Ривароксабан-СЗ 10 мг таблетки 30 шт

Показания Взрослыепрофилактика инсульта и системной тромбоэмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения;лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА.ДетиТаблетки дозировкой 15 мг: лечение венозной тромбоэмболии (ВТЭ) и профилактика рецидивов ВТЭ у детей и подростков в возрасте до 18 лет с массой тела от 30 кг после не менее 5 дней начальной парентеральной антикоагулянтной терапии.Таблетки дозировкой 20 мг:лечение ВТЭ и профилактика рецидивов ВТЭ у детей и подростков в возрасте до 18 лет с массой тела более 50 кг после не менее 5 дней начальной парентеральной антикоагулянтной терапии. Фармакокинетика ВсасываниеПредставленная ниже информация основана на данных, полученных в исследованиях у взрослой популяции.Ривароксабан быстро всасывается; Сmax достигается через 2-4 ч после приема таблетки.При приеме ривароксабана внутрь в виде таблеток дозировкой 2.5 мг и 10 мг препарат всасывается практически полностью, при этом его биодоступность высокая (80-100%) независимо от приема пищи. Совместный с пищей прием таблеток дозировкой 2.5 мг и 10 мг не влияет на AUC и Сmax ривароксабана.В связи со сниженной степенью всасывания, при приеме 20 мг натощак наблюдалась биодоступность 66%. При приеме таблеток ривароксабана дозировкой 20 мг во время еды отмечалось увеличение средней AUC на 39% по сравнению с приемом натощак, показывая практически полное всасывание и высокую биодоступность. Ривароксабан-СЗ в дозировках 15 мг и 20 мг следует принимать во время еды (см. раздел "Режим дозирования"). Фармакокинетика ривароксабана практически линейна в дозах до 15 мг 1 раз/сут при приеме натощак. В условиях приема таблеток ривароксабана 10 мг, 15 мг и 20 мг во время еды наблюдается дозозависимость. При более высоких дозах ривароксабан демонстрирует абсорбцию, ограничиваемую растворением, с уменьшенной биодоступностью и пониженную скорость абсорбции с повышением дозы. Фармакокинетика ривароксабана характеризуется умеренной индивидуальной изменчивостью; индивидуальная изменчивость (вариационный коэффициент) составляет от 30 до 40%.Всасывание ривароксабана зависит от места высвобождения в ЖКТ. Снижение в 29% и 56% в AUC и Сmax соответственно в сравнении с приемом целой таблетки наблюдалось при введении гранулята ривароксабана в проксимальный отдел тонкой кишки. Экспозиция препарата также уменьшается при его введении в дистальный отдел тонкой кишки или восходящую ободочную кишку. Следует избегать введения ривароксабана в желудочно-кишечный тракт дистальнее желудка, поскольку это может повлечь снижение всасывания и, соответственно, экспозиции препарата.Биодоступность (AUC и Сmax) ривароксабана 20 мг при приеме целой таблетки сопоставима с биодоступностью препарата, принятого внутрь в виде измельченной таблетки (в смеси с яблочным пюре или суспендированной в воде), а также с биодоступностью препарата при введении через желудочный зонд с последующим приемом жидкого питания. Учитывая предсказуемый дозозависимый фармакокинетический профиль ривароксабана, результаты данного исследования биодоступности применимы также и к более низким дозам.Дети. Дети получали ривароксабан в виде таблеток или суспензии для приема внутрь во время или сразу после кормления или приема пищи, вместе с обычной порцией жидкости для обеспечения надлежащего дозирования у детей. Как у взрослых, так и у детей ривароксабан быстро всасывается после перорального приема в виде таблеток или суспензии для приема внутрь. Не отмечалось разницы ни в скорости, ни в степени всасывания между таблетками и суспензией для приема внутрь. Данные о фармакокинетике у детей после в/в введения отсутствуют, поэтому абсолютная биодоступность ривароксабана у детей неизвестна. Было обнаружено снижение относительной биодоступности при увеличении доз (в мг/кг массы тела), на основании чего можно сделать предположение об ограничениях абсорбции для более высоких доз, даже при приеме с пищей. Ривароксабан в виде таблеток дозировкой 15 мг и 20 мг следует принимать во время кормления или во время еды (см. раздел раздел "Режим дозирования").