Мертенил 10 мг таблетки 30 шт

Состав Таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета, овальные, двояковыпуклой формы; на одной стороне таблетки выгравирована надпись "С36". 1 таб. розувастатин (в форме розувастатина кальция) 40 мг Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая (тип 12), лактозы моногидрат, магния гидроксид, кросповидон (тип А), магния стеарат. Состав пленочной оболочки: тальк, макрогол-3350, титана диоксид (Е171), поливиниловый спирт. 10 шт. - блистеры (3) - пачки картонные. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета, круглые, двояковыпуклой формы; на одной стороне таблетки выгравирована надпись "С33". 1 таб. розувастатин (в форме розувастатина кальция) 5 мг Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая (тип 12), лактозы моногидрат, магния гидроксид, кросповидон (тип А), магния стеарат. Состав пленочной оболочки: тальк, макрогол-3350, титана диоксид (Е171), поливиниловый спирт. 10 шт. - блистеры (3) - пачки картонные. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета, круглые, двояковыпуклой формы; на одной стороне таблетки выгравирована надпись "С34". 1 таб. розувастатин (в форме розувастатина кальция) 10 мг Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая (тип 12), лактозы моногидрат, магния гидроксид, кросповидон (тип А), магния стеарат. Состав пленочной оболочки: тальк, макрогол-3350, титана диоксид (Е171), поливиниловый спирт. 10 шт. - блистеры (3) - пачки картонные.10 шт. - блистеры (9) - пачки картонные. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета, круглые, двояковыпуклой формы; на одной стороне таблетки выгравирована надпись "С35". 1 таб. розувастатин (в форме розувастатина кальция) 20 мг Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая (тип 12), лактозы моногидрат, магния гидроксид, кросповидон (тип А), магния стеарат. Состав пленочной оболочки: тальк, макрогол-3350, титана диоксид (Е171), поливиниловый спирт. 10 шт. - блистеры (3) - пачки картонные.10 шт. - блистеры (9) - пачки картонные. Показания Взрослым в возрасте от 18 лет:первичная гиперхолестеринемия по Фредриксону (тип IIа, включая семейную гетерозиготную гиперхолестеринемию) или смешанная гиперхолестеринемия (тип IIb) в качестве дополнения к диете, когда диета и другие немедикаментозные методы (например, физические упражнения, снижение массы тела) оказываются недостаточными;семейная гомозиготная гиперхолестеринемия в качестве дополнения к диетотерапии и другим методам липидоснижающей терапии (например, ЛПНП-аферез) или в случаях, когда такая терапия недостаточно эффективна;гипертриглицеридемия (тип IV по Фредриксону) в качестве дополнения к диете;для замедления прогрессирования атеросклероза в качестве дополнения к диете у пациентов, которым показана терапия для снижения концентрации общего Хс и Хс-ЛПНП;первичная профилактика основных сердечно-сосудистых осложнений (инсульта, инфаркта, артериальной реваскуляризации) у взрослых пациентов без клинических признаков ИБС, но с повышенным риском ее развития (возраст старше 50 лет для мужчин и старше 60 лет для женщин, повышенная концентрация С-реактивного белка (≥2 мг/л) при наличии, как минимум одного из дополнительных факторов риска, таких как артериальная гипертензия, низкая концентрация Хс-ЛПВП, курение, семейный анамнез раннего начала ИБС). Фармакокинетика ВсасываниеCmax розувастатина в плазме крови достигается через 5 ч после приема внутрь соответствующей дозы. Абсолютная биодоступность составляет примерно 20%.РаспределениеVd розувастатина составляет примерно 134 л. Приблизительно 90% розувастатина связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином.МетаболизмРозувастатин метаболизируется преимущественно в печени, которая является основным местом синтеза Хс и метаболизма Хс-ЛПНП. Подвергается ограниченному метаболизму (примерно 10%). Розувастатин является непрофильным субстратом для метаболизма ферментами системы цитохрома Р450. CYP2C9 является основным изоферментом, участвующим в метаболизме. Изоферменты CYP2C19, CYP3A4 и CYP2D6 вовлечены в метаболизм в меньшей степени. Основными выявленными метаболитами розувастатина являются N–десметилрозувастатин и лактоновые метаболиты. N–десметилрозувастатин примерно на 50% менее активен, чем розувастатин. Лактоновые метаболиты фармакологически неактивны. Более 90% фармакологической активности по ингибированию циркулирующей ГМГ-КоА-редуктазы обеспечивается розувастатином, остальное - его метаболитами.ВыведениеОколо 90% принимаемой дозы розувастатина выводится в неизмененном виде через кишечник (включая абсорбированный и не абсорбированный розувастатин). Оставшаяся часть выводится почками. Плазменный T1/2 составляет примерно 19 ч и не изменяется при увеличении дозы препарата. Средний геометрический плазменный клиренс составляет приблизительно 50 л/ч (коэффициент вариации 21.7%). Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в процесс "печеночного" захвата розувастатина вовлечен мембранный переносчик холестерина, выполняющий важную роль в печеночной элиминации розувастатина.ЛинейностьСистемная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе. Фармакокинетические параметры не изменяются при ежедневном приеме.Фармакокинетика в особых клинических случаяхВозраст и пол не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетические параметры розувастатина.Этнические группы: фармакокинетические исследования показали приблизительно двукратное увеличение медианы AUC и Cmax розувастатина у пациентов монголоидной расы (японцев, китайцев, филиппинцев, вьетнамцев и корейцев) по сравнению с европеоидами. У индийских пациентов показано увеличение медианы AUC и Cmax в 1.3 раза. Фармакокинетический анализ не выявил клинически значимых различий в фармакокинетике среди европеоидов и представителей негроидной расы.Почечная недостаточность: у пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести плазменная концентрация розувастатина или N-десметил метаболита существенно не меняется. У пациентов нарушением функции почек тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин) концентрация розувастатина в плазме крови в 3 раза выше, а концентрация N-десметил метаболита в 9 раз выше по сравнению со здоровыми добровольцами. Концентрация розувастатина в плазме крови у пациентов, находящихся на гемодиализе, была примерно на 50% выше, чем у здоровых добровольцев.Печеночная недостаточность: в исследовании с участием пациентов с нарушением функции печени различной степени тяжести не выявлено увеличения периода полувыведения розувастатина у пациентов с 7 баллами и менее по шкале Чайлд-Пью. У двух пациентов с 8 и 9 баллами по шкале Чайлд-Пью отмечено увеличение T1/2, по крайней мере, в 2 раза по сравнению с пациентами с меньшим количеством баллов. Опыт применения розувастатина у пациентов с печеночной недостаточностью более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью отсутствует.Генетический полиморфизмИнгибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, в т.ч. розувастатин, связываются с транспортными белками ОАТР1В1 и ВСRP. У носителей генотипов SLCO1B1 (OATP1B1) с.521СС и ABCG2 (BCRP) с.421АА отмечалось увеличение экспозиции (AUC) розувастатина в 1.6 и 2.4 раза соответственно, по сравнению с носителями генотипов SLCO1B1 с.521ТТ и ABCG2 с.421СС4. Фармакологическое действие Механизм действияРозувастатин является селективным, конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, фермента, превращающего 3-гидрокси-3-метилглутарил коэнзим А в мевалонат, предшественник холестерина. Основной мишенью действия розувастатина является печень, где осуществляется синтез ХС и катаболизм ЛПНП.Розувастатин увеличивает число печеночных рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, повышая захват и катаболизм ЛПНП, что в свою очередь приводит к ингибированию синтеза ЛПОНП, уменьшая тем самым общее количество ЛПНП и ЛПОНП.Фармакодинамические эффектыПрепарат Мертенил® снижает повышенные концентрации ХС-ЛПНП, общего ХС и триглицеридов (ТГ), повышает концентрацию ХС-ЛПВП, а также снижает концентрации аполипопротеина В (АпоB), ХС-неЛПВП, ХС-ЛПОНП, ТГ-ЛПОНП и увеличивает концентрацию аполипопротеина A-I (АпоА-I) (см. таблицы 1 и 2), снижает соотношение ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП, общий ХС/ХС-ЛПВП, ХС-неЛПВП/ХС-ЛПВП и соотношение АпоB/АпоА-I.