Лордестин 5 мг таблетки 10 шт

Показания -        Аллергический ринит (устранение или облегчение чихания, заложенности носа, выделения слизи из носа, зуда в носу, зуда неба, зуда и покраснения глаз, слезотечения). -        Крапивница (уменьшение или устранение зуда, сыпи). Фармакокинетика Дезлоратадин хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте. Определяется в плазме крови через 30 минут после приема внутрь. Максимальная концентрация достигается в среднем через 3 часа после приема. Не проникает через гематоэнцефалический барьер. Связь с белками плазмы составляет 83–87%. При применении у взрослых и подростков в течение 14 дней в дозе от 5 мг до 20 мг 1 раз в сутки клинически значимой кумуляции препарата не отмечается. Одновременный прием пищи или грейпфрутового сока не влияет на распределение дезлоратадина при применении в дозе 7,5 мг 1 раз в день. Дезлоратадин не является ингибитором CYP3A4 и CYP2D6 и не является субстратом или ингибитором P‑гликопротеина. Интенсивно метаболизируется в печени путем гидроксилирования с образованием 3‑OH‑дезлоратадина, соединенного с глюкуронидом. Лишь небольшая часть принятой внутрь дозы выводится почками (<2%) и через кишечник (<7%). Период полувыведения — 20–30 часов (в среднем — 27 часов). Фармакологическое действие Механизм действияДезлоратадин представляет собой трициклический антагонист гистамина длительного действия — селективный антагонист H1-рецепторов. Данные о взаимодействии с рецепторами показывают, что при концентрации 2–3 нг/мл (7 наномолей) дезлоратадин проявляет значительное взаимодействие с гистаминовым H1-рецептором человека. Дезлоратадин ингибировал высвобождение гистамина из тучных клеток человека in vitro. Результаты исследования распределения радиоактивной метки в тканях у крыс и исследования радиолиганда с H1-рецепторами у морских свинок показали, что дезлоратадин с трудом проникает через ГЭБ. Клиническое значение этого открытия неизвестно.ФармакодинамикаВолдыри и эритемаИсследования кожных высыпаний, вызываемых гистамином, у человека после однократной и повторной доз 5 мг дезлоратадина показали, что это ДВ проявляет антигистаминный эффект через 1 ч; данная активность может продолжаться до 24 ч. Не было доказательств развития тахифилаксии при индукции гистамином волдырей в группе дезлоратадина в дозе 5 мг в течение 28-дневного периода лечения. Клиническая значимость гистаминового теста на кожные волдыри неизвестна.Влияние на интервал QTcЗдоровые добровольцы мужского и женского пола принимали однократные суточные дозы 45 мг в течение 10 дней. Все ЭКГ, полученные в этом исследовании, были проанализированы кардиологом согласно слепому методу исследования. У пациентов, получавших дезлоратидин, наблюдалось увеличение среднего значения ЧСС на 9,2 уд./мин по сравнению с плацебо. Интервал QT был скорректирован с учетом ЧСС (QTc) методами Базетта и Fridericia. По методу Базетта у пациентов, получавших дезлоратадин, наблюдалось среднее увеличение значения QTc на 8,1 мс по сравнению с этими данными в группе плацебо. При применении метода Fridericia наблюдалось среднее увеличение значения QTc на 0,4 мсек у субъектов, получавших дезлоратадин, по сравнению с плацебо. О клинически значимых побочных эффектах не сообщалось.ФармакокинетикаАбсорбцияПосле приема дезлоратадина в дозе 5 мг в виде одной таблетки один раз в день в течение 10 дней здоровыми добровольцами среднее значение Tmax в плазме крови составляло примерно 3 ч после приема дозы, а средние значения Cmax в плазме крови и AUC составляли 4 нг/мл и 56,9 нг·ч/мл соответственно. Ни еда, ни грейпфрутовый сок не влияли на биодоступность (Cmax и AUC) дезлоратадина.Фармакокинетический профиль перорального раствора дезлоратадина оценивался в тройном перекрестном исследовании с участием 30 взрослых добровольцев. Разовая доза дезлоратадина 5 мг в виде перорального раствора была биоэквивалентна разовой дозе этого ДВ 5 мг в виде таблетки. Пища не влияла на биодоступность (AUC и Cmax) дезлоратадина в виде перорального раствора.