РаспределениеВ организме человека большая часть ривароксабана (92-95%) связывается с белками плазмы, основным связывающим компонентом является сывороточный альбумин. Объем распределения - умеренный, Vss составляет приблизительно 50 л.Дети. Специфичные в отношении детей данные о связывании ривароксабана с белками плазмы отсутствуют. Данные о фармакокинетике у детей после в/в введения ривароксабана отсутствуют. Vss у детей (возрастной диапазон 0 - <18 лет) после перорального приема ривароксабана, спрогнозированный с помощью популяционного фармакокинетического моделирования, зависит от массы тела и может быть описан с помощью аллометрической функции со средним значением 113 л для субъекта с массой тела 82.8 кг.Метаболизм и выведениеУ взрослых пациентов при приеме внутрь приблизительно 2/3 от назначенной дозы ривароксабана метаболизируются и в дальнейшем выводятся равными частями с мочой и через кишечник. Оставшаяся 1/3 дозы выводится посредством прямой почечной экскреции в неизмененном виде главным образом за счет активной почечной секреции.Ривароксабан метаболизируется посредством изоферментов CYP3A4, CYP2J2, а также при помощи механизмов, независимых от системы цитохромов. Основными участками биотрансформации являются окисление морфолиновой группы и гидролиз амидных связей.Согласно данным, полученным in vitro,ривароксабан является субстратом для белков-переносчиков Pgp (Р-гликопротеина) и BCRP (белка устойчивости рака молочной железы). Неизмененный ривароксабан является единственным активным соединением в человеческой плазме, основные или активные циркулирующие метаболиты в плазме не обнаружены. Ривароксабан, системный клиренс которого составляет приблизительно 10 л/ч, может быть отнесен к лекарственным веществам с низким клиренсом. Т1/2 после в/в введения дозы 1 мг составляет около 4.5 ч. После перорального приема скорость абсорбции ограничивается. При выведении ривароксабана из плазмы конечный Т1/2 составляет от 5 до 9 ч у молодых пациентов и от 11 до 13 ч у пожилых пациентов.Дети. Специфичные в отношении детей данные о биотрансформации отсутствуют. Данные о фармакокинетике у детей после в/в введения ривароксабана отсутствуют. Клиренс у детей (возрастной диапазон 0 - <18 лет) после перорального приема ривароксабана, спрогнозированный с помощью популяционного фармакокинетического моделирования, зависит от массы тела и может быть описан с помощью аллометрической функции со средним значением 8 л/ч для субъекта с массой тела 82,8 кг. Средние геометрические значения Т1/2, рассчитанные с помощью популяционного фармакокинетического моделирования, уменьшаются с уменьшением возраста и варьируются от 4.2 ч у подростков до примерно 3 ч у детей в возрасте 2-12 лет, до 1.9 и 1.6 ч у детей в возрасте 0.5 - <2 лет и менее 0.5 года, соответственно.Особые группы пациентов Пол. У взрослых пациентов не было клинически значимых различий фармакокинетики у мужчин и женщин. Анализ полученных данных не выявил существенных различий в экспозиции ривароксабана у детей разного пола.Лица пожилого возраста. У пожилых пациентов концентрация ривароксабана в плазме крови выше, чем у молодых пациентов; среднее значение AUC приблизительно в 1.5 раза превышает соответствующие значения у молодых пациентов, главным образом, вследствие кажущегося снижения общего и почечного клиренса. Коррекции дозы не требуется.