Плегриди раствор для подкожного введ 125 мкг 2

Информация носит справочный характер и не является руководством к применению. Обязательна консультация врача.

Действующим веществом препарата Плегриди является конъюгат интерферона бета-1а, который выделяют генно-инженерным путем из клеток яичников китайского хомячка, и одной линейной молекулы метоксиполиэтиленгликоль-О-2-метилпропиональдегида (мПЭГ) с молекулярной массой 20 кДа, в соотношении, 1 моль белка/1 моль полимера. Средняя молекулярная масса конъюгата составляет примерно 44 кДа, из которых белок составляет около 23 кДа. Не содержит консервантов.  Активность данного препарата не следует сравнивать с активностью других пэгилированных или непэгилированных белков того же терапевтического класса. Механизм действия  Точный механизм действия пэгинтерферона бета-1а при рассеянном склерозе неизвестен. Плегриди связывается с рецепторами интерферона I типа на поверхности клеток и запускает каскад внутриклеточных реакций, приводящих к регулированию экспрессии генов, зависимых от интерферона. Биологические эффекты, возможно, опосредованные препаратом Плегриди, включают усиление экспрессии противовоспалительных цитокинов (например, интерлейкина-4 (ИЛ-4), ИЛ-10, ИЛ-27), снижение экспрессии провоспалительных цитокинов (например, ИЛ-2, ИЛ-12, интерферона-γ, фактора некроза опухоли α – ФНО-α) и подавление миграции активированных Т-клеток через гематоэнцефалический барьер; однако могут быть задействованы и дополнительные механизмы. Поскольку патофизиология рассеянного склероза выяснена лишь частично, точный механизм действия препарата Плегриди неизвестен.  Фармакодинамические эффекты.  Плегриди представляет собой интерферон бета-1а, коньюгированный по N-концевому аминокислотному остатку альфа-аминогруппы с одной линейной молекулой метоксиполиэтиленгликоля (20 кДа).  Интерфероны – семейство белков естественного происхождения, индуцируемые клетками в ответ на биологические и химические стимулы. Интерфероны опосредуют многочисленные клеточные реакции, классифицируемые как противовирусные, антипролиферативные, иммуномодулирующие. Фармакологические свойства препарата Плегриди согласуются со свойствами интерферона бета-1а и, как считается, опосредуются белковой частью этой молекулы.  Фармакодинамические ответы на введение препарата Плегриди оценивали путем измерения индукции интерферон-зависимых генов, включая гены, кодирующие 2',5'-олигоаденилатсинтетазу (2',5'-OAS), белок А резистентности к миксовирусу (MxA), и несколько хемокинов и цитокинов, а также неоптерин (D-эритро-1,2,3-тригидроксипропилптерин), вещество, образующееся под действием интерферон-индуцируемого фермента – ГТФ-циклогидролазы I. Индуцирование генов у здоровых добровольцев было выше в отношении максимальной концентрации и экспозиции (площадь под кривой соотношения эффекта ко времени) на фоне применения Плегриди по сравнению с непэгилированным интерфероном бета-1а (в/м) при введении обоих препаратов в одинаковой дозе, рассчитанной по активности (6 миллионов международных единиц, ММЕ). Этот ответ был более устойчив и дольше наблюдался на фоне применения Плегриди: повышенная концентрация сохранялась до 15 дней по сравнению с 4 днями при применении непэгилированного интерферона бета-1а. Повышенные концентрации неоптерина определяли как у здоровых добровольцев, так и пациентов с рассеянным склерозом, получавших Плегриди; при этом непрерывное и длительное повышение в течение 10 дней наблюдалось при применении Плегриди по сравнению с 5 днями при применении непэгилированного интерферона бета-1а. Концентрация неоптерина снижается до исходных значений через две недели после применения препарата Плегриди.  Клиническая эффективность и безопасность  Эффективность и безопасность препарата Плегриди оценивали в течение 1 года в плацебо-контролируемой фазе двухлетнего рандомизированного двойного слепого исследования у пациентов с ремиттирующим рассеянным склерозом (ADVANCE). 1512 пациентов получали подкожно препарат Плегриди в дозе 125 мкг один раз в 2 недели (n=512) ИЛИ один раз в 4 недели (n=500) ИЛИ плацебо (n=500). Первичной конечной точкой была ежегодная частота рецидивов. План исследования и исходные показатели пациентов в исследовании представлены в таблице 1.  