Торвазин Плюс 40 мг+10 мг капсулы 30 шт

Состав Капсулы твердые желатиновые, размер 0, без маркировки, с корпусом желтого цвета и крышечкой светло-коричневого цвета, содержащие сферические пеллеты белого или почти белого цвета, без или почти без запаха и круглую плоскую таблетку белого или почти белого цвета, с фаской, с гравировкой стилизованной буквы Е на одной стороне таблетки и номера 612 на другой стороне, без или почти без запаха. 1 капс. аторвастатин (в форме аторвастатина кальция тригидрата) 10 мг эзетимиб 10 мг Вспомогательные вещества: кальция карбонат, гипролоза, полисорбат 80, натрия кроскармеллоза, сахарные сферы (сахароза (13 мг) 62.5-91.5%, крахмал кукурузный 8.5-37.5%), тальк, маннитол, целлюлоза микрокристаллическая, гипролоза с низкой степенью замещения, повидон K25, натрия лаурилсульфат, магния стеарат. Состав корпуса: титана диоксид (E171), железа оксид желтый (E172), желатин.Состав крышечки: титана диоксид (E171), железа оксид желтый (E172), железа оксид красный (E172), железа оксид черный (E172), желатин. 10 шт. - блистеры (3) - пачки картонные.10 шт. - блистеры (9) - пачки картонные. Капсулы твердые желатиновые, размер 0, без маркировки, с корпусом желтого цвета и крышечкой красновато-коричневого цвета, содержащие сферические пеллеты белого или почти белого цвета, без или почти без запаха и круглую плоскую таблетку белого или почти белого цвета, с фаской, с гравировкой стилизованной буквы Е на одной стороне таблетки и номера 612 на другой стороне, без или почти без запаха. 1 капс. аторвастатин (в форме аторвастатина кальция тригидрата) 20 мг эзетимиб 10 мг Вспомогательные вещества: кальция карбонат, гипролоза, полисорбат 80, натрия кроскармеллоза, сахарные сферы (сахароза (26 мг) 62.5-91.5%, крахмал кукурузный 8.5-37.5%), тальк, маннитол, целлюлоза микрокристаллическая, гипролоза с низкой степенью замещения, повидон K25, натрия лаурилсульфат, магния стеарат. Состав корпуса: титана диоксид (E171), железа оксид желтый (E172), желатин.Состав крышечки: титана диоксид (E171), железа оксид красный (E172), желатин. 10 шт. - блистеры (3) - пачки картонные.10 шт. - блистеры (9) - пачки картонные. Капсулы твердые желатиновые, размер 0, без маркировки, с корпусом желтого цвета и крышечкой темно-коричневого цвета, содержащие сферические пеллеты белого или почти белого цвета, без или почти без запаха и круглую плоскую таблетку белого или почти белого цвета, с фаской, с гравировкой стилизованной буквы Е на одной стороне таблетки и номера 612 на другой стороне, без или почти без запаха. 1 капс. аторвастатин (в форме аторвастатина кальция тригидрата) 40 мг эзетимиб 10 мг Вспомогательные вещества: кальция карбонат, гипролоза, полисорбат 80, натрия кроскармеллоза, сахарные сферы (сахароза (51.5 мг) 62.5-91.5%, крахмал кукурузный 8.5-37.5%), тальк, маннитол, целлюлоза микрокристаллическая, гипролоза с низкой степенью замещения, повидон K25, натрия лаурилсульфат, магния стеарат. Состав корпуса: титана диоксид (E171), железа оксид желтый (E172), желатин.Состав крышечки: титана диоксид (E171), железа оксид желтый (E172), железа оксид красный (E172), железа оксид черный (E172), желатин. 10 шт. - блистеры (3) - пачки картонные.10 шт. - блистеры (9) - пачки картонные. Показания при первичной гиперхолестеринемии в дополнение к диете у взрослых пациентов, которым показана терапия монокомпонентными препаратами в эквивалентных терапевтических дозах. Фармакокинетика Препарат Торвазин® Плюс биоэквивалентен комбинации эзетимиба и аторвастатина.ВсасываниеАторвастатинАторвастатин быстро всасывается после приема внутрь, Cmax достигается в течение 1–2 ч. Степень всасывания увеличивается пропорционально дозе аторвастатина. После перорального приема таблетки аторвастатина, покрытые оболочкой, обладают биодоступностью от 95 до 99% по сравнению с раствором для перорального приема. Абсолютная биодоступность аторвастатина составляет около 12%, а системная доступность активности в отношении ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы - около 30%. Низкая системная биодоступность обусловлена пресистемным клиренсом в слизистой оболочке ЖКТ и/или метаболизмом при первом прохождении через печень.