Силденафил-Вертекс Таблетки 100 мг 20 шт

ИнформацияИнструкция по применениюОписаниеКруглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой голубого цвета. На поперечном разрезе ядро белого или почти белого цвета.Действующее вещество (МНН)СилденафилСоставОдна таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит: Дозировка 100 мг действующее вещество: силденафила цитрат - 140,45 мг (в пересчете на силденафил - 100,00 мг), вспомогательные вещества: лактозы моногидрат - 291,55 мг, целлюлоза микрокристаллическая (тип 102)- 120,00 мг, кроскармеллоза натрия - 30,00 мг, гипролоза (гидроксипропилцеллюлоза) - 6,00 мг, кремния диоксид коллоидный - 6,00 мг, магния стеарат - 6,00 мг, пленочная оболочка: [сухая смесь для пленочного покрытия, содержащая поливиниловый спирт (40 %), титана диоксид (22,1 %), макрогол 3350 (полиэтиленгликоль 3350) (20,2 %), тальк (14,8 %), лак алюминиевый на основе красителя индигокармин (2,8 %), краситель железа оксид желтый (0,1 %)] - 18,00 мг.Форма выпускаТаблеткиФармакологический эффектЭректильной дисфункции средство лечения - ФДЭ5-ингибиторСилденафил - мощный селективный ингибитор циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) - специфической фосфодиэстеразы типа 5 (ФДЭ5). Восстанавливает нарушенную эректильную функцию в условиях сексуальной стимуляции за счет увеличения притока крови к половому члену. Реализация физиологического механизма эрекции связана с высвобождением оксида азота (NO) в кавернозном теле во время сексуальной стимуляции. Это, в свою очередь, приводит к увеличению уровня цГМФ, последующему расслаблению гладкомышечной ткани кавернозного тела и увеличению притока крови. Силденафил не оказывает прямого расслабляющего действия на изолированное кавернозное тело человека, но усиливает эффект оксида азота (NO) посредством ингибирования ФДЭ5, которая ответственна за распад цГМФ. Силденафил селективен в отношении ФДЭ5 in vitro, его активность в отношении ФДЭ5 значительно превосходит активность в отношении других известных изоферментов фосфодиэстеразы: ФДЭ6 - в 10 раз, ФДЭ1 - более чем в 80 раз, ФДЭ2, ФДЭ4, ФДЭ7-ФДЭ11 - более чем в 700 раз. Силденафил в 4000 раз более селективен в отношении ФДЭ5 по сравнению с ФДЭЗ, что имеет важнейшее значение, поскольку ФДЭЗ является одним из ключевых ферментов регуляции сократимости миокарда. Для развития желаемого фармакологического действия силденафила необходима сексуальная стимуляция. Клинические данные Кардиологические исследования Однократное применение силденафила в дозе до 100 мг не приводило к клинически значимым изменениям на электрокардиограмме у здоровых добровольцев. Силденафил вызывает небольшое и транзиторное снижение артериального давления (АД), которое в большинстве случаев не имеет клинических проявлений. Среднее максимальное снижение систолического АД в положении "лежа" после приема силденафила внутрь в дозе 100 мг составило 8,3 мм рт. ст., а диастолического АД - 5,3 мм рт. ст. Более выраженное, но также преходящее влияние на АД отмечалось у пациентов, принимавших нитраты (см. разделы "Противопоказания" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами"). В исследовании гемодинамического эффекта силденафила в однократной дозе 100 мг у 14 пациентов с тяжелой ишемической болезнью сердца (более чем у 70 % пациентов был стеноз, по крайней мере, одной коронарной артерии) систолическое и диастолическое АД в состоянии покоя уменьшалось на 7 % и 6 % соответственно, а легочное систолическое давление снижалось на 9 %. Силденафил не влиял на сердечный выброс и не нарушал кровоток в стенозированных коронарных артериях, а также приводил к увеличению (примерно на 13%) аденозин-индуцированного коронарного потока как в стенозированных, так и в интактных коронарных артериях. В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании 144 пациента с эректильной дисфункцией и стабильной стенокардией, принимающие антиангинальные препараты (кроме нитратов), выполняли физические упражнения до момента возникновения симптомов стенокардии. Продолжительность выполнения упражнений была значимо больше (19,9 секунд, 0,9-38,9 секунд) у пациентов, принимавших Силденафил в однократной дозе 100 мг по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании изучали эффект переменной дозы силденафила (до 100 мг) у мужчин (n = 568) с эректильной дисфункцией и артериальной гипертензией, принимающих более двух гипотензивных препаратов. Силденафил улучшил эрекцию у 71 % мужчин по сравнению с 18% в группе плацебо. Частота неблагоприятных эффектов была сравнима с таковой в других