РаспределениеДезлоратадин и 3-гидроксидезлоратадин (основной активный метаболит дезлоратадина) приблизительно на 82–87 и 85–89% связаны с белками плазмы соответственно. Связывание с белками дезлоратадина и 3-гидроксидеслоратадина не было изменено у субъектов с нарушенной функцией почек.МетаболизмДезлоратадин (основной метаболит лоратадина) интенсивно метаболизируется до 3-гидроксидезлоратадина, активного метаболита, который впоследствии глюкуронизируется. Фермент(ы), ответственный(е) за образование 3-гидроксидезлоратадина, не идентифицирован(ы). Данные клинических испытаний показывают, что часть населения в целом имеет пониженную способность образовывать 3-гидроксидезлоратадин и медленно метаболизирует дезлоратадин. В фармакокинетических исследованиях (n=3748) примерно 6% субъектов были медленными метаболизаторами дезлоратадина (определялись как субъекты с отношением AUC 3-гидроксидезлоратадина к дезлоратадину менее 0,1 или субъекты с Т1/2 дезлоратадина более 50 ч. Эти фармакокинетические исследования включали субъектов в возрасте от 2 до 70 лет, в т.ч. 977 субъектов в возрасте от 2 до 5 лет, 1575 субъектов в возрасте от 6 до 11 лет и 1196 субъектов в возрасте от 12 до 70 лет. Не было различий в распространенности медленного метаболизма в возрастных группах. Частота медленных метаболизаторов была выше у чернокожих (17%, n=988) по сравнению с европейцами (2%, n=1462) и латиноамериканцами (2%, n = 1063). Средняя экспозиция (AUC) дезлоратадина у медленных метаболизаторов была примерно в 6 раз выше, чем у субъектов, у которых метаболизаторы не были медленными. Субъекты, которые плохо метаболизируют дезлоратадин, не могут быть идентифицированы проспективно и будут подвергаться воздействию более высоких уровней дезлоратадина после введения рекомендуемой дозы дезлоратадина. В многодозовых исследованиях клинической безопасности, в ходе которых был определен статус метаболизатора, в общей сложности были включены 94 человека с недостаточным метаболизмом и 123 человека с нормальным метаболизмом, которые лечились пероральным раствором дезлоратадина в течение 15–35 дней. В этих исследованиях не наблюдалось общих различий в безопасности между метаболизаторами с низким и нормальным метаболизмом. Хотя это и не выявлено в этих исследованиях, нельзя исключать повышенный риск развития побочных эффектов, связанных с воздействием этого ДВ, у пациентов с медленным метаболизмом.ВыведениеСредний Т1/2 дезлоратадина из плазмы составлял приблизительно 27 ч. Значения Cmax и AUC увеличиваются пропорционально дозе после приема однократных пероральных доз от 5 до 20 мг. Степень накопления после 14 дней приема соответствовала Т1/2 и частоте приема. Исследование баланса массы человека зафиксировало выведение примерно 87% дозы 14C-дезлоратадина, которая равномерно распределялась в моче и кале как продукты метаболизма. Анализ 3-гидроксидеслоратадина в плазме показал аналогичные значения Tmax и Т1/2 по сравнению с дезлоратадином.Особые группы пациентовГериатрические пациентыУ пациентов старшего возраста (≥65 лет; n=17) после многократного приема дезлоратадина в виде таблеток средние значения Cmax и AUC дезлоратадина были на 20% больше, чем у более молодых субъектов (младше 65 лет). Значение CL/F, нормализованное по массе тела, было одинаковым у этих двух возрастных групп. Средний Т1/2 дезлоратадина плазмы крови у пациентов старше 65 лет составил 33,7 ч. Фармакокинетика 3-гидроксидезлоратадина не изменилась у пожилых людей по сравнению с более молодыми. Эти возрастные различия вряд ли будут иметь клиническое значение, и у пожилых людей не рекомендуется корректировать дозу.