БРИНТЕЛЛИКС табл. п/о плен. 20 мг №28

Состав Активное вещество - Вспомогательные вещества Пленочная оболочка: для таблеток 5 мг - Опадрай розовый 4,5 мг (гипромеллоза 2,813 мг, титана диоксид (Е171) 1,375 мг, макрогол 400 0,281 мг, краситель железа оксид красный (Е172) 0,032 мг), для таблеток 10 мг - Опадрай желтый 4,5 мг (гипромеллоза 2,813 мг, титана диоксид (Е171) 1,350 мг, макрогол 400 0,281 мг, краситель железа оксид желтый (Е172) 0,056 мг), для таблеток 15 мг - Опадрай оранжевый 4,5 мг (гипромеллоза 2,813 мг, титана диоксид (Е171) 1,294 мг, макрогол 400 0,281 мг, краситель железа оксид желтый (El72) 0,101 мг, краситель железа оксид красный (Е172) 0,011 мг), для таблеток 20 мг - Опадрай красный 3,0 мг (гипромеллоза 1,875 мг, титана диоксид (Е171) 0,449 мг, макрогол 400 0,188 мг, краситель железа оксид красный (Е172) 0,488 мг). Лекарственная форма Описание 5 мг: таблетки миндалевидной формы, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, с тиснением TL на одной стороне и 5 на другой. 10 мг: таблетки миндалевидной формы, покрытые пленочной оболочкой светло-желтого цвета, с тиснением TL на одной стороне и 10 на другой. 15 мг: таблетки миндалевидной формы, покрытые пленочной оболочкой светло-оранжевого цвета, с тиснением TL на одной стороне и 15 на другой. 20 мг: таблетки миндалевидной формы, покрытые пленочной оболочкой коричневато-красного цвета, с тиснением TL на одной стороне и 20 на другой. Действие Фармакодинамика Механизм действия 3 7 HT 1 D 1В 1А 11 11 Клиническая эффективность и безопасность 24 Кроме того, вортиоксетин в диапазоне доз 5-20 мг/сут продемонстрировал эффективность в отношении широкого спектра симптомов депрессии (оцененную по изменению баллов по всем отдельным подшкалам MADRS). Эффективность вортиоксетина в дозах 10 или 20 мг/сут была также показана в 12-недельном, двойном слепом, с изменяемыми дозами сравнительном исследовании с агомелатином в дозах 25 или 50 мг/сут у пациентов с БДР. Вортиоксетин продемонстрировал статистически значимое превосходство над агомелатином по общему баллу шкалы MADRS, что было и клинически значимо по числу пациентов, ответивших на терапию, достигших ремиссии и улучшения по шкале CGI-I. Поддерживающая терапия Стойкость антидепрессивного эффекта при поддерживающей терапии показана в исследовании по профилактике рецидивов. Пациенты, находившиеся в ремиссии после начальной терапии вортиоксетином в ходе 12-недельного открытого исследования, были рандомизированы в группы вортиоксетина 5 или 10 мг/сут или плацебо и наблюдались на предмет возникновения рецидивов в течение периода двойного-слепого наблюдения, который составил по меньшей мере 24 недели (от 24 до 64 недель). Вортиоксетин превосходил плацебо (р=0,004) по основному критерию оценки - времени, прошедшему до рецидива БДР, с отношением рисков 2,0, это означает, что риск рецидива был в два раза выше в группе плацебо, чем в группе вортиоксетина. Пожилые пациенты В двойном слепом, плацебо-контролируемом, 8-недельном, в фиксированной дозе исследовании у пожилых пациентов с депрессией (65 лет, n=452, 156 из них получали лечение вортиоксетином) вортиоксетин в дозе 5 мг/сут превосходил плацебо при оценке общего балла по шкалам MADRS и HAM-D24. Различие между вортиоксетином и плацебо составило 4,7 балла по шкале MADRS на 8-й неделе терапии (анализ MMRM). Пациенты с тяжелой депрессией или с депрессией и высоким уровнем тревоги Эффективность вортиоксетина также была продемонстрирована у пациентов с тяжелой депрессией (исходный общий балл по шкале MADRS 30) и у пациентов с депрессией с сопутствующим высоким уровнем тревоги (исходный общий балл по шкале НАМ-А 20) в краткосрочных исследованиях взрослых пациентов (среднее отличие от плацебо по шкале MADRS на неделях 6 и 8 варьировало от 2,8 до 7,3 баллов и от 3,6 до 7,3 баллов соответственно (анализ MMRM)). В отдельно проведенном исследовании у пожилых вортиоксетин показал свою эффективность и у этой группы пациентов. Стойкость антидепрессивного эффекта у данной категории