группах пациентов, также как у лиц, принимающих более трех гипотензивных препаратов. Исследования зрительных нарушений У некоторых пациентов через 1 час после приема силденафила в дозе 100 мг с помощью теста Фарнсворта-Мунселя 100 выявлено легкое и преходящее нарушение способности различать оттенки цвета (синего/зеленого). Через 2 часа после приема препарата эти изменения отсутствовали. Считается, что нарушение цветового зрения вызывается ингибированием ФДЭ6, которая участвует в процессе передачи света в сетчатке глаза. Силденафил не оказывал влияния на остроту зрения, восприятие контрастности, электроретинограмму, внутриглазное давление или диаметр зрачка. В плацебо-контролируемом перекрестном исследовании пациентов с доказанной ранневозрастной макулярной дегенерацией (n = 9) Силденафил в однократной дозе 100 мг переносился хорошо. Не было выявлено никаких клинически значимых изменений зрения, оцениваемых по специальным визуальным тестам (острота зрения, решетка Амслер, цветовое восприятие, моделирование прохождения цвета, периметр Хэмфри и фотостресс). Эффективность Эффективность и безопасность силденафила оценивали в 21 рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании продолжительностью до 6 месяцев у 3000 пациентов в возрасте от 19 до 87 лет с эректильной дисфункцией различной этиологии (органической, психогенной или смешанной). Эффективность препарата оценивали с использованием дневника эрекций, международного индекса эректильной функции (валидированный опросник о состоянии сексуальной функции) и опроса партнера. Эффективность силденафила, определенная как способность достигать и поддерживать эрекцию, достаточную для удовлетворительного полового акта, была продемонстрирована во всех проведенных исследованиях и была подтверждена в долгосрочных исследованиях продолжительностью 1 год. В исследованиях с применением фиксированной дозы соотношение пациентов, сообщивших, что терапия улучшила их эрекцию, составляло 62 % (доза силденафила 25 мг), 74 % (доза силденафила 50 мг) и 82% (доза силденафила 100 мг) по сравнению с 25 % в группе плацебо. Анализ международного индекса эректильной функции показал, что кроме улучшения эрекции, лечение силденафилом также повышало качество оргазма, позволяло достичь удовлетворения от полового акта и общего удовлетворения. Согласно обобщенным данным, среди пациентов, сообщивших об улучшении эрекции при лечении силденафилом было 59 % пациентов с сахарным диабетом, 43 % пациентов, перенесших радикальную простатэктомию и 83 % пациентов с повреждениями спинного мозга (против 16 %, 15 % и 12 % в группе плацебо, соответственно).ФармакокинетикаФармакокинетика силденафила в рекомендуемом диапазоне доз носит линейный характер. Всасывание Силденафил быстро всасывается после приема внутрь. Абсолютная биодоступность в среднем составляет около 40 % (от 25 % до 63 %). In vitro Силденафил в концентрации около 1,7нг/мл (3,5 нМ) подавляет активность ФДЭ5 человека на 50%. После однократного приема силденафила внутрь в дозе 100 мг средняя максимальная концентрация (Сmах) свободного силденафила в плазме крови мужчин составляет 18 нг/мл (38 нМ), Сmах при приеме силденафила внутрь натощак достигается в среднем в течение 60 мин (от 30 мин до 120 мин). При приеме в сочетании с жирной пищей скорость всасывания снижается: Сmах снижается в среднем на 29 %, а время достижения максимальной концентрации (Тmaх) увеличивается на 60 мин, однако степень абсорбции достоверно не изменяется (площадь под фармакокинетической кривой "концентрация-время" (AUC) снижается на 11 %). Распределение Объем распределения силденафила в равновесном состоянии составляет в среднем 105 л. Связь силденафила и его основного циркулирующего N-деметильного метаболита с белками плазмы крови составляет около 96 % и не зависит от общей концентрации силденафила. Менее 0,0002 % дозы силденафила (в среднем 188 нг) обнаруживается в сперме через 90 мин после приема силденафила. Метаболизм Силденафил метаболизируется главным образом в печени под действием изофермента цитохрома CYP3A4 (основной путь) и изофермента цитохрома CYP2C9 (дополнительный путь). Основной циркулирующий активный метаболит, образующийся в результате N-деметилирования силденафила, подвергается дальнейшему метаболизму. Селективность действия этого метаболита в отношении ФДЭ сопоставима с таковой силденафила, а его активность в отношении ФДЭ5 in vitro составляет около 50 % активности силденафила. Концентрация метаболита в плазме крови здоровых добровольцев составляет около 40 % от концентрации