Педиатрические пациентыУ пациентов в возрасте от 6 до 11 лет однократная доза дезлоратадина 5 мг в виде перорального раствора привела к концентрации дезлоратадина в плазме крови, аналогичной концентрации, достигнутой у взрослых, принимающих по 5 мг в виде таблеток. У пациентов в возрасте от 2 до 5 лет однократная доза дезлоратадина 1,25 мг в виде раствора для перорального применения привела к концентрации дезлоратадина в плазме, аналогичной концентрации, достигнутой у взрослых, принимающих по 5 мг в виде таблеток. Однако значения Cmax и AUC метаболита (3-гидроксидезлоратадина) были соответственно в 1,27 и 1,61 раза выше при применении взрослыми дезлоратидина в дозе 5 мг в виде перорального раствора по сравнению со значениями Cmax и AUC, полученными у детей в возрасте от 2 до 11 лет, принимавших это ДВ в дозах 1,25–2,5 мг в виде перорального раствора.Разовая доза 1,25 или 0,625 мг дезлоратадина в виде перорального раствора назначалась пациентам в возрасте от 6 до 11 мес и от 12 до 23 мес соответственно. Результаты популяционного фармакокинетического анализа показали, что доза 1 мг для субъектов в возрасте от 6 до 11 мес и 1,25 мг для пациентов в возрасте от 12 до 23 мес требуется для получения концентраций дезлоратадина в плазме, аналогичных тем, которые достигаются у взрослых при однократном применении дезлоратадина в дозе 5 мг доза в виде раствора для перорального применения.Почечная недостаточностьФармакокинетика дезлоратадина после однократного приема 7,5 мг была охарактеризована у пациентов с легкой (n=7, Cl креатинина 51–69 мл/мин/1,73 м2), умеренной (n=6, Cl креатинина 34–43 мл/мин/1,73 м2) и тяжелой (n=6, Cl креатинина 5–29 мл/мин/1,73 м2) почечной недостаточностью и у пациентов, находящихся на гемодиализе (n=6). У пациентов с легким и умеренным нарушением функции почек средние значения Cmax и AUC увеличивались примерно в 1,2 и 1,9 раза соответственно по сравнению с этими показателями у пациентов с нормальной функцией почек. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью или пациентов, находящихся на гемодиализе, значения Cmax и AUC увеличивались примерно в 1,7 и 2,5 раза соответственно. Наблюдались минимальные изменения концентраций 3-гидроксидезлоратадина. Дезлоратадин и 3-гидроксидеслоратадин плохо удалялись гемодиализом. Связывание с белками плазмы дезлоратадина и 3-гидроксидезлоратадина не нарушалось из-за почечной недостаточности. Рекомендуется корректировка дозировки для пациентов с почечной недостаточностью (см. «Способ применения и дозы»).Печеночная недостаточностьФармакокинетика дезлоратадина была охарактеризована после приема однократной пероральной дозы у пациентов с легким (n=4), умеренным (n=4) и тяжелым (n=4) нарушением функции печени, как определено классификацией функции печени Чайлд-Пью, и 8 пациентов с нормальной функцией печени. У пациентов с нарушением функции печени, независимо от степени тяжести, значение AUC увеличивалось примерно в 2,4 раза по сравнению с этими показателями у субъектов с нормальной функцией печени. CL/F дезлоратадина у пациентов с легкой, умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью составлял 37, 36 и 28% от такового у здоровых субъектов соответственно. Наблюдалось увеличение среднего Т1/2 дезлоратадина у пациентов с печеночной недостаточностью. Для 3-гидроксидеслоратадина средние значения Cmax и AUC статистически не отличались у пациентов с нарушением функции печени и пациентов с нормальной функцией печени. Рекомендуется корректировка дозировки для пациентов с нарушением функции печени (см. «Способ применения и дозы»).ПолУ женщин, принимавших в течение 14 дней дезлоратадин в виде таблеток, значения Cmax и AUC этого ДВ были соответственно на 10 и 3% выше, чем у субъектов мужского пола. Значения Cmax и AUC 3-гидроксидезлоратадина также были увеличены на 45 и 48% соответственно у женщин по сравнению с мужчинами. Однако эти очевидные различия вряд ли будут иметь клиническое значение, и поэтому не рекомендуется корректировать дозировку.РасаПосле 14 дней лечения дезлоратадином в виде таблеткок значения Cmax и AUC для этого ДВ были на 18 и 32% выше соответственно у представителей негроидной расы, чем у европейцев. Для 3-гидроксидезлоратадина наблюдалось соответствующее снижение значений Cmax и AUC на 10% у представителей негроидной расы по сравнению с этими показателями у европейцев. Эти различия вряд ли будут иметь клиническое значение, поэтому коррекция дозы не рекомендуется.