Масса тела. У взрослых пациентов слишком малая или большая масса тела (менее 50 кг и более 120 кг) лишь незначительно влияет на концентрацию ривароксабана в плазме крови (различие составляет менее 25%) (см. раздел "Режим дозирования"). У детей доза ривароксабана определяется в зависимости от массы тела. Анализ данных, полученных для детской популяции, не выявил значимого влияния недостаточной массы тела или ожирения на экспозицию ривароксабана.Межэтнические различия. Клинически значимых различий фармакокинетики и фармакодинамики у взрослых пациентов европеоидной, афроамериканской, латиноамериканской, японской или китайской этнической принадлежности не наблюдалось.Анализ полученных данных не выявил значимых межэтнических различий в экспозиции ривароксабана у детей японской, китайской или азиатской этнической принадлежности за пределами Японии и Китая по сравнению с общей педиатрической популяцией. Печеночная недостаточность. Влияние нарушения функции печени на фармакокинетику ривароксабана изучалось у взрослых пациентов, распределенных в соответствии с классификацией Чайлд-Пью (согласно стандартным процедурам в клинических исследованиях). Классификация Чайлд-Пью позволяет оценить прогноз хронических заболеваний печени, главным образом, цирроза. У пациентов, которым планируется проведение антикоагулянтной терапии, наиболее важным следствием нарушения функции печени является уменьшение синтеза факторов свертывания крови в печени. Т.к. этот показатель соответствует только одному из пяти клинических/биохимических критериев, составляющих классификацию Чайлд-Пью, риск развития кровотечения не совсем четко коррелирует с данной классификацией. Вопрос о лечении подобных пациентов антикоагулянтами должен решаться независимо от класса по классификации Чайлд-Пью.Ривароксабан противопоказан пациентам с заболеваниями печени, протекающими с коагулопатией, обуславливающей клинически значимый риск кровотечения.У пациентов с циррозом печени и нарушением функции печени легкой степени (класс А по Чайлд-Пью) фармакокинетика ривароксабана лишь незначительно отличалась от соответствующих показателей в контрольной группе здоровых испытуемых (в среднем отмечалось увеличение AUC ривароксабана в 1.2 раза).У пациентов с циррозом печени и нарушением функции печени средней степени (класс В по Чайлд-Пью) средняя AUC ривароксабана была значительно повышена (в 2.3 раза) по сравнению со здоровыми добровольцами. Несвязанная AUC увеличивалась. У этих пациентов также было снижено выведение ривароксабана почками, схожее с таковым у пациентов с нарушением функции почек средней степени. Данные по пациентам с нарушением функции печени класса С по классификации Чайлд-Пью отсутствуют.Подавление активности фактора Ха у пациентов с нарушением функции печени средней степени было выражено сильнее (в 2.6 раза), чем у здоровых добровольцев; увеличение ПВ было в схожей степени увеличено в 2.1 раза. При помощи измерения ПВ оценивается внешний путь коагуляции, включающий факторы свертывания VII, X, V, II, и I, которые синтезируются в печени. Пациенты с нарушением функции печени средней степени более чувствительны к ривароксабану, что является следствием более тесной взаимосвязи фармакодинамических эффектов и фармакокинетических параметров между концентрацией и ПВ. Ривароксабан противопоказан пациентам с заболеваниями печени, протекающими с коагулопатией и риском клинически значимого кровотечения, включая пациентов с циррозом печени (класс В и С по классификации Чайлд-Пью) (см. раздел "Противопоказания"). Клинические данные о применении ривароксабана у детей с печеночной недостаточностью отсутствуют.Почечная недостаточность. У взрослых пациентов со сниженной функцией почек отмечалось увеличение экспозиции ривароксабана, что оценивалось по клиренсу креатинина (КК).