силденафила. N-деметильный метаболит подвергается дальнейшему метаболизму, период его полувыведения (Т1/2) составляет около 4 часов. Выведение Общий клиренс силденафила составляет 41 л/час, конечный Т1/2 - 3-5 часов. После приема внутрь Силденафил выводится в виде метаболитов, в основном кишечником (около 80 % дозы) и, в меньшей степени, почками (около 13 % дозы). Фармакокинетика у особых групп пациентов Пожилые пациенты У здоровых пожилых пациентов (старше 65 лет) клиренс силденафила снижен, а концентрация свободного силденафила в плазме крови примерно на 40 % выше, чем у молодых (18-45 лет). Возраст не оказывает клинически значимого влияния на частоту развития побочных эффектов. Пациенты с нарушением функции почек При легкой (клиренс креатинина (КК) 50-80 мл/мин) и умеренной (КК 30-49 мл/мин) степени почечной недостаточности фармакокинетика силденафила после однократного приема внутрь в дозе 50 мг не изменяется. При тяжелой степени почечной недостаточности (КК ≤30 мл/мин) клиренс силденафила снижается, что приводит к примерно двукратному увеличению значения AUC (100 %) и Сmах (88 %) по сравнению с таковыми показателями при нормальной функции почек у пациентов той же возрастной группы. Пациенты с нарушением функции печени У пациентов с циррозом печени (стадии А и В по классификации Чайлд-Пью) клиренс силденафила снижается, что приводит к повышению значения AUC (84 %) и Сmах (47 %) по сравнению с таковыми показателями при нормальной функции печени у пациентов той же возрастной группы. Фармакокинетика силденафила у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (стадия С по классификации Чайлд-Пью) не изучалась.ПоказанияЛечение эректильной дисфункции, характеризующейся неспособностью к достижению или сохранению эрекции полового члена, достаточной для удовлетворительного полового акта. Препарат эффективен только при сексуальной стимуляции.Противопоказания Повышенная чувствительность к силденафилу или к любому другому компоненту препарата, одновременное применение с донаторами оксида азота, органическими нитратами или нитритами в любых формах, поскольку силденафил усиливает гипотензивное действие нитратов (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами"), непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция, тяжелые нарушения функции печени (стадия С по классификации Чайлд-Пью), одновременный прием ритонавира, одновременный прием других лекарственных средств для лечения эректильной дисфункции (безопасность и эффективность не установлены) (см. раздел "Особые указания"), одновременное применение со стимуляторами гуанилатциклазы, такими как риоцигуат, поскольку это может приводить к симптоматической гипотензии, тяжелые сердечно-сосудистые заболевания (тяжелая сердечная недостаточность, нестабильная стенокардия, перенесенные в течение последних шести месяцев инсульт или инфаркт миокарда, жизнеугрожающие аритмии, артериальная гипертензия (АД > 170/100 мм рт.ст.) или артериальная гипотензия (АД< 90/50 мм рт.ст.) (см. раздел "Особые указания"), применение у пациентов с эпизодами развития неартериитной передней ишемической нейропатии зрительного нерва с потерей зрения в одном глазу, наследственный пигментный ретинит (см. раздел "Особые указания"), возраст до 18 лет, применение препарата у женщин.Применение при беременности и кормлении грудьюПо зарегистрированному показанию препарат не предназначен для применения у женщин.Меры предосторожности: Анатомическая деформация полового члена (ангуляция, кавернозный фиброз или болезнь Пейрони) (см. раздел "Особые указания"), заболевания, предрасполагающие к развитию приапизма (серповидно-клеточная анемия, множественная миелома, лейкоз, тромбоцитемия) (см. раздел "Особые указания"), заболевания, сопровождающиеся кровотечением, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения, пациенты с эпизодами развития неартериитной передней ишемической нейропатии зрительного нерва в анамнезе (см. раздел "Особые указания"), нарушения функции печени (стадии А и В по классификации Чайлд-Пью), тяжелая степень почечной недостаточности (КК<30 мл/мин), одновременный прием альфа-адреноблокаторов.Условия хранения:Хранить в защищенном от света месте при температуре не выше 25 °C. Хранить в недоступном для детей месте.