Терапевтический эффект развивается в течение одной недели после начала лечения розувастатином, через 2 недели лечения достигает 90% от максимально возможного эффекта. Максимальный терапевтический эффект обычно достигается к 4-й неделе лечения и поддерживается при регулярном приеме препарата.Таблица 1. Дозозависимый эффект у пациентов с первичной гиперхолестеринемией (тип IIa и IIb по Фредриксону) (среднее скорректированное процентное изменение по сравнению с исходным значением)Доза Кол-во пациентов ХС-ЛПНП Общий ХС ХС-ЛПВП ТГ ХС-неЛПВП АпоB АпоA-I Плацебо13-7-53-3-7-305 мг17-45-3313-35-44-38410 мг17-52-3614-10-48-42420 мг17-55-408-23-51-46540 мг18-63-4610-28-60-540Таблица 2. Дозозависимый эффект у пациентов с гипертриглицеридемией (тип IIb и IV по Фредриксону) (среднее процентное изменение по сравнению с исходным значением)Доза Кол-во пациентов ТГ ХС-ЛПНП Общий ХС ХС-ЛПВП ХС-неЛПВП ХС-ЛПОНП ТГ-ЛПОНП Плацебо26151-32265 мг25-21-28-243-29-25-2410 мг23-37-45-408-49-48-3920 мг27-37-31-3422-43-49-4040 мг25-43-43-4017-51-56-48Клиническая эффективность и безопасностьРозувастатин эффективен у взрослых пациентов с гиперхолестеринемией с или без гипертриглицеридемии, вне зависимости от расовой принадлежности, пола или возраста, в т.ч. у пациентов с сахарным диабетом и семейной гиперхолестеринемией.У 80% пациентов с гиперхолестеринемией IIa и IIb типа по Фредриксону (средняя исходная концентрация ХС-ЛПНП около 4.8 ммоль/л) на фоне приема препарата в дозе 10 мг концентрация ХС-ЛПНП достигает значений менее 3 ммоль/л.У пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, принимавших розувастатин в дозах от 20 до 80 мг, отмечается положительная динамика показателей липидного профиля (исследование с участием 435 пациентов). После титрования суточной дозы до 40 мг (12 недель терапии) отмечается снижение концентрации ХС-ЛПНП на 53%. У 33% пациентов достигается концентрация ХС-ЛПНП менее 3 ммоль/л.У пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, принимавших розувастатин в дозах 20 и 40 мг, среднее снижение концентрации ХС-ЛПНП составляет 22%.У пациентов с гипертриглицеридемией с начальной концентрацией ТГ от 273 до 817 мг/дл, получавших розувастатин в дозе от 5 мг до 40 мг 1 раз/сут в течение 6 недель, значительно снижалась концентрация ТГ в плазме крови (см. таблицу 2).Аддитивный эффект отмечается в комбинации с фенофибратом в отношении концентрации ТГ и с никотиновой кислотой в липидснижающих дозах в отношении концентрации ХС-ЛПВП.В исследовании METEOR с участием 984 пациентов в возрасте 45-70 лет с низким риском развития ИБС (10-летний риск по Фрамингемской шкале менее 10%), средней концентрацией ХС-ЛПНП 4.0 ммоль/л (154.5 мг/дл) и субклиническим атеросклерозом (который оценивался по толщине комплекса "интима-медиа" сонных артерий – ТКИМ) изучалось влияние розувастатина на толщину комплекса "интима-медиа".Пациенты получали розувастатин в дозе 40 мг/сут либо плацебо в течение 2 лет. Терапия розувастатином значительно замедляла скорость прогрессирования максимальной ТКИМ для 12 сегментов сонной артерии по сравнению с плацебо с различием на -0.0145 мм/год (95% доверительный интервал от -0.0196 до -0.0093, при p< 0.0001). По сравнению с исходными значениями в группе розувастатина было отмечено уменьшение максимального значения ТКИМ на 0.0014 мм/год (0.12%/год (недостоверное различие)) по сравнению с увеличением этого показателя на 0.0131 мм/год (1.12%/год (р< 0.0001)) в группе плацебо. До настоящего времени прямой зависимости между уменьшением ТКИМ и снижением риска сердечно-сосудистых событий продемонстрировано не было. Исследование METEOR проводилось у пациентов с низким риском ИБС, для которых доза розувастатина 40 мг не является рекомендованной. Доза 40 мг должна применяться у пациентов с выраженной гиперхолестеринемией и высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний.Результаты проведенного исследования JUPITER (Обоснование применения статинов для первичной профилактики: интервенционное исследование по оценке розувастатина) у 17802 пациентов показали, что розувастатин существенно снижал риск развития сердечно-сосудистых осложнений (252 в группе плацебо по сравнению с 142 в группе розувастатина) (р< 0.001) со снижением относительного риска на 44%. Эффективность терапии была отмечена через 6 первых месяцев применения препарата. Отмечено статистически значимое снижение на 48% комбинированного критерия, включавшего смерть от сердечно-сосудистых причин, инсульт и инфаркт миокарда (соотношение рисков: 0.52, 95% доверительный интервал 0.40-0.68, p< 0.001), уменьшение на 54% возникновения фатального или нефатального инфаркта миокарда (соотношение рисков: 0.46, 95% доверительный интервал 0.30-0.70) и на 48% – фатального или нефатального инсульта. Общая смертность снизилась на 20% в группе розувастатина (соотношение рисков: 0.80, 95% доверительный интервал 0.67-0.97, р=0.02). Профиль безопасности у пациентов, принимавших розувастатин в дозе 20 мг, был, в целом, схож с профилем безопасности в группе плацебо. Лекарственное взаимодействие Влияние одновременно применяемых препаратов на розувастатинИнгибиторы транспортных белков: розувастатин является субстратом для определенных белков-транспортеров, включая транспортер печеночного захвата OATP1B1 и эффлюксный переносчик BCRP. Сопутствующее применение препаратов, которые являются ингибиторами этих транспортных белков, может сопровождаться увеличением концентрации розувастатина в плазме крови и повышенным риском развития миопатии (см. таблицу 4, раздел "Особые указания"). Циклоспорин: при одновременном применении розувастатина и циклоспорина AUC розувастатина были, в среднем, в 7 раз выше значений, которые отмечались у здоровых добровольцев (см. таблицу 4). Препарат Мертенил® противопоказан пациентам, одновременно принимающим циклоспорин (см. раздел "Противопоказания"). Одновременное применение этих лекарственных средств не влияет на концентрацию циклоспорина в плазме крови.Ингибиторы протеазы: хотя точный механизм взаимодействия неизвестен, одновременный прием розувастатина с ингибитором протеазы может приводить к значительному увеличению экспозиции розувастатина (см. таблицу 4). Например, в фармакокинетическом исследовании одновременное применение 10 мг розувастатина и комбинированного препарата, содержащего два ингибитора протеазы (300 мг атазанавира/100 мг ритонавира) у здоровых добровольцев приводило примерно к трехкратному и семикратному увеличению AUC и Cmax розувастатина, соответственно. Одновременное применение розувастатина и некоторых комбинаций ингибиторов протеазы возможно после тщательной оценки возможности коррекции дозы препарата Мертенил® на основании ожидаемого увеличения уровня экспозиции розувастатина (см.таблицу 4, раздел "Особые указания"). Гемфиброзил и другие гиполипидемические средства: совместное применение розувастатина и гемфиброзила приводило к увеличению в 2 раза Cmax розувастатина в плазме крови и AUC розувастатина (см. раздел "Особые указания"). Основываясь на данных специфических исследований по изучению взаимодействия, не ожидается значимого фармакокинетического взаимодействия с фенофибратом, возможно фармакодинамическое взаимодействие. Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и ниацин (никотиновая кислота) в липидснижающих дозах (1 г/сут или более) при одновременном применении с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы увеличивали риск возникновения миопатии, вероятно, в связи с тем, что они могут вызывать миопатию при применении в монотерапии. Прием препарата Мертенил® в дозе 40 мг противопоказан при совместном назначении с фибратами (см. разделы "Противопоказания" и "Особые указания"). Такие пациенты должны начинать терапию с дозы 5 мг.