пациентов была также показана в долгосрочном исследовании по профилактике рецидивов. Влияние вортиоксетина на Тест замены цифровых символов ( Digit Symbol Substitution Test , DSST ), оценку качества основных жизненных навыков по шкале Калифорнийского университета Сан-Диего ( UPS А) (объективные показатели), а также количество баллов в опроснике для оценки субъективного дефицита ( Perceived Deficits Questionnaire , PDQ ) и количество баллов в опроснике для оценки когнитивного и физического функционирования ( Cognitive and Physical Functioning Questionnaire , CPFQ ) (субъективные показатели) Эффективность вортиоксетина (в дозе 5-20 мг/сут) у пациентов с БДР была изучена в двух краткосрочных плацебо-контролируемых исследованиях у взрослых и в одном - у пожилых пациентов. Вортиоксетин оказывал статистически значимое влияние на Тест замены цифровых символов (DSST) по сравнению с плацебо, при = от 1,75 (р = 0,019) до 4,26 (р <, 0,0001) в двух исследованиях у взрослых и = 2,79 (р = 0,023) в исследовании у пожилых пациентов. В мета-анализе (ANCOVA, LOCF) среднего изменения от количества правильных символов в DSST по сравнению с исходным значением во всех трех исследованиях вортиоксетин отличался от плацебо (р <, 0,05) при стандартизированной величине эффекта 0,35. При поправке на изменение в MADRS общее количество баллов в метаанализе тех же исследований показало, что вортиоксетин отличался от плацебо (р <, 0,05) при стандартизированной величине эффекта 0,24. В одном исследовании оценивалось влияние вортиоксетина на функциональные способности с помощью Оценки качества основных жизненных навыков по шкале Калифорнийского университета Сан-Диего (UPSA). Вортиоксетин статистически значимо отличался от плацебо с результатами 8,0 баллов для вортиоксетина против 5,1 баллов для плацебо (р = 0,0003). В одном исследовании вортиоксетин превосходил плацебо в отношении субъективных показателей, измеренных с помощью опросника для оценки субъективного дефицита, с результатами -14,6 для вортиоксетина и -10,5 для плацебо (р = 0,002). Вортиоксетин не отличался от плацебо в отношении субъективных показателей, измеренных с помощью опросника для оценки когнитивного и физического функционирования, с результатами -8,1 для вортиоксетина против -6,9 для плацебо (р = 0,086). Переносимость и безопасность Безопасность и переносимость вортиоксетина были установлены в ходе краткосрочных и долгосрочных исследований в диапазоне доз от 5 до 20 мг/сут. Информация о нежелательных побочных реакциях представлена в разделе Побочное действие. Вортиоксетин не повышал частоту возникновения бессонницы или сонливости в сравнении с плацебо. В ходе краткосрочных и долгосрочных плацебо-контролируемых клинических исследований последовательно оценивались возможные симптомы отмены после резкого прекращения лечения вортиоксетином. Не было выявлено клинически значимой разницы с плацебо в частоте возникновения или качестве симптомов отмены как после краткосрочной (6-12 недель), так и после долгосрочной (24-64 недели) терапии вортиоксетином. Частота спонтанных жалоб на сексуальные нежелательные побочные реакции была низкой и схожей с плацебо, как в ходе краткосрочных, так и в ходе долгосрочных исследований вортиоксетина. В исследованиях с применением Аризонской шкалы сексуальной функции (ASEX) частота возникновения сексуальной дисфункции, вызванной терапией, (TESD) и общий балл по шкале ASEX клинически значимо не отличались от плацебо при применении вортиоксетина в дозах 5-15 мг/сут. При применении вортиоксетина в дозе 20 мг/сут наблюдалось увеличение частоты возникновения сексуальных дисфункций по сравнению с плацебо (различие в частоте 14,2%, ДП 95% (1,4, 27,0)). В ходе краткосрочных и долгосрочных исследований вортиоксетин в сравнении с плацебо не влиял на массу тела, частоту сердечных сокращений или артериальное давление. Вортиоксетин не оказывал клинически значимого влияния на параметры функционирования печени и почек в клинических исследованиях. У пациентов с БДР вортиоксетин не оказывал