ЭзетимибПосле приема внутрь эзетимиб быстро всасывается и интенсивно метаболизируется в тонком кишечнике и печени путем конъюгации в фармакологически активный фенольный глюкуронид (эзетимиб-глюкуронид). Cmax эзетимиб-глюкуронида наблюдается в течение 1–2 ч, эзетимиба - в течение 4-12 ч. Абсолютная биодоступность эзетимиба не может быть определена, поскольку данное вещество практически нерастворимо ни в одном из водных растворителей, используемых для приготовления растворов для инъекций.Прием пищи (с низким или высоким содержанием жира) не влиял на биодоступность эзетимиба при приеме внутрь в виде таблеток по 10 мг.РаспределениеАторвастатинСредний объем распределения аторвастатина составляет около 381 л. Аторвастатин связывается с белками плазмы на ≥98%.ЭзетимибЭзетимиб и эзетимиб-глюкуронид связываются с белками плазмы крови на 99.7% и 88–92%, соответственно.Метаболизм АторвастатинАторвастатин метаболизируется посредством цитохрома P450 3A4 до орто- и пара-гидроксилированных производных, а также различных продуктов бета-окисления. Помимо прочих путей метаболизма, данные продукты в дальнейшем метаболизируются путем глюкуронконъюгирования. Ингибирование ГМГ-КоА-редуктазы in vitro под действием орто- и пара-гидроксилированных метаболитов аналогично таковому для аторвастатина. Примерно 70% от ингибирующей активности ГМГ-КоА-редуктазы в циркуляторном русле приходится на активные метаболиты.ЭзетимибМетаболизм эзетимиба происходит главным образом в тонком кишечнике и печени путем конъюгации с глюкуронидом (реакция II фазы) с последующим выведением с желчью. Эзетимиб минимально подвергается окислительному метаболизму (реакция I фазы). Концентрации эзетимиба и эзетимиб-глюкуронида (основные производные эзетимиба, определяемые в крови) составляют 10–20% и 80–90%, соответственно, от общей концентрации эзетимиба в плазме крови. Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид медленно выводятся из плазмы крови в процессе кишечно-печеночной рециркуляции. T1/2 для эзетимиба и эзетимиб-глюкуронида составляет примерно 22 ч.ВыведениеАторвастатинПосле печеночного и/или внепеченочного метаболизма аторвастатин выводится преимущественно с желчью. Однако аторвастатин не подвергается значительной печеночно-кишечной рециркуляции. Средний T1/2 аторвастатина из плазмы крови у человека составляет около 14 ч. Полупериод ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы составляет около 20–30 ч вследствие действия активных метаболитов.Аторвастатин является субстратом для транспортеров ферментов печени, транспортером OATP1B1 и OAP1B3. Метаболитами аторвастатина являются субстраты OATP1B1. Аторвастатин также идентифицируется как субстрат транспортеров оттока МЛУ1 и белка резистентности рака молочной железы, которые могут ограничивать кишечную абсорбцию и билиарный клиренс аторвастатина.ЭзетимибПосле приема внутрь 20 мг эзетимиба, меченого 14C, в плазме крови было обнаружено 93% суммарного эзетимиба (эзетимиб + эзетимиб-глюкуронид) от общего уровня радиоактивных продуктов. В течение 10 дней примерно 78% принятых радиоактивных продуктов было выведено через кишечник с желчью, 11% – через почки. Через 48 ч радиоактивных продуктов в плазме крови обнаружено не было.Фармакокинетика у особых групп пациентовЛица пожилого возрастаАторвастатинКонцентрация аторвастатина и его активных метаболитов в плазме крови выше у здоровых лиц пожилого возраста, чем у молодых взрослых лиц, в то время как влияние на липиды было сопоставимым с таковым в популяции молодых пациентов.ЭзетимибУ пожилых пациентов (старше 65 лет) концентрация суммарного эзетимиба в плазме крови примерно в 2 раза выше, чем у более молодых пациентов (от 18 до 45 лет). Степень снижения концентрации ХС ЛПНП и профиль безопасности были сопоставимы у пожилых и более молодых пациентов, принимавших эзетимиб.