гиперхолестеринемии аторвастатин следует использовать в качестве дополнения к ЛПНП-аферезу или в виде монотерапии, если этот метод недоступен).В качестве дополнения к диете для снижения уровня общего Хс, Хс-ЛПНП и апо В у мальчиков и девочек в постменархальном периоде в возрасте от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, если при адекватной диетотерапии Хс-ЛПНП остается ≥4,9 ммоль/л (190 мг/дл) или Хс-ЛПНП ≥4,1 ммоль/л (160 мг/дл) и имеются положительный семейный анамнез преждевременных сердечно-сосудистых заболеваний или два или более других факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Перед началом применения следует исключить вторичные причины повышения уровня липидов в плазме крови (например, плохо контролируемый сахарный диабет, гипотиреоз, нефротический синдром, диспротеинемия, обструктивная болезнь печени и алкоголизм) и липидный профиль приемлем по результатам измерения общего Хс, Хс-ЛПНП, Хс-ЛПВП и ТГ. У пациентов с высоким или очень высоким уровнем ТГ (например, >2,2 ммоль/л (200 мг/дл) или >5,6 ммоль/л (500 мг/дл) соответственно) может потребоваться применение ЛС, снижающих уровень ТГ (фенофибрат, безафибрат или никотиновая кислота) в монотерапии или в комбинации с аторвастатином. Как правило, комбинированную терапию фибратами следует проводить осторожно и только после анализа соотношения польза/риск.Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний для снижения риска развития инфаркта миокарда у взрослых пациентов с артериальной гипертензией без клинических проявлений ИБС, но как минимум с тремя дополнительными факторами риска ее развития, например возраст ≥55 лет, мужской пол, курение, сахарный диабет типа 2, гипертрофия левого желудочка, другие уточненные отклонения на ЭКГ, микроальбуминурия или протеинурия, соотношение общий Хс/Хс-ЛПВП в плазме крови ≥6 или семейный анамнез ИБС.Снижение риска развития инфаркта миокарда и инсульта у взрослых пациентов с сахарным диабетом типа 2 и артериальной гипертензией без клинически выраженной ИБС, но с другими факторами риска, такими как возраст ≥55 лет, ретинопатия, альбуминурия или курение. Аторвастатин также показан для снижения риска развития инфаркта миокарда у пациентов с клиническими случаями ИБС. Фармакологическое действие Механизм действияСинтетическое гиполипидемическое средство, селективный, конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы. Этот фермент катализирует превращение ГМГ-КоА в мевалонат, что является ранним и ограничивающим скорость этапом биосинтеза Хс.Аторвастатин снижает уровень Хс и липопротеинов в плазме крови за счет ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы и синтеза Хс в печени и, увеличивая количество печеночных ЛПНП-рецепторов на поверхности клетки, усиливает захват и катаболизм ЛПНП.Аторвастатин снижает уровень Хс-ЛПНП и количество частиц ЛПНП. Аторвастатин также снижает уровень Хс-ЛПОНП, триглицеридов (ТГ) сыворотки крови и липопротеинов средней плотности, также как и количество частиц, содержащих апо B, но увеличивает уровень Хс-ЛПВП. Повышенный уровень Хс в сыворотке крови, вызванный увеличением уровня Хс-ЛПНП, является основным фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Низкая концентрация Хс-ЛПВП в сыворотке крови также является независимым фактором риска. Повышенный уровень ТГ в плазме также является фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, в особенности если он вызван повышенным уровнем липопротеинов средней плотности или связан со снижением Хс-ЛПВП или повышением Хс-ЛПНП.