клинически значимого влияния на параметры ЭКГ, включая интервалы QT, QTc, PR и QRS. При тщательном исследовании интервала QTc у здоровых субъектов вортиоксетин в дозах до 40 мг/сут не влиял на его продолжительность. Фармакокинетика Всасывание m ах Распределение ss Биотрансформация Вортиоксетин экстенсивно метаболизируется в печени, главным образом, за счет окисления с помощью изофермента CYP2D6 и в меньшей степени изоферментов CYP3A4/5 и CYP2C9 и последующей конъюгации с глюкуроновой кислотой. В исследованиях лекарственного взаимодействия не обнаружено ингибирующего или индуцирующего влияния вортиоксетина на изоферменты CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 или CYP3A4/5 (см. раздел Взаимодействие с другими лекарственными средствами). Вортиоксетин является слабым ингибитором и субстратом Р-гликопротеина. Основной метаболит вортиоксетина фармакологически неактивен. Выведение Средний период полувыведения и оральный клиренс составляют 66 ч и 33 л/ч соответственно. Около 2/3 неактивного метаболита вортиоксетина выводится с мочой и около 1/3 с калом. Лишь незначительное количество вортиоксетина выводится с калом в неизмененном виде. Равновесная плазменная концентрация достигается приблизительно через 2 недели. Линейность/нелинейность Фармакокинетика носит линейный характер и не зависит от времени в изучавшемся диапазоне доз (2,5-60 мг/сут). 0-24ч Особые группы пациентов Пожилые пациенты m ах Почечная недостаточность m ах Печеночная недостаточность После однократной дозы вортиоксетина 10 мг пациентам с легкой или умеренной печеночной недостаточностью (критерии Чайлд-Пью А или В, n=8 в группе) изменения фармакокинетики вортиоксетина не наблюдалось (изменение AUC менее чем на 10%). Коррекции дозы не требуется (см. раздел Способ применения и дозы). Вортиоксетин не изучался у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, поэтому применять препарат у таких пациентов следует с осторожностью (см. раздел Особые указания). Типы генов изофермента CYP 2 D 6 Плазменная концентрация вортиоксетина была приблизительно в два раза выше у пациентов со сниженной метаболической активностью изофермента CYP2D6 по сравнению с экстенсивными метаболизаторами. Одновременное применение сильных ингибиторов изоферментов CYP3A4/2C9 у пациентов со сниженной метаболической активностью изофермента CYP2D6 может потенциально привести к увеличению экспозиции вортиоксетина (см. раздел Взаимодействие с другими лекарственными препаратами). У пациентов с чрезвычайно быстрым метаболизмом изофермента CYP2D6 плазменная концентрация вортиоксетина 10 мг/сут была в пределах значений, полученных у экстенсивных метаболизаторов на дозах 5 мг/сут и 10 мг/сут. Как и для всех пациентов, в зависимости от индивидуальной реакции следует рассмотреть возможность коррекции дозы препарата (см. раздел Способ применения и дозы). Данные по доклинической безопасности В ходе исследований общей токсичности введение вортиоксетина у мышей, крыс и собак сопровождалось эффектами главным образом со стороны ЦНС, которые включали такие проявления, как саливация (крысы и собаки), расширение зрачков (собаки) и два эпизода судорог у собак. При введении препарата в максимальной рекомендуемой терапевтической дозе 20 мг/сут не зафиксировано судорожной активности с учетом того, что граница безопасности определена в 5%. Органная токсичность была ограничена почками (крысы) и печенью (мыши и крысы). Изменения почек у крыс (гломерулонефрит, тубулярная обструкция, кристаллы в почечных канальцах) и печени у мышей и крыс (гепатоцеллюлярная гипертрофия, некроз гепатоцитов, гиперплазия желчных протоков, кристаллы в желчных протоках) наблюдались при экспозиции более чем в 2 раза (крысы) и 10 раз (мыши) превышающей человеческую в максимально рекомендованной дозе 20 мг/сут. Эти случаи были связаны главным образом со специфической для грызунов обструкцией кристаллами почечных канальцев и желчных протоков и считаются маловероятными для людей. in vitro in vivo . На основании результатов стандартных