У пациентов с легкой степенью нарушения функции почек (КК 50-80 мл/мин), средней степенью нарушения функции почек (КК 30-49 мл/мин) и тяжелой степенью нарушения функции почек (КК 15-29 мл/мин) наблюдалось соответственно 1.4-, 1.5- и 1.6-кратное увеличение концентраций ривароксабана в плазме крови (AUC).Соответствующее увеличение фармакодинамических эффектов было более выраженным.У пациентов с легкой степенью нарушения функции почек (КК 50-80 мл/мин), средней степенью нарушения функции почек (КК 30-49 мл/мин) и тяжелой степенью нарушения функции почек (КК 15-29 мл/мин) общее подавление активности фактора Ха увеличивалось в 1.5, 1.9 и 2 раза по сравнению со здоровыми добровольцами; ПВ вследствие действия фактора Ха также увеличивалось в 1.3, 2.2 и 2.4 раза соответственно. Данные о применении ривароксабана у пациентов с КК <15 мл/мин отсутствуют, в связи с чем не рекомендуется применять препарат у данной категории пациентов. Данные о применении ривароксабана у пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек (КК 15-29 мл/мин) ограничены, в связи с чем следует соблюдать осторожность при применении препарата у данной категории пациентов.Предполагается, что ривароксабан не подвергается диализу в связи с высоким связыванием с белками плазмы.В связи с основным заболеванием пациенты с тяжелой степенью нарушения функции почек (КК <30 мл/мин) подвержены высокому риску кровотечений и тромбозов.Дети. Отсутствуют клинические данные о применении ривароксабана у детей в возрасте 1 года и старше со средней или тяжелой степенью нарушения функции почек (СКФ <50 мл/мин/1.73 м2).Совместное применение с мощными индукторами CYP3A4В исследовании фазы с участием взрослых пациентов совместное применение ривароксабана и рифампицина, являющегося мощным индуктором CYP3A4 и Р-гликопротеина, приводило к снижению средней AUC ривароксабана приблизительно на 50% и параллельному уменьшению его фармакодинамических эффектов (см. раздел "Лекарственное взаимодействие"). Фармакокинетика и фармакодинамика при адаптированном режиме дозирования ривароксабана (30 мг 2 раза/сут в течение первых трех недель лечения с последующим переходом на 20 мг 2 раза/сут) изучались в исследовании IIa фазы с участием 19 взрослых пациентов с ТГВ или ТЭЛА, одновременно получающих терапию мощными индукторами CYP3A4 и Р-гликопротеина (рифампицином или фенитоином).Адаптированный режим дозирования у данных пациентов приводил к экспозиции и фармакодинамике, сопоставимым с таковыми у пациентов с ТГВ (получавших ривароксабан в дозе 15 мг 2 раза/сут в течение первых трех недель лечения с последующим переходом на дозу 20 мг 1 раз/сут) без сопутствующего приема мощных индукторов CYP3A4.Дети. Данные о совместном применении препарата Ривароксабан-СЗ и мощных индукторов CYP3A4 у детей отсутствуют.Фармакокинетические данные у пациентовУ взрослых пациентов, получающих ривароксабан в дозе 20 мг для лечения острого ТГВ 1 раз/сут, геометрическое среднее концентраций (90% ДИ) через 2-4 ч и примерно через 24 ч после приема препарата (что примерно соответствует максимальной и минимальной концентрациям) составило 215 (22-535) мкг/л и 32 (6-239) мкг/л, соответственно.Геометрическое среднее концентраций (90% ДИ) в интервалах времени отбора проб, примерно соответствующих максимальной и минимальной концентрации в интервале дозирования, у детей с острой ВТЭ, получающих ривароксабан в дозе, зависящей от массы тела, для получения экспозиции, соответствующей таковой у взрослых пациентов с острым ТГВ, получающих суточную дозу 20 мг 1 раз/сут, представлены ниже в таблице 3.