Прямых сравнительных исследований клинической эффективности и безопасности пэгилированного и непэгилированного интерферона бета-1а, а также перевода пациентов с лечения непэгилированным на лечение пэгилированным интерфероном, не проводили. Таблица 1 План исследования Анамнез заболевания Пациенты с ремиттирующим рассеянным склерозом, имеющие не менее 2 рецидивов за последние 3 года и один рецидив за последний год, сумма баллов по РШОИ ≤5,0 Продолжительность наблюдения 1 год Исследуемая популяция 83% нелеченные  47% ≥2 рецидивов за последний год  38% не менее 1 ГД+ очага исходно  92% ≥9 Т2-очагов исходно  16% РШОИ ≥4  17% ранее леченные Исходные показатели Средний возраст (лет) 37 Продолжительность заболевания (средняя/медиана, лет) 3,6/2,0 Среднее число рецидивов за последние 3 года 2,5 Средняя сумма баллов по РШОИ 2,5 РШОИ: Расширенная Шкала Оценки Инвалидизации (РШОИ) ГД+: очаги, накапливающие гадолиний Плегриди, вводимый один раз в 2 недели в течение года, достоверно уменьшил ежегодную частоту рецидивов на 36% в сравнении с плацебо (р=0,0007). Эффект сохранялся при анализе по подгруппам, объединенным на основе демографических показателей и исходных характеристик заболевания. Плегриди также достоверно уменьшил риск рецидивов на 39% (р=0,0003), риск стойкого прогрессирования инвалидизации по оценке через 12 недель лечения на 38% (р=0,0383) и через 24 недели (по данным ретроспективного анализа) на 54% (р=0,0069), число новых или впервые увеличившихся Т2-очагов на 67% (р< 0,0001), число ГД+-очагов – на 86% (р< 0,0001), число Т1-гипоинтенсивных очагов в сравнении с плацебо – на 53% (р< 0,0001). Клиническая эффективность была отмечена уже через 6 месяцев от начала введения препарата Плегриди в дозе 125 мкг один раз в 2 недели, при этом число новых и впервые увеличившихся Т2-очагов снизилось на 61% в сравнении с плацебо. Более выраженное снижение числа рецидивов и конечных точек по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ) за год отмечено в группе, получавшей Плегриди в дозе 125 мкг каждые 2 недели, в сравнении с группой, получавшей препарат каждые 4 недели.  Анализ данных, полученных за 2 года исследования, подтвердил сохранение эффективности, отмеченной через 1 год лечения (после завершения плацебо-контролируемой фазы). Ретроспективный анализ данных, полученных за 2 года исследования, показал, что в группе пациентов, получавших Плегриди в дозе 125 мкг каждые 2 недели, в сравнении с группой, получавшей препарат каждые 4 недели, была достоверно меньше частота развития конечных точек, включая ежегодную частоту рецидивов (на 24%, р=0,0209), риск рецидива (на 24%, р=0,0212), риск прогрессирования стойкой инвалидизации через 24 недели от начала терапии (на 36%, р=0,0459), конечных точек по данным МРТ (число новых/впервые увеличившихся Т2-очагов на 60%, ГД+-очагов на 71%, Т1-гипоинтенсивных очагов на 53%, для всех р< 0,0001).  Пациентов с предшествующей неэффективной терапией рассеянного склероза в анамнезе в исследование не включали.  Был проведен анализ эффективности в подгруппах пациентов с повышенной активностью заболевания, выделенных по частоте рецидивов и МРТ-критериям. В подгруппе пациентов, имевших ≥1 рецидива за последний год и ≥9 Т2-очагов или ≥1 ГД+-очага (n=1401), ежегодная частота рецидивов составила: 0,39 – у получавших плацебо, 0,29 – у получавших Плегриди каждые 4 недели и 0,25 – у получавших Плегриди каждые 2 недели. В данной подгруппе результаты были сопоставимы с общей популяцией, включенной в исследование. В подгруппе пациентов, имевших ≥2 рецидивов за последний год и, по крайней мере, один ГД+-очаг (n=273), ежегодная частота рецидивов составила: 0,47 – у получавших плацебо, 0,35 – у получавших препарат Плегриди каждые 4 недели и 0,33 – у получавших Плегриди каждые 2 недели. В данной подгруппе результаты в числовом выражении были сопоставимы с общей популяцией, включенной в исследование, но без статистически значимых различий. Фармакокинетика  По сравнению с непэгилированным интерфероном бета-1а период полувыведения пэгинтерферона бета-1а из плазмы крови более длительный. Концентрация пэгилированного интерферона бета-1а в плазме крови зависела от дозы в диапазоне доз от 63 до 188 мкг, как отмечено в исследовании с однократным и многократным введением препарата здоровым добровольцам. Параметры фармакокинетики, определяемые у пациентов с рассеянным склерозом, согласовывались с параметрами у здоровых добровольцев.  Всасывание  После подкожного введения пэгинтерферона бета-1а пациентам с рассеянным склерозом максимальная концентрация препарата (Cmax) достигалась через 1-1,5 дня. После многократного введения (каждые 2 недели) дозы 125 мкг Cmax (средняя ± стандартная ошибка) составила 280±79 пг/мл.  