двухлетних исследований канцерогенности у мышей или крыс вортиоксетин не обладает риском канцерогенности у людей. Вортиоксетин не оказывал влияния на фертильность, способность спариваться, функцию репродуктивных органов или морфологию и подвижность сперматозоидов у крыс. Вортиоксетин не оказывал тератогенного действия у крыс или кроликов, хотя влияние на вес плода и задержка оссификации отмечались у крыс при экспозиции доз вортиоксетина, превышающих в 10 раз максимальную суточную дозу для человека 20 мг/сут. Схожие эффекты наблюдались у кроликов при субтерапевтической экспозиции. В пре- и постнатальных исследованиях у крыс применение вортиоксетина в дозах, не оказывавших токсического воздействия на мать и соответствовавших дозе 20 мг/сут у людей, ассоциировалось с повышенной смертностью детенышей, снижением темпов прибавки массы тела и замедлением их развития (см. раздел Применение при беременности и в период грудного вскармливания). Вортиоксетин проникал в молоко лактирующих крыс (см. раздел Применение при беременности и в период грудного вскармливания). В исследованиях ювенильной токсичности у крыс полученные данные по терапии вортиоксетином соотносились с таковыми, полученными у взрослых животных. Действующее вещество вортиоксетина гидробромид классифицируется как СБТ-вещество (стойкое, подверженное биоаккумуляции и токсичное, риск для рыб). Тем не менее, в рекомендованных пациентам дозах вортиоксетин представляет незначительный риск для водной и наземной среды. Показания к применению Бринтелликс показан для лечения больших депрессивных эпизодов у взрослых. Противопоказания Гиперчувствительность к активному веществу или какому-либо компоненту препарата. Одновременное применение с неселективными ингибиторами моноаминоксидазы (ИМАО) или с селективными ингибиторами МАО А (см. раздел Взаимодействие с другими лекарственными средствами). Детский и подростковый возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не установлены). Применение при беременности и кормлении грудью Беременность Данные по применению вортиоксетина у беременных женщин ограничены. Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность вортиоксетина (см. раздел Фармакологические свойства). У новорожденных, матери которых получают серотонинергические препараты на поздних сроках беременности, могут наблюдаться следующие симптомы: респираторный дистресс, цианоз, апноэ, судороги, нестабильность температуры, трудности с приемом пищи, рвота, гипогликемия, гипертония, гипотония, гиперрефлексия, тремор, повышенная нервно-рефлекторная возбудимость, раздражительность, летаргический сон, постоянный плач, сонливость и плохой сон. Эти симптомы могут быть связаны как с синдромом отмены, так и с избыточной серотонинергической активностью. В большинстве случаев подобные осложнения начинаются немедленно либо вскоре (<, 24 часов) после рождения. Данные эпидемиологических исследований позволяют предположить, что применение СИОЗС во время беременности, особенно на поздних сроках, может повысить риск развития устойчивой легочной гипертензии у новорожденных (PPHN). Хотя на сегодняшний день возможность взаимосвязи данного состояния с применением вортиоксетина не изучалась, принимая во внимание механизм его действия (повышение концентрации серотонина) возможный риск не может быть исключен. Бринтелликс не должен применяться во время беременности, если того не потребует клиническое состояние самой женщины. Кормление грудью Доступные фармакодинамические и токсикологические данные у животных показали, что вортиоксетин и его метаболиты проникают в грудное молоко. Вероятно, вортиоксетин также проникает в грудное молоко у человека (см. раздел Фармакологические свойства). Риск для ребенка при грудном вскармливании не может быть исключен. Решение о прекращении грудного вскармливания или воздержания от применения Бринтелликса должно приниматься с учетом оценки относительной пользы грудного вскармливания для ребенка и необходимости терапии для матери. Фертильность Исследования