Эпидемиологические, клинические и экспериментальные исследования показали, что высокий уровень Хс-ЛПНП, низкий уровень Хс-ЛПВП и высокий уровень ТГ в плазме крови способствуют развитию атеросклероза у человека и являются факторами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Некоторые исследования также показали, что соотношение общего Хс и Хс-ЛПВП является лучшим предиктором развития ИБС. В противоположность этому, повышенный уровень Хс-ЛПВП ассоциируется со снижением сердечно-сосудистого риска. Лекарственная терапия, направленная на снижение уровня Хс-ЛПНП или уменьшение содержания ТГ при одновременном повышении уровня Хс-ЛПВП, демонстрирует снижение показателей сердечно-сосудистой смертности и заболеваемости.ФармакодинамикаБыло показано, что снижение уровня общего Хс, Хс-ЛПНП и апо В уменьшает риск сердечно-сосудистых событий и смертельных случаев.Аторвастатин является селективным конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы. Показано, что аторвастатин снижает уровень общего Хс, Хс-ЛПНП, апо В и общее содержание ТГ, а также повышает уровень Хс-ЛПВП как у добровольцев, так и у пациентов с гомозиготной и гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, несемейными формами гиперхолестеринемии, смешанной дислипидемией, гипертриглицеридемией и при дисбеталипопротеинемии.Эпидемиологические и клинические исследования связывают риск развития ИБС с повышенным уровнем Хс, Хс-ЛПНП и пониженным уровнем Хс-ЛПВП. Эти аномалии метаболизма липопротеинов считаются основным фактором развития заболевания. Как и ЛПНП, липопротеины с высоким содержанием Хс, включая ЛПОНП, липопротеины промежуточной плотности и ремнантные частицы, также могут способствовать развитию атеросклероза. Повышенное содержание ТГ в плазме крови часто обнаруживается в триаде с низким уровнем Хс-ЛПВП и маленькими ЛПНП-частицами, а также в связи с нелипидными метаболическими факторами риска развития ИБС (метаболический синдром). Клинические исследования также показали, что сывороточные ТГ могут быть независимым фактором риска развития ИБС. Этот риск особенно повышается, если гипертриглицеридемия вызвана повышением уровня липопротеинов промежуточной плотности, Хс-ЛПНП или связана со снижением уровня ЛПВП. Кроме того, высокие уровни ТГ ассоциируются с повышенным риском развития панкреатита. Хотя эпидемиологические и предварительные клинические данные связывают низкий уровень Хс-ЛПВП и высокий уровень ТГ с развитием ИБС и атеросклероза, независимое влияние повышения уровня ЛПВП или понижения ТГ на риск коронарной и цереброваскулярной заболеваемости и смертности не было продемонстрировано в проспективных, хорошо контролируемых исследованиях по оценке исходов. В развитие атеросклероза и его осложнений вносят вклад и другие факторы, например взаимодействие между липидами/липопротеинами и эндотелием, тромбоцитами и макрофагами. Независимо от влияния других факторов (диета с низким содержанием жира/холестерина, частичное шунтирование подвздошной кишки или медикаментозная терапия), доказано, что эффективное лечение гиперхолестеринемии/дислипидемии снижает риск развития ИБС.Аторвастатин снижает уровень Хс-ЛПНП и количество частиц ЛПНП, уровень Хс-ЛПОНП и ТГ сыворотки, уменьшает число частиц, содержащих апо В, а также увеличивает уровень Хс-ЛПВП. Аторвастатин эффективен в снижении уровня Хс-ЛПНП у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, заболеванием, которое редко поддается лечению другими гиполипидемическими ЛС. В дополнение к этому аторвастатин снижает уровень Хс липопротеинов средней плотности и апо E у пациентов с дисбеталипопротеинемией (тип III).У пациентов с гиперлипидемией II типа аторвастатин улучшал эндотелиальную дисфункцию. Аторвастатин значительно улучшал эндотелий-зависимую вазодилатацию, опосредованную потоком, вызванную реактивной гиперемией, по оценке с помощью УЗИ плечевой артерии (p<0,01).