Таблица 3. Сводная статистика (геометрическое среднее (90% ДИ)) равновесных концентраций ривароксабана в плазме крови (мкг/л) в зависимости от режима дозирования и возрастаВременныеинтервалы1 раз/сутNот 12 до <18 летNот 6 до <12 лет2.5-4 ч спустя171241.5 (105-484)24229.7 (91.5-777)20–24 ч спустя15120.6 (5.69-66.5)2415.9 (3.42-45.5)2 раза/сутNот 6 до <12 летNот 2 до <6 летNот 0.5 до <2 лет2.5-4 ч спустя36145.4 (46.0-343)38171.8 (70.7-438)2н.р.10-16 ч спустя3326.0 (7.99-94.9)3722,2 (0.25-127310.73 раза/сутNот 2 до <6 летNот рождения до <2Nот 0.5 до <2Nот рождения до <0.50.5-3 ч спустя5164.7 (108-283)25111.2 (22.9-320)13114.3 (22.9-346)12108.0 (19.2-320)7-8 ч спустя533.2 (18.7-99.7)2318.7 (10.1-36.5)1221.4 (10.5-65.6)1116.1 (1.03-33.6)н.р. – не рассчитывалосьЗначения ниже нижнего предела количественного определения (НПКО) были заменены на 1/2 НПКО для расчета статистики (НПКО=0.5 мкг/л).Соотношение фармакокинетических параметров и фармакодинамических эффектовПри приеме ривароксабана в дозе от 5 до 30 мг 2 раза/сут оценивалось соотношение фармакокинетических параметров и фармакодинамических эффектов (ФК/ФД) между концентрацией ривароксабана в плазме крови и конечными фармакодинамическими точками (ингибирование фактора Ха, ПВ, АЧТВ и результат HepTest).Взаимосвязь между концентрацией ривароксабана и активностью фактора Ха наилучшим образом продемонстрирована с использованием модели Emax. Модель линейных отрезков демонстрирует взаимосвязь между концентрацией ривароксабана и значением протромбинового времени. Угол наклона значительно менялся в зависимости от реактивов, используемых для определения ПВ. При использовании набора Neoplastin базовая линия протромбинового времени составила около 13 сек с уклоном около 3-4 сек (100 мкг/л). Результаты анализа соотношения ФК/ФД в исследованиях II и III фазы соответствовали аналогичным показателя у здоровых пациентов.ДетиБезопасность и эффективность ривароксабана у детей и подростков в возрасте от 0 до 18 лет не установлена по показанию профилактика инсульта и системной тромбоэмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения. Фармакологическое действие Механизм действияРивароксабан - высокоселективный прямой ингибитор фактора Ха, обладающий высокой биодоступностью при приеме внутрь.Активация фактора X с образованием фактора Ха через внутренний и внешний пути свертывания играет центральную роль в коагуляционном каскаде. Фактор Ха является компонентом формирующегося протромбиназного комплекса, действие которого приводит к превращению протромбина в тромбин. В результате эти реакции приводят к формированию фибринового тромба и активации тромбоцитов тромбином. Одна молекула фактора Ха катализирует образование более 1000 молекул тромбина, что получило название "тромбинового взрыва". Скорость реакции связанного в протромбиназе фактора Ха увеличивается в 300000 раз по сравнению с таковой свободного фактора Ха, что обеспечивает резкий скачок в уровне тромбина. Селективные ингибиторы фактора Ха могут остановить "тромбиновый взрыв". Таким образом, ривароксабан оказывает влияние на результаты некоторых специфических или общих лабораторных исследований, применяемых для оценки свертывающих систем.Фармакодинамические эффектыУ человека наблюдается дозозависимое ингибирование активности фактора Ха. Ривароксабан оказывает дозозависимое влияние на протромбиновое время и хорошо коррелирует с концентрациями в плазме (r=0.98), если для анализа используется набор Neoplastin. При использовании других реактивов результаты будут отличаться. ПВ следует измерять в секундах, поскольку МНО откалибровано и сертифицировано только для производных кумарина и не может применяться для других антикоагулянтов.У пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения, принимающих ривароксабан для профилактики инсульта и системной тромбоэмболии, 5/95-процентили для протромбинового времени (Neoplastin) через 1-4 ч после приема таблетки (т.