Эзетимиб: одновременное применение розувастатина в дозе 10 мг и эзетимиба в дозе 10 мг сопровождалось увеличением AUC розувастатина в 1.2 раза у пациентов с гиперхолестеринемией (см. таблицу 4). Нельзя исключить фармакодинамическое взаимодействие между розувастатином и эзетимибом в отношении нежелательных реакций (см. раздел "Особые указания"). Антациды: одновременное применение розувастатина и антацида в форме суспензии, содержащей магния или алюминия гидроксид, приводило к снижению концентрации розувастатина в плазме крови примерно на 50%. Данный эффект был выражен слабее, если антацид применялся через 2 ч после приема розувастатина. Клиническое значение подобного взаимодействия не изучалось.Эритромицин: одновременное применение розувастатина и эритромицина приводило к уменьшению AUC розувастатина на 20% и Cmax розувастатина на 30%. Подобное взаимодействие может возникать в результате усиления моторики кишечника, вызываемого приемом эритромицина.Изоферменты цитохрома P450: результаты исследований in vitro и in vivo показали, что розувастатин не является ни ингибитором, ни индуктором изоферментов цитохрома P450. Кроме того, розувастатин является слабым субстратом для этих изоферментов. Поэтому не ожидается взаимодействия розувастатина с другими лекарственными средствами на уровне метаболизма с участием изоферментов цитохрома Р450. Не отмечено клинически значимого взаимодействия розувастатина с флуконазолом (ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP3A4) и кетоконазолом (ингибитором изоферментов CYP2A6 и CYP3A4).Тикагрелор: тикагрелор может влиять на выведение розувастатина почками, увеличивая риск аккумуляции розувастатина. Хотя точный механизм неизвестен, в некоторых случаях одновременное применение тикагрелора и розувастатина приводило к снижению функции почек, повышению активности КФК и рабдомиолизу.Взаимодействие с лекарственными средствами, которое требует коррекции дозы розувастатина (см. таблицу 4)Дозу препарата Мертенил® следует корректировать при необходимости его совместного применения с лекарственными средствами, увеличивающими экспозицию розувастатина. Если ожидается увеличение экспозиции в 2 раза и более, начальная доза препарата Мертенил® должна составлять 5 мг 1 раз/сут. Также следует корректировать максимальную суточную дозу препарата Мертенил® так, чтобы ожидаемая экспозиция розувастатина не превышала таковую для дозы 40 мг, принимаемой без одновременного назначения лекарственных средств, взаимодействующих с розувастатином. Например, максимальная суточная доза препарата Мертенил® при одновременном применении с гемфиброзилом составляет 20 мг (увеличение экспозиции в 1.9 раза), с ритонавиром/атазанавиром - 10 мг (увеличение экспозиции в 3.1 раза).Коррекция начальной дозы препарата Мертенил® не требуется, если ожидается увеличение экспозиции менее чем в 2 раза, однако, при увеличении дозы препарата Мертенил® выше 20 мг следует соблюдать осторожность.Таблица 4. Влияние сопутствующей терапии на экспозицию розувастатина (AUC, данные приведены в порядке убывания величины экспозиции) - результаты опубликованных клинических исследованийУвеличение AUC розувастатина в 2 и более раза Режим терапии препаратами, взаимодействующими с розувастатином Режим приема розувастатина Изменение AUC розувастатина1 Софосбувир/велпатасвир/воксилапревир (400 мг – 100 мг – 100 мг) + воксилапревир 100 мг 1 раз/сут, 15 дней10 мг однократноУвеличение в 7.4 разаЦиклоспорин 75-200 мг2 раза/сут, 6 мес10 мг 1 раз/сут, 10 днейУвеличение в 7.1 разаДаролутамид 600 мг2 раза/сут, 5 дней5 мг однократноУвеличение в 5.2 разаРегорафениб 160 мг 1 раз/сут, 14 дней5 мг однократноУвеличение в 3.8 разаАтазанавир 300 мг/ритонавир 100 мг 1 раз/сут, 8 дней10 мг однократноУвеличение в 3.1 разаРоксадустат 200 мг 4 раза/сут10 мг однократноУвеличение в 2.9 разаВелпатасвир 100 мг1 раз/сут10 мг однократноУвеличение в 2.7 разаОмбитасвир 25 мг/паритапревир 150 мг/ритонавир 100 мг/дасабувир 400 мг2 раза в сутки5 мг однократноУвеличение в 2.6 разаТерифлуномидНет данныхУвеличение в 2.5 разаЭнасидениб 100 мг 1 раз/сут, 28 дней10 мг однократноУвеличение в 2.4 разаГразопревир 200 мг/элбасвир 50 мг1 раз/сут, 11 дней10 мг однократноУвеличение в 2.