ФармакокинетикаВсасываниеАторвастатин быстро всасывается после приема внутрь, Tmax составляет 1–2 ч. Степень всасывания и концентрация аторвастатина в плазме крови увеличиваются пропорционально дозе. Абсолютная биодоступность аторвастатина составляет примерно 12%, а системная доступность в отношении ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы — 30%. Низкая системная доступность объясняется пресистемным клиренсом в слизистой оболочке ЖКТ и/или метаболизмом при первом прохождении через печень. Хотя пища снижает скорость и степень абсорбции аторвастатина примерно на 25 и 9% (по оценке Cmax и AUC) соответственно, снижение уровня Хс-ЛПНП и повышение уровня Хс-ЛПВП аналогичны при назначении аторвастатина вместе с пищей и без пищи. Концентрации аторвастатина в плазме крови ниже (примерно 30% для Cmax и AUC) после приема его вечером по сравнению с утренним приемом. Однако снижение уровня Хс-ЛПНП и повышение уровня Хс-ЛПВП одинаковы независимо от времени приема аторвастатина.РаспределениеСредний Vd аторвастатина составляет примерно 381 литр. Связывание с белками плазмы крови составляет ≥98%. Соотношение уровней кровь/плазма составляет примерно 0,25, что указывает на слабое проникновение аторвастатина в эритроциты. Согласно наблюдениям на крысах, аторвастатин, вероятно, секретируется в грудное молоко.МетаболизмАторвастатин интенсивно метаболизируется до орто- и парагидроксилированных производных при участии изофермента CYP3A4, а также до различных продуктов бета-окисления. In vitro ингибирование ГМГ-КоА-редуктазы орто- и парагидроксилированными метаболитами эквивалентно действию аторвастатина. Примерно 70% циркулирующей ингибирующей активности по отношению к ГМК-КоА-редуктазе обусловлено действием активных метаболитов. У животных орто-гидроксиметаболит подвергается дальнейшей глюкуронизации. Аторвастатин и его метаболиты выводятся путем билиарной экскреции.Аторвастатин является субстратом печеночных транспортеров OATP1B1 и OATP1B3. Метаболиты аторвастатина являются субстратами OATP1B1. Аторвастатин также идентифицирован как субстрат эффлюксных переносчиков MDR1 и BCRP, которые могут ограничивать всасывание аторвастатина в кишечнике и билиарный клиренс.ВыведениеАторвастатин выводится в основном с желчью после печеночного и/или внепеченочного метаболизма, однако, по-видимому, он не подвергается значительной энтерогепатической рециркуляции. Средний T1/2 аторвастатина из плазмы у человека составляет приблизительно 14 ч, но T1/2 ингибирующей активности по отношению к ГМГ-КоА-редуктазе составляет от 20 до 30 ч из-за вклада долгоживущих активных метаболитов. Менее 2% дозы аторвастатина определяется в моче после перорального приема.Особые группы пациентовДети. Оценка фармакокинетических параметров аторвастатина, таких как Cmax, AUC и биодоступность, у педиатрических пациентов (>10–<17 лет, постменархе) не проводилась.В открытом 8-недельном исследовании Tanner Stage 1 (n=15) и Stage ≥2 (n=24) дети в возрасте 6–17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией и исходным уровнем Хс-ЛПНП ≥4 ммоль/л получали от 5 до 20 мг аторвастатина 1 раз в сутки. Анализ популяционной фармакокинетики показал, что она зависит в первую очередь от массы тела. Аллометрическое масштабирование по массе тела использовалось для описания изменения кажущегося перорального клиренса (CL/F) аторвастатина у детей. CL/F аторвастатина у детей, скорректированный на массу тела 70 кг, оказался аналогичным таковому у взрослых, однако значение CL/F при меньшей массе тела, вероятно, будет относительно ниже. При моделировании в диапазоне экспозиции аторвастатина и о-гидроксиаторвастатина наблюдалось последовательное снижение уровня Хс-ЛПНП и общего Хс (на 8-й нед 40 и 30% от исходного уровня соответственно).Пожилой возраст. Концентрация аторвастатина в плазме крови у здоровых пожилых людей (в возрасте 65 лет и старше) выше (Cmax примерно на 40% и AUC на 30%) по сравнению с более молодыми людьми. Однако снижение уровня Хс-ЛПНП сопоставимо с таковым в более молодой популяции.