е. на максимуме эффекта) варьируют от 14 до 40 секунд у пациентов, принимающих 20 мг 1 раз/сут, и от 10 до 50 секунд у пациентов со средней степенью нарушения функции почек, принимающих 15 мг 1 раз/сут.У пациентов, получающих ривароксабан для лечения и профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА, 5/95-процентили для протромбинового времени (Neoplastin) через 2-4 ч после приема таблетки (т.е. на максимуме эффекта) варьируют от 17 до 32 секунд у пациентов, принимающих 15 мг 2 раза/сут, и от 15 до 30 секунд у пациентов, принимающих 20 мг 1 раз/сут.Также ривароксабан дозозависимо увеличивает АЧТВ и результат HepTest, однако эти параметры не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамических эффектов ривароксабана.Также, если для этого есть клиническое обоснование, концентрация ривароксабана может быть измерена при помощи калиброванного количественного анти-фактора Ха теста.В период лечения препаратом ривароксабаном проводить мониторинг параметров свертывания крови не требуется.У здоровых мужчин и женщин старше 50 лет удлинение интервала QT электрокардиограммы под влиянием ривароксабана не наблюдалось.Клиническая эффективность и безопасность Лечение ВТЭ и профилактика рецидивов ВТЭ у детейБыло проведено 6 открытых мультицентровых исследований среди детской популяции, в которые в общем были включены 727 детей с подтвержденной острой венозной тромбоэмболией (ВТЭ), из которых 528 получали ривароксабан. Доза ривароксабана, которая применялась в педиатрической популяции, была скорректирована по массе тела и эквивалентна по фармакологическому действию дозе 20 мг 1 раз/сут, что подтверждено в исследовании III фазы (см. раздел "Фармакокинетика").EINSTEIN Junior - рандомизированное, открытое многоцентровое клиническое исследование III фазы с активным контролем с участием 500 пациентов (в возрасте от рождения до <18 лет) с подтвержденной острой ВТЭ, из которых 276 детей были в возрасте от 12 до <18 лет, 101 ребенок - от 6 до <12 лет, 69 детей - от 2 до <6 лет и 54 ребенка в возрасте до 2 лет.ВТЭ классифицировалась как катетер-ассоциированная ВТЭ или как тромбоз церебральных венозных синусов (или тромбоз вен головного мозга или пазух) или как другая ВТЭ, включая тромбоз глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболию легочной артерии (ТЭЛА) (не катетер-ассоциированная ВТЭ). Наиболее распространенной ВТЭ в подгруппе детей от 12 до <18 лет была катетер-ассоциированная ВТЭ (была зарегистрирована у 211 детей; что составило 76.4%); в подгруппе детей от 6 до <12 лет и в подгруппе от 2 до <6 лет - тромбоз вен головного мозга или пазух (у 48 детей (47.5%) и у 35 детей (50.7%) соответственно); в подгруппе детей младше 2 лет - также катетер-ассоциированная ВТЭ (у 37 детей (68.5%)). В подгруппе ривароксабана не было детей младше 6 месяцев с тромбозом церебральных венозных синусов. 22 пациента из всех пациентов с тромбозом ц церебральных венозных синусов имели инфекцию ЦНС (13 пациентов в группе ривароксабана и 9 пациентов в группе сравнения).ВТЭ была спровоцирована постоянными или временными факторами риска или их совокупностью у 438 (87.6%) детей.Пациенты получали начальное лечение терапевтическими дозами нефракционированного гепарина, низкомолекулярного гепарина или фондапаринукса в течение по крайней мере 5 дней, после чего были рандомизированы в соотношении 2:1 в группу ривароксабана в дозе, скорректированной по массе тела, или группу сравнения, получавшую стандартную терапию (гепарины, АВК) в течение основного периода лечения, составившего 3 месяца (1 месяц для детей младше 2 лет с катетер-ассоциированной ВТЭ). В случае клинической осуществимости в конце основного периода лечения проводилась повторная визуализация сосудов; первичная проводилась на этапе включения в исследование. После этого прием исследуемого препарата мог быть прекращен или, по усмотрению исследователя, продолжался до 12 месяцев (для детей младше 2 лет с катетер-ассоциированным тромбозом до 3 месяцев).