Печеночная недостаточностьАторвастатинКонцентрация аторвастатина и его активных метаболитов в плазме крови существенно увеличивались (примерно в 16 раз для Cmax и примерно в 11 раз для AUC) у пациентов с хроническим алкогольным поражением печени (класса В по шкале Чайлд-Пью).ЭзетимибПосле однократного приема эзетимиба в дозе 10 мг среднее значение AUC суммарного эзетимиба было в 1.7 раза больше у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (5–6 баллов по шкале Чайлд-Пью), чем у здоровых добровольцев. В 14–дневном исследовании применения эзетимиба в дозе 10 мг/сут с участием пациентов с умеренной степенью печеночной недостаточности (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью) среднее значение AUC суммарного эзетимиба увеличивалось в 4 раза на 1–й и 14–й день по сравнению со здоровыми добровольцами. Для пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени коррекция дозы препарата не требуется. Поскольку последствия увеличения значения AUC суммарного эзетимиба неизвестны, эзетимиб не рекомендован пациентам с печеночной недостаточностью умеренной и тяжелой (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) степени тяжести (см. разделы "Режим дозирования" и "Особые указания").Почечная недостаточностьАторвастатинЗаболевания почек не влияют на концентрацию аторвастатина и его активных метаболитов в плазме крови или на эффекты в отношении липидов.ЭзетимибПосле однократного приема внутрь эзетимиба в дозе 10 мг у пациентов с хронической болезнью почек 3–4 стадии (n=8; скорость клубочковой фильтрации не более 30 мл/мин/1.73 м2) значение AUC суммарного эзетимиба увеличилось примерно в 1.5 раза по сравнению со здоровыми добровольцами (n=9). У пациента после трансплантации почки, получавшего комплексную терапию, включая циклоспорин, значение AUC суммарного эзетимиба увеличивалось в 12 раз.ПолАторвастатинКонцентрация аторвастатина и его активных метаболитов у женщин отличаются от таковых у мужчин (у женщин Cmax примерно на 20% больше, AUC примерно на 10% меньше). Клинически значимые различия во влиянии на липиды среди мужчин и женщин отсутствуют.ЭзетимибКонцентрация суммарного эзетимиба в плазме крови немного выше у женщин (менее чем на 20%), чем у мужчин. Степень снижения концентрации ХС ЛПНП и профиль безопасности сопоставимы у мужчин и женщин, принимающих эзетимиб.Полиморфизм SLOC1B1АторвастатинВ поглощении печенью всех ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в т.ч. аторвастатина, принимает участие транспортный белок OATP1B1. У пациентов с полиморфизмом SLOC1B1 существует риск повышенной экспозиции аторвастатина, что может привести к повышенному риску рабдомиолиза. Полиморфизм гена, кодирующего белок OATP1B1 (SLOC1B1 c.521CC), ассоциируется 2,4–кратным увеличением AUC аторвастатина по сравнению с соответствующим показателем у лиц, у которых данный генотип (c.521TT) отсутствует. У таких пациентов также возможно генетически обусловленное нарушение процесса поглощения аторвастатина печенью. Возможное влияние на эффективность неизвестно. Фармакологическое действие Механизм действия, фармакодинамические эффектыПрепарат Торвазин® Плюс является гиполипидемическим препаратом, который селективно снижает абсорбцию холестерина (ХС) и некоторых растительных стеролов в кишечнике, а также подавляет эндогенный синтез ХС.ХС поступает в плазму крови в результате всасывания в кишечнике и эндогенного синтеза. Препарат Торвазин® Плюс содержит эзетимиб и аторвастатин, два гиполипидемических компонента, дополняющих друг друга по механизму действия. Комбинация аторвастатин + эзетимиб снижает повышенную концентрацию общего холестерина (ОХС) в плазме крови, ХС ЛПНП, аполипопротеина B (Апо В), триглицеридов (ТГ) и холестерина липопротеинов невысокой плотности (ХС-не-ЛПВП), рассчитывается как разность между концентрацией ОХС и концентрацией холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП) и повышает концентрацию в плазме крови ХС ЛПВП путем двойного ингибирования, как абсорбции, так и синтеза ХС.