Пол. Концентрация аторвастатина в плазме крови у женщин отличается (Cmax выше примерно на 20%, AUC на 10% ниже) от таковой у мужчин, однако клинически значимого различия в снижении уровня Хс-ЛПНП между мужчинами и женщинами не выявлено.Раса. Концентрации аторвастатина в плазме крови у пациентов негроидной и европеоидной рас примерно одинаков.Печеночная недостаточность. Концентрация аторвастатина в плазме крови у пациентов с хронической алкогольной болезнью печени (класс B по Чайлд-Пью) заметно повышена (примерно в 16 раз по Cmax и в 11 раз по AUC).Почечная недостаточность. Концентрация аторвастатина в плазме крови и эффективность в отношении снижения уровня Хс-ЛПНП аналогичны у пациентов с умеренной почечной недостаточностью по сравнению с таковыми у пациентов с нормальной функцией почек. Однако, поскольку было зарегистрировано несколько случаев развития рабдомиолиза у пациентов с почечной недостаточностью неизвестной степени тяжести в анамнезе, в качестве меры предосторожности следует использовать самую низкую дозу (10 мг/сут) аторвастатина у таких пациентов. Аналогичная мера предосторожности необходима и у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина <30 мл/мин (<0,5 мл/с).Клинические исследованияГиперхолестеринемияАторвастатин значительно улучшает липидный профиль при различных дислипидемических состояниях. Аторвастатин показал высокую эффективность в снижении общего уровня Хс и Хс-ЛПНП, а также ТГ и апо B у пациентов с первичной гиперхолестеринемией, семейной и несемейной гиперхолестеринемией и смешанной гиперлипидемией, включая семейную комбинированную гиперлипидемию и пациентов с неинсулинзависимым сахарным диабетом. У пациентов с гипертриглицеридемией (тип IV) аторвастатин (10–80 мг/сут) снижал уровень ТГ (на 25–56%) и Хс-ЛПНП (на 23–40%). Применение аторвастатина не изучалось в условиях, когда основным отклонением от нормы является повышение уровня хиломикронов (уровень ТГ >11 ммоль/л), то есть типы I и V.В двух многоцентровых плацебо-контролируемых двойных слепых исследованиях зависимости доза — эффект у пациентов с легкой и умеренной гиперхолестеринемией (типы IIa и IIb по Фредриксону) аторвастатин, назначавшийся в однократной суточной дозе на протяжении 6 нед, снижал уровни общего Хс, Хс-ЛПНП, апо B и ТГ, повышал уровень Хс-ЛПВП (таблица 1). Терапевтический ответ был очевидным не позднее 2 нед, а максимальный ответ обычно достигался в течение 2-4 нед.Таблица 1Зависимость доза — эффект у пациентов с гиперхолестеринемией от легкой до умеренной степени (типы IIa и IIb по Фредриксону) (среднее процентное изменение от исходного уровня)1Доза аторвастатина, мг/сутnОбщий ХсХс-ЛПНПАпо ВТГХс-ЛПВППлацебо21+4+4+3+10−31022−29−39−32−19+62020−33−43−35−26+94021−37−50−42−29+68023−45−60−50−37+51 Объединенные данные 2 исследований.Согласно объединенным данным 24 контролируемых клинических исследований с участием пациентов с первичной гиперхолестеринемией (тип IIa) и смешанной (комбинированной) дислипидемией (тип IIb), аторвастатин повышал уровень Хс-ЛПВП на 5–8% от исходного уровня при применении каждой из тестируемых доз (10, 20, 40 и 80 мг 1 раз в сутки). У пациентов с уровнем Хс-ЛПВП <0,9 ммоль/л (состояние, часто наблюдаемое у лиц с метаболическим синдромом) аторвастатин повышал уровень Хс-ЛПВП на 7–14%. Эти изменения не зависели от введенной дозы. Аторвастатин также снижал сотношение общего Хс/Хс-ЛПВП, Хс-ЛПНП/Хс-ЛПВП и Хс-не-ЛПВП/Хс-ЛПВП по сравнению с исходным уровнем дозозависимым образом (таблица 2). Аторвастатин (10, 20, 40 и 80 мг 1 раз в сутки) повышал уровень Хс-ЛПВП от исходного как у мужчин, так и у женщин.