Первичной конечной точкой эффективности была частота симптоматического рецидива ВТЭ. Все ключевые конечные точки эффективности и безопасности централизованно оценивались независимым комитетом, для которого было заслеплено распределение пациентов по группам лечения. Ключевые результаты эффективности и безопасности приведены в таблицах 1 и 2 ниже.Рецидив ВТЭ встречался у 4 из 335 пациентов в группе ривароксабана и у 5 из 165 пациентов в группе сравнения.Комбинированная частота большого кровотечения и клинически значимого небольшого кровотечения отмечалась у 10 из 329 пациентов (3%), получавших ривароксабан, и у 3 из 162 пациентов (1.9%), получавших препарат сравнения. Чистая клиническая выгода (комбинированная частота симптоматического рецидива ВТЭ и большого кровотечения) отмечена у 4 из 335 пациентов в группе ривароксабана и у 7 из 165 пациентов в группе сравнения. Реканализация тромба (рассасывание тромба с восстановлением просвета сосуда) при повторной визуализации наблюдалась у 128 из 335 пациентов при лечении ривароксабаном и у 43 из 165 пациентов в группе сравнения. Эти результаты были в целом сопоставимыми у детей разных возрастных групп. В группе ривароксабана было 119 детей (36.2%) с кровотечением, возникшим в результате терапии, а в группе сравнения - 45 детей (27.8%).Таблица 1. Результаты профиля эффективности в конце основного периода леченияСобытиеРивароксабан N=335*Препарат сравнения N=165*Рецидив ВТЭ (первичная конечная точка эффективности)4(1.2%, 95% ДИ 0.4%-3.0%)5(3.0%, 95% ДИ 1.2%-6.6%)Комбинированная конечная точка: симптомный рецидив ВТЭ + бессимптомное ухудшение при повторной визуализации5(1.5%, 95% ДИ 0.6%-3.4%)6(3.6%, 95% ДИ 1.6%-7.6%)Комбинированная конечная точка: симптомный рецидив ВТЭ + бессимптомное ухудшение +отсутствие изменений при повторной визуализации21(6.3%, 95% ДИ 4.0%-9.2%)19(11.5%, 95% ДИ 7.3%-17.4%)Реканализация вены при повторной визуализации128(38.2%, 95% ДИ 33.0%-43.5%)43(26.1%, 95% ДИ 19.8%-33.0 %)Чистая клиническая выгода(комбинированная конечная точка):симптомный рецидив ВТЭ + большое кровотечение (чистая клиническая выгода)4(1.2%, 95% ДИ 0.4%-3.0%)7(4,2%, 95% ДИ2,0%-8,4%)ТЭЛА со смертельным или несмертельным исходом1(0.3%, 95% ДИ 0,0%-1.6%)1(0.6%, 95% ДИ 0.0%-3.1%)* полная выборка для анализа, т.е. все дети, которые были рандомизированыТаблица 2. Результаты профиля безопасности в конце основного периода леченияСобытиеРивароксабан N=329*Препарат сравнения N=162*Комбинированная первичная конечная точка безопасности: большое кровотечение + клинически значимое небольшое кровотечение10(3.0%, 95% ДИ 1.6%-5,5%)3(1.9%, 95% ДИ 0.5%-5,3%)Большое кровотечение0(0.0%, 95% ДИ 0.0%-1.1%)2(1.2%, 95% ДИ 0.2%-4.3%)Любое кровотечение, возникшее на фоне терапии119 (36.2%)45 (27.8%)* выборка для анализа безопасности, т.е. все рандомизированные дети, получившие по крайней мере одну дозу исследуемого препаратаПрофили эффективности и безопасности ривароксабана были в целом сопоставимыми у педиатрической популяции с ВТЭ и взрослой популяции с ТГВ/ТЭЛА, однако, соотношение субъектов с любым кровотечением было выше в педиатрической популяции с ВТЭ по сравнению со взрослой популяцией с ТГВ/ТЭЛА.