Исследования токсикологии и/или фармакологии репродуктивной токсикологии животныхДезлоратадин не оказывал тератогенного действия на крыс в дозах до 48 мг/кг/день (расчетная экспозиция дезлоратадина и метаболитов дезлоратадина примерно в 210 раз превышала AUC у людей при рекомендуемой суточной пероральной дозе) или у кроликов в дозах до 60 мг/кг/день (расчетная экспозиция дезлоратадина была примерно в 230 раз выше AUC у людей при рекомендуемой суточной пероральной дозе). В отдельном исследовании у самок крыс при дозе 24 мг/кг/день было отмечено увеличение предимплантационной потери и уменьшение количества имплантаций и плодов (расчетная экспозиция дезлоратадина и метаболитов дезлоратадина примерно в 120 раз превышала AUC у людей при рекомендуемой ежедневной пероральной дозе). Сообщалось о снижении массы тела и медленном рефлексе выпрямления у детенышей при дозах 9 мг/кг/день или выше (расчетная экспозиция дезлоратадина и метаболитов дезлоратадина была примерно в 50 раз или больше, чем AUC у людей при рекомендуемой суточной пероральной дозе). Дезлоратадин не влиял на развитие детенышей при пероральной дозе 3 мг/кг/день (расчетная экспозиция дезлоратадина и метаболитов дезлоратадина примерно в 7 раз превышала AUC у людей при рекомендуемой суточной пероральной дозе).Клинические исследованияСезонный аллергический ринитКлиническая эффективность и безопасность дезлоратадина в виде таблеток оценивалась у более чем 2300 пациентов с сезонным аллергическим ринитом в возрасте от 12 до 75 лет. В общей сложности 1838 пациентов принимали дезлоратадин в дозах от 2,5 до 20 мг/день в 4 двойных слепых рандомизированных плацебо-контролируемых клинических испытаниях продолжительностью от 2 до 4 нед, проведенных в США. Результаты этих исследований продемонстрировали эффективность и безопасность дезлоратадина в дозе 5 мг при лечении взрослых и подростков с сезонным аллергическим ринитом. В рамках исследования диапазона доз изучалось применение дезлоратадина в дозе от 2,5 до 20 мг/день. Дозы 5, 7,5, 10 и 20 мг/день превосходили плацебо по эффективности терапии; и никаких дополнительных преимуществ в эффективности применения дезлоратадина не наблюдалось при дозах выше 5 мг. В том же исследовании увеличение частоты развития сонливости наблюдалось при дозах 10 мг/день и 20 мг/день (5,2 и 7,6% соответственно) по сравнению с плацебо (2,3%).В двух 4-недельных исследованиях с участием 924 пациентов (в возрасте от 15 до 75 лет) с сезонным аллергическим ринитом и сопутствующей астмой дезлоратадин в виде таблеток в дозе 5 мг один раз в день облегчал симптомы ринита без снижения легочной функции. Это подтверждает безопасность назначения дезлоратадина в виде таблеток взрослым пациентам с сезонным аллергическим ринитом и астмой легкой и средней степени тяжести. Дезлоратадин в дозе 5 мг один раз в день значительно снижал общий балл симптомов (TSS — сумма индивидуальных баллов назальных и неназальных симптомов) у пациентов с сезонным аллергическим ринитом (см. таблицу 1).Таблица 1Изменения TSS в двухнедельных клинических испытаниях у пациентов с сезонным аллергическим ринитомГруппа лечения (n)Средний исходный уровень1 (SEM)Отклонение от исходного уровня2 (SEM)Сравнение с плацебо (P-значение)Дезлоратадин 5 мг (171)14,2 (0,3)−4,3 (0,3)Р<0,01Плацебо (173)13,7 (0,3)−2,5 (0,3)-SEM=стандартная ошибка среднего.1Исходно общий балл назальных симптомов (сумма 4 отдельных симптомов) не менее 6 и общий балл неназальных симптомов (сумма 4 отдельных симптомов) не менее 5 (каждый симптом оценивается от 0 до 3, где 0=нет симптома и 3=тяжелые симптомы) требовались для участия в исследовании. TSS варьируется от 0=нет симптома до 24=тяжелые симптомы.2Среднее снижение TSS в среднем за 2-недельный период лечения.Не было значительных различий в эффективности дезлоратадина в виде таблеток в дозе 5 мг между подгруппами пациентов, рандомизированных по полу, возрасту или расе.