АторвастатинАторвастатин - селективный конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, ключевого фермента, превращающего 3–гидрокси–3–метилглютарил-КоА в мевалонат - предшественник стероидов, включая ХС. В печени ТГ и ХС включаются в состав липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) и высвобождаются в плазме крови для транспортировки в периферические ткани. Липопротеины низкой плотности (ЛПНП) формируются из ЛПОНП и катаболизируются в основном посредством рецептора с высокой аффинностью к ЛПНП (ЛПНП-рецептор).Аторвастатин снижает концентрацию ХС в плазме крови и концентрацию сывороточных липопротеинов, ингибируя ГМГ-КоА-редуктазу и впоследствии биосинтез ХС в печени и увеличивая число печеночных рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, что приводит к усилению захвата и катаболизма ЛПНП.Аторвастатин уменьшает образование ЛПНП и число частиц ЛПНП. Аторвастатин приводит к выраженному и устойчивому увеличению активности рецепторов к ЛПНП в сочетании с благоприятным изменением качества циркулирующих частиц ЛПНП. Аторвастатин эффективно снижает уровень холестерина ЛПНП у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, у которых обычно не наблюдается ответа на гипохолестеринемические лекарственные препараты.Аторвастатин снижает уровень ОХС (30–46%), ХС ЛПНП (41–61%), Апо В (34–50%) и ТГ (14–33%), в то время как уровни ХС ЛПВП и аполипопротеина А-I вариабельно увеличивается. Эти результаты являются устойчивыми у пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, несемейными формами гиперхолестеринемии и смешанной гиперлипидемии, в т.ч. у пациентов с инсулиннезависимым сахарным диабетом.Как было доказано, снижение уровня ОХС, ХС ЛПНП и Апо В необходимо для уменьшения риска развития сердечно-сосудистых осложнений и смертности, связанной с заболеваниями сердечно-сосудистой системы.ЭзетимибЭзетимиб ингибирует всасывание ХС в кишечнике и эффективен при приеме внутрь. Механизм действия эзетимиба отличается от механизма действия других классов гиполипидемических средств (например, ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов), секвестрантов желчных кислот, фибратов и растительных станолов). Молекулярной мишенью эзетимиба является транспортный белок (Niemann-PickC1-Like1, NPC1L1), ответственный за всасывание в кишечнике ХС и фитостеролов.Эзетимиб локализуется в щеточной каемке тонкого кишечника и препятствует всасыванию ХС, приводя к снижению поступления ХС из кишечника в печень, а статины снижают синтез ХС в печени. Эти различные механизмы дополняют друг друга, приводя к снижению концентрации ХС в плазме крови. В 2–недельном клиническом исследовании, в которое были включены 18 пациентов с гиперхолестеринемией, эзетимиб снижал абсорбцию ХС в кишечнике на 54% по сравнению с плацебо.Для определения селективности эзетимиба в отношении ингибирования всасывания холестерина была проведена серия доклинических исследований. Эзетимиб ингибировал всасывание [14C]–холестерина и не оказывал влияния на всасывание ТГ, жирных кислот, желчных кислот, прогестерона, этинилэстрадиола или жирорастворимых витаминов А и D.ДетиЕвропейское агентство лекарственных средств выдало разрешение не представлять результаты клинических исследований комбинации аторвастатин + эзетимиб по всем возрастным подгруппам детей и подростков в лечении повышенной концентрации ХС (см. раздел "Режим дозирования").Данные доклинической безопасностиТорвазин® ПлюсВ исследованиях с совместным введением эзетимиба и статинов наблюдаемые токсические эффекты соответствовали таковым, обычно ассоциированным с введением статинов. Некоторые токсические эффекты были более выраженными по сравнению с введением одних только статинов, что связано с фармакокинетическими и фармакодинамическими взаимодействиями при применении обоих лекарственных средств. В клинических исследованиях таких взаимодействий не выявлено. Миопатии развивались у крыс только при воздействии доз, в несколько раз превышающих терапевтическую дозу у человека (примерно в 20 раз выше уровня AUC для статинов и в 500–2000 раз выше уровня AUC для активных метаболитов).Эзетимиб в монотерапии или в комбинации со статинами не показал потенциальной генотоксичности в ряде тестов in vivo и in vitro. Эзетимиб не показал канцерогенного действия в длительных исследованиях.