Пациенты с антифосфолипидным синдромомВ спонсируемом исследователем рандомизированном открытом многоцентровом исследовании с заслепленной оценкой конечных точек ривароксабан изучался в сравнении с варфарином у пациентов с тромбозом в анамнезе и с высоким риском тромбоэмболических событий, у которых диагностирован антифосфолипидный синдром: наличие волчаночного антикоагулянта, антител к кардиолипину и антител к бета2-гликопротеину I). После включения 120 пациентов исследование было прекращено досрочно по причине повышенной частоты тромбоэмболических событий у пациентов в группе ривароксабана по сравнению с терапией варфарином. Средняя продолжительность периода наблюдения составила 569 дней. 59 пациентов были рандомизированы в группу ривароксабана в дозе 20 мг (15 мг для пациентов с КК <50 мл/мин) и 61 - в группу варфарина (МНО 2.0-3.0). Тромбоэмболические события произошли у 12% пациентов, рандомизированных в группу ривароксабана (4 ишемических инсульта и 3 инфаркта миокарда). У пациентов, рандомизированных в группу варфарина, события не были зарегистрированы. Большое кровотечение произошло у 4 пациентов (7%) из группы ривароксабана и 2 пациентов (3%) из группы варфарина.Пациенты с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения, перенесшие ЧКВ со стентированиемБыло проведено рандомизированное, открытое многоцентровое исследование (PIONEER AF-PCI) безопасности двух режимов дозирования ривароксабана в сравнении с одним режимом дозирования антагониста витамина К (АВК) с участием 2124 пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения, перенесшие ЧКВ со стентированием по поводу атеросклеротического заболевания. Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1:1 для 12-месячной терапии. Пациенты с инсультом или ТИА в анамнезе не включались в исследование.Группа 1 получала 15 мг ривароксабана 1 раз/сут (10 мг 1 раз/сут у пациентов с КК 30-49 мл/мин) и ингибитор рецептора P2Y12. Группа 2 получала 2.5 мг ривароксабана 2 раза/сут и двойную антитромбоцитарную терапию (т.е. 75 мг клопидогрела (или альтернативный ингибитор рецептора P2Y12) и ацетилсалициловую кислоту в низкой дозе) в течение 1, 6 или 12 месяцев с последующим переходом на 15 мг ривароксабана (10 мг 1 раз/сут у пациентов с КК 30-49 мл/мин) 1 раз/сут с ацетилсалициловой кислотой в низкой дозе. Группа 3 получала АВК в скорректированной дозе и двойную антитромбоцитарную терапию в течение 1, 6 или 12 месяцев с последующим переходом на АВК в скорректированной дозе, с ацетилсалициловой кислотой в низкой дозе.Первичная конечная точка безопасности, случаи клинически значимого кровотечения, зарегистрирована у 109 (15.7%), 117 (16.6%) и 167 (24.0%) пациентов в группе 1, группе 2 и группе 3, соответственно (отношение рисков [OP] в группе 1 по сравнению с группой 3 составило 0.59; 95% доверительный интервал [ДИ] 0.47-0.76; p<0.001, и в группе 2 по сравнению с группой 3 OP 0.63; 95% ДИ 0.50-0.80; p<0.001). Вторичная конечная точка (суммарная частота сердечно-сосудистых событий: смерть вследствие сердечно-сосудистых причин, инфаркт миокарда и инсульт) развилась у 41 (5.9%), 36 (5.1%) и 36 (5.2%) пациентов в группе 1, группе 2 и группе 3, соответственно. Каждый из режимов ривароксабана показал значимое снижение частоты случаев клинически значимого кровотечения по сравнению с терапией АВК у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, перенесших ЧКВ со стентированием.Первичной целью исследования PIONEER AF-PCI являлась оценка безопасности. Данные по эффективности (включая тромбоэмболические события) в этой популяции ограничены. Лекарственное взаимодействие Степень межлекарственных взаимодействий ривароксабана с сопутствующей терапией у детей неизвестна. Приведенные ниже данные о взаимодействии, полученные у взрослых пациентов, и предупреждения в разделе "Особые указания" должны быть приняты во внимание для педиатрической популяции.Выведение ривароксабана осуществляется главным образом посредством метаболизма в печени, опосредованного системой цитохрома Р450 (CYP3A4, CYP2J2), а также - путем почечной экскреции неизмененного лекарственного вещества с использованием систем переносчиков Pgp/BCRP.