Хронический аллергический ринитКлиническая эффективность и безопасность дезлоратидина в виде таблеток в дозе 5 мг были оценены у более чем 1300 пациентов в возрасте от 12 до 80 лет с хроническим аллергическим ринитом. Всего 685 пациентов получали 5 мг/день дезлоратидина в двух двойных слепых рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследованиях продолжительностью 4 нед, проведенных в США и за рубежом. В одном из этих исследований было показано, что дезлоратидин в виде таблеток в дозе 5 мг один раз в день значительно снижает TSS у пациентов с хроническим аллергическим ринитом (таблица 2).Таблица 2Изменения TSS в 4-недельном клиническом исследовании у пациентов с хроническим аллергическим ринитомГруппа лечения (n)Средний исходный уровень1 (SEM)Отклонение от исходного уровня2 (SEM)Сравнение с плацебо (P-значение)Дезлоратадин 5 мг (337)12,37 (0,18)−4,06 (0,21)Р=0,01Плацебо (337)12,3 (0,18)−3,27 (0,21)-SEM=стандартная ошибка среднего.1Исходно общий балл симптомов (сумма 5 отдельных назальных симптомов и 3 неназальных симптома, каждый симптом оценивался от 0 до 3, где 0=отсутствие симптома и 3=тяжелые симптомы) не менее 10 требовался для участия в исследовании. TSS варьируется от 0=нет симптома до 24=тяжелый симптомы.2Среднее снижение TSS в среднем за 4-недельный период лечения.Хроническая идиопатическая крапивницаЭффективность и безопасность дезлоратадина в виде таблеток с дозой 5 мг один раз в день изучалась у 416 пациентов с хронической идиопатической крапивницей в возрасте от 12 до 84 лет, из которых 211 принимали дезлоратадин. В двух двойных слепых плацебо-контролируемых рандомизированных клинических исследованиях продолжительностью шесть недель при предварительно определенной оценке за одну неделю в первичную временную точку дезлоратадин в виде таблеток значительно снизил тяжесть зуда по сравнению с плацебо (таблица 3). Также оценивались вторичные конечные точки, и в течение первой недели терапии дезлоратадином в виде таблеток в дозе 5 мг снижал вторичные конечные точки: «количество крапивниц» и «размер самой большой крапивницы», по сравнению с плацебо.Таблица 3Изменения в шкале симптомов зуда в первую неделю клинического исследования у пациентов с хронической идиопатической крапивницейГруппа лечения (n)Средний исходный уровень (SEM)Отклонение от исходного уровня1 (SEM)Сравнение с плацебо (P-значение)Дезлоратадин 5 мг (115)2,19 (0,04)−1,05 (0,07)Р<0,01Плацебо (110)2,21 (0,04)−0,52 (0,07)-Зуд оценивался от 0 до 3, где от 0=отсутствие симптома до 3=тяжелый симптом; SEM = стандартная ошибка среднего.1Среднее уменьшение зуда в среднем за первую неделю лечения.Клиническая безопасность дезлоратадина в виде раствора для перорального применения была подтверждена в трех 15-дневных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях безопасности у детей с задокументированным в анамнезе аллергическм ринитом, хронической идиопатической крапивницей или у субъектов, которые были кандидатами на антигистаминную терапию. В первом исследовании дезлоратадина дозе 2,5 мг в виде перорального раствора назначали 60 детям в возрасте от 6 до 11 лет. Во втором исследовании оценивали назначение 1,25 мг дезлоратадина в виде перорального раствора 55 педиатрическим пациентам в возрасте от 2 до 5 лет. В третьем исследовании 1,25 мг дезлоратадина в виде перорального раствора назначали 65 детям в возрасте от 12 до 23 мес и 1 мг этого ДВ в виде перорального раствора — 66 детям в возрасте от 6 до 11 мес. Результаты этих исследований продемонстрировали безопасность перорального раствора дезлоратадина в указанных дозах для детей в возрасте от 6 месяцев до 11 лет. Лекарственное взаимодействие Не выявлено клинически значимых взаимодействий в исследованиях при совместном применении с азитромицином, кетоконазолом, эритромицином, флуоксетином и циметидином. Одновременный прием пищи или употребление грейпфрутового сока не оказывает влияния на эффективность препарата. Лордестин® не усиливает действие алкоголя на центральную нервную систему. Тем не менее, во время пострегистрационного применения были зарегистрированы случаи непереносимости алкоголя и алкогольного опьянения.