Одновременное введение эзетимиба и статинов не оказывало тератогенного эффекта у кроликов. У потомства беременных крольчих отмечали небольшое число деформаций скелета (слияние грудных и хвостовых позвонков, снижение числа хвостовых позвонков).АторвастатинАторвастатин не продемонстрировал мутагенного и кластогенного потенциала в комплексе из 4 методик in vitro и в 1 методике in vivo. Аторвастатин не продемонстрировал канцерогенных эффектов у крыс, однако при применении у мышей в высоких дозах (приводящих к достижению AUC0–24 ч, в 6–11 раз превышающей таковые у человека при использовании препарата в наивысшей рекомендуемой дозе) было отмечено развитие гепатоцеллюлярных аденом у самцов и гепатоцеллюлярных карцином у самок.В экспериментальных исследованиях на животных доказано, что ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы могут влиять на развитие эмбрионов или плодов. У крыс, кроликов и собак аторвастатин не влиял на фертильность и не оказывал тератогенного действия, однако при применении в дозах, обладающих токсичностью для матери, наблюдалась токсичность для плода у крыс и кроликов. Отмечались задержка развития потомства крыс и уменьшение постнатальной выживаемости при экспозиции аторвастатина в высоких дозах у беременных самок. Существуют данные о проникновении через плаценту у крыс. Концентрация аторвастатина в плазме крови у крыс аналогична концентрации в молоке. Неизвестно, экскретируется ли аторвастатин или его метаболиты в грудное молоко человека.ЭзетимибИсследования токсичности у животных при длительном применении не выявили органов-мишеней токсического действия эзетимиба (≥0.03 мг/кг/сут), концентрация холестерина в желчи повышалась в 2.5–3.5 раза. Однако в исследовании на собаках, которые в течение 1 года получали дозы эзетимиба до 300 мг/кг/сут, не было отмечено повышения частоты холестаза или других изменений печени и желчных путей. Значимость этих данных для человека неизвестна. Нельзя исключить, что терапевтическое применение эзетимиба связано с риском развития желчнокаменной болезни.Не обнаружен канцерогенный потенциал у эзетимиба в долгосрочных исследованиях.Эзетимиб не влиял на фертильность самцов и самок крыс, не приводил к развитию тератогенности у крыс и кроликов, а также не влиял на пре- и постнатальное развитие. Эзетимиб проникал через плаценту у беременных крыс и крольчих при многократном введении доз, равных 1000 мг/кг/сут. Одновременное введение эзетимиба и ловастатина приводило к гибели эмбрионов. Лекарственное взаимодействие Фармакодинамическое взаимодействиеАторвастатин, входящий в состав препарата Торвазин® Плюс, метаболизируется изоферментом CYP3A4 и является субстратом для транспортеров ферментов печени 1В1 (ОАТР1В1) и 1В3 (ОАТР1В3), участвующих в захвате статинов гепатоцитами. Метаболиты аторвастатина являются субстратами для транспортного белка OATP1B1. Аторвастатин также идентифицируется как субстрат протеина, ассоциированного с множественной лекарственной устойчивостью 1 (MDR1) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP), которые могут ограничивать кишечную абсорбцию и билиарный клиренс аторвастатина (см. раздел "Фармакокинетика").Одновременное применение аторвастатина с ингибиторами изофермента CYP3A4 или транспортных белков может приводить к увеличению плазменной концентрации аторвастатина и к увеличению риска развития миопатии. Повышенный риск может также возникать при одновременном приеме аторвастатина с другими лекарственными средствами, способными вызывать миопатию, например, с фибратами и эзетимибом (см. раздел "Особые указания").Фармакокинетическое взаимодействиеКлинически значимое фармакокинетическое взаимодействие при одновременном применении эзетимиба с аторвастатином не наблюдалось.Влияние других лекарственных препаратов на фармакокинетику препарата Торвазин® ПлюсАторвастатинИнгибиторы изофермента CYP3A4Мощные ингибиторы CYP3A4 значительно повышают концентрации аторвастатина в плазме крови (см. Таблицу 1 и специальную информацию ниже).