Таблица 2Скорректированные1 средние процентные изменения от исходного значения уровней Хс-ЛПВП, соотношений общий Хс/Хс-ЛПВП, Хс-ЛПНП/Хс-ЛПВП, Хс-не-ЛПВП/Хс-ЛПВП и Хс-ЛПВП у пациентов2 с легкой и умеренной гиперхолестеринемией (типы IIa и IIb по Фредриксону)Доза аторвастатина, мг/сутn (все пациенты)Хс-ЛПВПОбщий Хс/Хс-ЛПВПХс-ЛПНП/Хс-ЛПВПХс-не-ЛПВП/Хс-ЛПВПХс-ЛПВП (исходный уровень ≤0,9 ммоль/л) (n)Плацебо250+0,23+2,83+3,83+3,53+6,24 (17)101871+6,4−29,35−375−35,55+13,8 (248)20147+7,8−365−44,15−435+8,3 (20)40115+7,1−38,95−49,65−47,15+8,6 (8)80318+5−43,55−55,35−52,45+7,1 (58)1 Средние значения, полученные методом наименьших квадратов по модели ANCOVA.2 Объединенные данные 24 контролируемых исследований.3 Значительное различие с аторвастатином в дозе 10 мг (p<0,01).4 Значительная линейная зависимость от дозы.5 Значительное различие с аторвастатином в дозе 10 мг (р<0,05).В другом многоцентровом плацебо-контролируемом двойном слепом исследовании с участием пациентов с гипертриглицеридемией аторвастатин снижал уровень ТГ дозозависимым образом, не вызывая их перераспределение по различным фракциям липопротеинов (таблица 3).Таблица 3Эффективность аторвастатина у пациентов с гипертриглицеридемией (среднее процентное изменение от исходного уровня)Доза аторвастатина, мг/сутnХс-ЛПОНПОбщий ХсТГ-ЛПОНПХс-ЛПНПТГХс-ЛПВПАпо ВПлацебо12−2+0,3−6,6+1,4−5,3+2,4+2,7511−341−19,91−28,7−12,71−27,3+7,1−15,412012−461−33,11−35,71−31,11−32,71+10,6−32,718011−54,21−41,31−43,61−36,11−42,41+11,81−38,711 Значительное различие с плацебо (p<0,05).Сравнение объединенных данных по типам гиперхолестеринемии по Фредриксону показывает сходные снижения у пациентов с гиперхолестеринемией типов IIa и IIb для общего Хс, Хс-ЛПНП и апо B, однако у пациентов с гиперхолестеринемией типов IIb и IV отмечается большее процентное снижение уровней Хс-ЛПОНП и ТГ (таблица 4).Таблица 4Эффективность аторвастатина у пациентов с различными типами гиперхолестеринемии по Фредриксону (среднее процентное изменение от исходного уровня) (объединенные данные)Липидный параметрАторвастатин, 10 мг/сутТип IIa (n=935)Тип IIb (n=550)Тип IV (n=29)Хс-ЛПНП−36−35−26Апо В−28−28−25Общий Хс−27−27−25ТГ−14−24−29Хс-ЛПОНП−15−28−41Хс-ЛПВП+6+10+13Апо В/Хс-ЛПВП−31−34−33Хс-не-ЛПВП/Хс-ЛПВП−37−38−38В пилотном исследовании с участием 8 пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией среднее снижение уровня Хс-ЛПНП при применении аторвастаниа в дозе 80 мг/сут составило 30% для пациентов, не получавших плазмаферез, и 31% для пациентов, находящихся на плазмаферезе. У рецептородефицитных пациентов наблюдалось снижение уровня Хс-ЛПНП на 35% (n=6), у рецепторонегативных пациентов (n=2) — на 19%. У всех пациентов также наблюдалось снижение уровня общего Хс, апо В и соотношений Хс-ЛПНП/Хс-ЛПВП и Хс-не-ЛПВП/Хс-ЛПВП (таблица 5).Таблица 5Эффективность аторвастатина у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией (среднее процентное изменение от исходного уровня через 8 нед)Липидный параметрАторвастатин, 80 мг/сутВсе пациенты (n=8)Пациенты, не находящиеся на плазмаферезе (n=3)Пациенты, находящиеся на плазмаферезе (n=5)Общий Хс−29−29−29Хс-ЛПНП−31−30−31Апо В−28−17−34ТГ−20−41−8Хс-ЛПНП/Хс-ЛПВП−23−19−25Хс-не-ЛПВП/Хс-ЛПВП−22−19−24В открытом исследовании 69 пациентов (от 2 лет до 61 года) с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией и 92 пациента с тяжелой гиперхолестеринемией, которые имели ответ ≤15% на максимальную комбинированную терапию, получали аторвастатин в дозе от 10 до 80 мг/сут. Большинство пациентов начинали лечение аторвастатином в дозе 40 мг/сут, а сильно ослабленные и очень молодые пациенты — с дозы 10 мг/сут. Титрование дозы осуществлялось с 4-недельным интервалом до ≤80 мг/сут. Среднее снижение уровня Хс-ЛПНП у 69 пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией составило 22%. Среднее процентное изменение липидных параметров приведено в таблице 6. У двух рецепторонегативных пациентов среднее снижение Хс-ЛПНП было 19%, у шести пациентов ответ на лечение был менее 10%.