фертильности на самцах и самках крыс показали, что вортиоксетин не оказывает влияния на фертильность, качество спермы или способность к спариванию (см. раздел Фармакологические свойства). Случаи применения у человека лекарственных препаратов, относящихся к соответствующему фармакологическому классу антидепрессантов (СИОЗС), показали наличие воздействия на качество спермы, которое носит обратимый характер. Влияние на фертильность человека на настоящий момент не наблюдалась. Побочные действия Сводная характеристика профиля безопасности Наиболее частой нежелательной реакцией была тошнота. Нежелательные реакции обычно были слабо или умеренно выраженными и отмечались лишь на протяжении первых двух недель лечения. Нежелательные реакции обычно носили временный характер и, в общем, не являлись причиной отмены препарата. Нежелательные побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта, такие как тошнота, чаще наблюдались у женщин, чем у мужчин. Список нежелательных реакций в виде таблицы Нежелательные реакции, перечисленные ниже, распределены по частоте следующим образом: очень часто (1/10), часто (от 1/100 до <,1/10), нечасто (от 1/1000 до <,1/100), редко (от 1/10000 до <,1/1000), очень редко (<, 1/10000), частота неизвестна (частота не может быть оценена на основании имеющихся данных). Класс системы органов Частота Нежелательная реакция Нарушения психики Часто Необычные сновидения Нарушения со стороны нервной системы Часто Головокружение Частота неизвестна Серотониновый синдром Нарушения со стороны сосудов Нечасто Приливы Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Очень часто Тошнота Часто Диарея, запор, рвота Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Часто Зуд, в том числе генерализованный зуд Нечасто Ночные поты Описание отдельных нежелательных реакций Пожилые пациенты Для доз вортиоксетина 10 мг и выше один раз в сутки уровень выбывания из исследований был выше у пациентов в возрасте 65 лет. Для доз вортиоксетина 20 мг один раз в сутки случаи возникновения тошноты и запоров был выше у пациентов в возрасте 65 лет (42% и 15%, соответственно) по сравнению с пациентами <, 65 лет (27% и 4%, соответственно) (см. раздел Особые указания). Сексуальная дисфункция В клинических исследованиях сексуальная дисфункция оценивалась с использованием ASEX (Аризонская шкала сексуальной функции). Дозы от 5 до 15 мг не демонстрировали отличия от плацебо. Однако прием дозы вортиоксетина 20 мг ассоциировался с повышением частоты возникновения сексуальной дисфункции, вызванной терапией (TESD) (см. раздел Фармакологические свойства). Класс-специфический эффект Эпидемиологические исследования преимущественно с участием пациентов в возрасте 50 лет и старше показали существование повышенного риска костных переломов у пациентов, принимающих лекарственные препараты, относящиеся к соответствующим фармакологическим классам антидепрессантов (СИОЗС и ТЦА). Механизм, приводящий к этому риску, неизвестен, также как неизвестно относится ли этот риск к приему вортиоксетина. Взаимодействие Вортиоксетин подвергается экстенсивному метаболизму в печени, главным образом, за счет окисления, катализируемого изоферментом CYP2D6, и в меньшей степени изоферментами CYP3A4/5 и CYP2C9 (см. раздел Фармакологические свойства). Возможное влияние других препаратов на фармакологическое действие вортиоксетина Необратимые неселективные ингибиторы МАО Из-за риска возникновения серотонинового синдрома вортиоксетин противопоказано применять в сочетании с необратимыми неселективными ингибиторами МАО. Вортиоксетин может быть назначен не ранее, чем через 14 дней после отмены необратимых неселективных ингибиторов МАО. Вортиоксетин необходимо отменить не менее чем за 14 дней до начала применения необратимых неселективных ингибиторов МАО (см. раздел Противопоказания). Обратимые селективные ингибиторы МАО А (моклобемид) Одновременное применение вортиоксетина с обратимыми селективными ингибиторами МАО А, такими, как моклобемид, противопоказано (см. раздел Противопоказания).