Подкожное введение пэгинтерферона бета-1а в однократных дозах 63 (6 ММЕ), 125 (12 ММЕ) и 188 (18 ММЕ) мкг, соответственно, обеспечивало примерно в 4-, 9-, и 13-раз большую экспозицию (площадь под кривой концентрация-время, AUC168 ч) и, примерно, в 2-, 3,5- и 5-раз более высокое значение Cmaxпо сравнению с внутримышечным введением непэгилированного интерферона бета-1а в дозе 30 (6 ММЕ) мкг.  Распределение  После многократного подкожного введения препарата в дозах 125 мкг каждые 2 недели пациентам с рассеянным склерозом объем распределения пэгинтерферона бета-1а без коррекции на биодоступность (среднее ± стандартная ошибка) составил 481±105 л.  Метаболизм и выведение  Почечный клиренс определен как основной путь выведения препарата Плегриди. Ковалентно связанный с белком (интерфероном бета-1а) фрагмент полиэтиленгликоля (PEG) может изменять in vivo свойства немодифицированного белка, включая снижение почечного клиренса и уменьшение протеолиза, тем самым продлевая период полувыведения из кровотока. Соответственно, у здоровых добровольцев период полувыведения (t1/2) для пэгинтерферона бета-1а примерно в 2 раза больше, чем для непэгилированного интерферона бета-1а. У пациентов с рассеянным склерозом tmax (среднее ± стандартная ошибка) пэгинтерферона бета-1а в равновесном состоянии составил 78±15 часов. Среднее значение клиренса в равновесном состоянии пэгинтерферона бета-1а составило 4,1±0,4 л/час. Фармакокинетика в особых группах пациентов  Почечная недостаточность  Исследование с однократным введением препарата Плегриди здоровым добровольцам и пациентам с почечной недостаточностью разной степени тяжести показало избирательное увеличение AUC (30-53%) и Cmax (26-42%) у пациентов с легкой (клиренс креатинина, КК, от 50 до ≤80 мл/мин), средней (КК от 30 до < 50 мл/мин) и тяжелой (КК < 30 мл/мин) почечной недостаточностью, по сравнению с добровольцами с нормальной функцией почек (КК >80 мл/мин). У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, которым гемодиализ требовался 2-3 раза в неделю, AUC и Cmax были схожими со значениями этих показателей у добровольцев с нормальной функцией почек. Концентрация пэгинтерферона бета-1а снижалась примерно на 24% после каждого сеанса гемодиализа, из чего можно сделать вывод, что гемодиализ способствует частичному выведению пэгинтерферона бета-1а из системного кровотока.  Печеночная недостаточность  Параметры фармакокинетики пэгинтерферона бета-1а у пациентов с печеночной недостаточностью не оценивали.  Пожилые пациенты  Опыт клинического применения препарата у пациентов в возрасте старше 65 лет ограничен. Однако результаты популяционного анализа фармакокинетических данных (у пациентов в возрасте до 65 лет) показывают, что возраст не влияет на клиренс пэгинтерферона бета-1а.  Пол  Популяционный анализ фармакокинетических данных не выявил влияния пола пациентов на параметры фармакокинетики пэгинтерферона бета-1а.  Раса  Популяционный анализ фармакокинетических данных не выявил влияния расы пациентов на параметры фармакокинетики пэгинтерферона бета-1а. Результаты доклинического изучения безопасности  Еженедельное в течение 5 недель подкожное введение пэгинтерферона бета-1а макакам резус в дозах, в 55 раз превышающих терапевтическую дозу, рассчитанную в мг на кг массы тела (принимая среднюю массу тела как 70 кг), не выявило признаков токсичности у животных.  Пэгинтерферон бета-1a не проявлял мутагенной активности в испытаниях на обратные мутации у бактерий in vitro (тест Эймса), а также кластогенной активности в исследовании лимфоцитов человека in vitro. Исследования канцерогенности пэгинтерферона бета-1а на животных не проводились. Еженедельное подкожное введение пэгинтерферона бета-1а половозрелым самкам макаки резус в дозах, в 70 раз превышающих терапевтическую дозу, рассчитанную в мг на кг массы тела (принимая среднюю массу тела как 70 кг), в течение одного менструального цикла (до 5 недель) привело к нарушению регулярности менструального цикла, ановуляции и снижению концентрации прогестерона в плазме крови. Эти эффекты схожи с эффектами непэгилированного интерферона бета и носят обратимый характер после прекращения применения препарата.

Информация о товаре может содержать неточности, перед покупкой проверяйте информацию на сайте производителя. Если нашли ошибку, сообщите нам.