Способ применения и дозыВнутрь. Рекомендуемая доза для большинства пациентов составляет 50 мг примерно за 1 час до сексуальной активности. С учетом эффективности и переносимости доза может быть увеличена до 100 мг или снижена до 25 мг. Максимальная рекомендуемая доза составляет 100 мг. Максимальная рекомендуемая кратность применения - один раз в сутки. Пожилые пациенты Коррекция дозы не требуется. Пациенты с нарушением функции почек При почечной недостаточности легкой и средней степени тяжести (КК 30-80 мл/мин) коррекция дозы не требуется, при тяжелой почечной недостаточности (КК< 30 мл/мин) рекомендуемая доза составляет 25 мг. Пациенты с нарушением функции печени Поскольку выведение силденафила нарушается у пациентов с нарушением функции печени (в частности, при циррозе), дозу силденафила следует снизить до 25 мг. Применение с другими лекарственными средствами При совместном применении с ингибиторами изофермента цитохрома CYP3A4 (эритромицином, саквинавиром, кетоконазолом, итраконазолом) начальная доза силденафила должна составлять 25 мг (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами"). Чтобы свести к минимуму риск развития постуральной гипотензии у пациентов, принимающих альфа-адреноблокаторы, прием силденафила следует начинать только после достижения стабилизации гемодинамики у этих пациентов. Начальная доза силденафила - 25 мг (см. разделы "Особые указания" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами"). Совместное применение с ритонавиром не рекомендуется. В любом случае максимальная разовая доза силденафила ни при каких обстоятельствах не должна превышать 25 мг, а кратность применения - 1 раз в 48 ч.Побочные действияКлассификация частоты развития побочных эффектов согласно рекомендациям Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ): очень часто ≥ 1/10, часто от ≥ 1/100 до< 1/10, нечасто от ≥ 1/1000 до<1/100, редко от ≥ 1/10000 до< 1/1000, очень редко< 1/10000, включая отдельные сообщения, частота неизвестна - по имеющимся данным установить частоту возникновения не представляется возможным. Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - головная боль, часто - головокружение, нечасто - сонливость, мигрень, атаксия, гипертонус, невралгия, нейропатия, парестезия, тремор, вертиго, симптомы депрессии, бессонница, необычные сновидения, повышение рефлексов, гипестезия, редко - нарушение мозгового кровообращения, транзиторная ишемическая атака, судороги*, в том числе повторные судороги*, обморок, раздражительность. Нарушения со стороны органа зрения: часто - затуманенное зрение, нарушения зрения, цианопсия (видение предметов в синем цвете), нечасто - боль в глазах, фотофобия, фотопсия (изменение световосприятия), хроматопсия (преходящее нарушение цветового восприятия), покраснение глаз/инъекции склер, изменение яркости световосприятия, мидриаз, конъюнктивит, кровоизлияние в ткани глаза, катаракта, нарушение работы слезного аппарата, редко - отек век и прилегающих тканей, ощущение сухости в глазах, наличие радужных кругов в поле зрения вокруг источника света, повышенная утомляемость глаз, ксантопсия (видение предметов в желтом цвете), эритропсия (видение предметов в красном цвете), гиперемия конъюнктивы, раздражение слизистой оболочки глаз, неприятные ощущения в глазах, частота неизвестна - неартериитная передняя ишемическая нейропатия зрительного нерва, окклюзия сосудов сетчатки, дефект полей зрения, диплопия*, временная потеря зрения или снижение остроты зрения, повышение внутриглазного давления, отек сетчатки, заболевания сосудов сетчатки, отслойка стекловидного тела/витреальная тракция. Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта: нечасто - внезапное снижение или потеря слуха, шум в ушах, звон в ушах, боль в ушах. Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - приливы крови к коже лица, нечасто - ощущение сердцебиения, тахикардия, повышение АД, снижение АД, увеличение частоты сердечных сокращений, нестабильная стенокардия, атриовентрикулярная блокада, инфаркт миокарда, тромбоз сосудов головного мозга, остановка сердца, сердечная недостаточность, отклонения в показаниях электрокардиограммы, кардиомиопатия, редко - фибрилляция предсердий, внезапная сердечная смерть*, желудочковая аритмия*, частота неизвестна - геморрагический инсульт, транзиторная ишемическая атака. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: нечасто - анемия, лейкопения. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - заложенность носа, нечасто - носовое кровотечение, ринит, астма, диспноэ, ларингит, фарингит, синусит, бронхит, увеличение объема отделяемой мокроты, усиление кашля, редко - чувство стеснения в горле, сухость слизистой оболочки полости носа, отек слизистой оболочки полости носа. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - тошнота, диспепсия, нечасто - рвота, сухость слизистой оболочки полости рта, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, боль в области живота, глоссит, гингивит, колит, дисфагия, гастрит, гастроэнтерит, эзофагит, стоматит, отклонение "печеночных" функциональных тестов от нормы, ректальное кровотечение, редко - гипестезия слизистой оболочки полости рта. Нарушения метаболизма: нечасто - ощущение жажды, отеки, подагра, некомпенсированный сахарный диабет, гипергликемия, периферические отеки, гиперурикемия, гипогликемия, гипернатриемия. Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто - реакции повышенной чувствительности (в том числе кожная сыпь), аллергические реакции. Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - кожная сыпь, крапивница, простой герпес, кожный зуд, повышенное потоотделение, изъязвление кожи, контактный дерматит, эксфолиативный дерматит, частота неизвестна - синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайела). Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани: часто - боль в спине, нечасто - миалгия, боль в конечностях, артрит, артроз, разрыв сухожилия, теносиновит, боль в костях, миастения, синовит. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто - цистит, никтурия, недержание мочи, гематурия. Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез: нечасто - нарушение эякуляции, отек гениталий, аноргазмия, гематоспермия, повреждение тканей полового члена, гинекомастия, редко - кровотечение из полового члена, длительная эрекция и/или приапизм. Прочие: нечасто - ощущение жара, отек лица, реакция фоточувствительности, шок, астения, повышенная утомляемость, боль различной локализации, озноб, случайные падения, боль в области грудной клетки, случайные травмы. * Побочные эффекты, выявленные во время постмаркетинговых исследований. Сердечно-сосудистые осложнения В ходе постмаркетингового применения силденафила для лечения эректильной дисфункции сообщалось о таких нежелательных явлениях, как тяжелые сердечно-сосудистые осложнения (в т.ч. инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, внезапная сердечная смерть, желудочковая аритмия, геморрагический инсульт, транзиторая ишемическая атака, гипертензия и гипотензия), которые имели временную связь с применением силденафила. Большинство этих пациентов, но не все из них, имели факторы риска сердечно-сосудистых осложнений. Многие из указанных нежелательных явлений наблюдались вскоре после сексуальной активности, и некоторые из них отмечались после приема силденафила без последующей сексуальной активности. Не представляется возможным установить наличие прямой связи между отмечавшимися нежелательными явлениями и указанными или иными факторами. Зрительные нарушения В редких случаях во время пострегистрационного применения всех ингибиторов ФДЭ5, в том числе силденафила, сообщали о неартериитной передней ишемической невропатии зрительного нерва (НПИНЗН) - редком заболевании и причине снижения или потери зрения. У большинства из этих пациентов были факторы риска, в частности снижение отношения диаметров экскавации и диска зрительного нерва ("застойный диск"), возраст старше 50 лет, сахарный диабет, гипертензия, ишемическая болезнь сердца, гиперлипидемия и курение. В обсервационном исследовании оценивали, связано ли недавнее применение препаратов класса ингибиторов ФДЭ5 с острым началом НПИНЗН. Результаты указывают на приблизительно 2-кратное повышение риска НПИНЗН в пределах 5 периодов полувыведения после применения ингибитора ФДЭ5. Согласно опубликованным литературным данным, годичная частота возникновения НПИНЗН составляет 2,5-11,8 случаев на 100 000 мужчин в возрасте ≥ 50 лет в общей популяции. Следует рекомендовать пациентам в случае внезапной потери зрения прекратить терапию силденафилом и немедленно проконсультироваться с врачом. Лица, у которых уже был случай НПИНЗН, имеют повышенный риск рецидива НПИНЗН. Поэтому врачу следует обсудить данный риск с такими пациентами, а также обсудить с ними потенциальный шанс неблагоприятного воздействия ингибиторов ФДЭ5. Ингибиторы ФДЭ5, в том числе Силденафил, у таких пациентов следует применять с осторожностью и только в ситуациях, когда ожидаемая польза перевешивает риск. При применении силденафила в дозах, превышавших рекомендуемые, нежелательные явления были сходными с отмеченными выше, но обычно встречались чаще.ПередозировкаСимптомы При однократном приеме силденафила в дозе до 800 мг нежелательные явления были сопоставимы с таковыми при приеме препарата в более низких дозах, но встречались чаще. Применение в дозе 200 мг не приводило к повышению эффективности препарата, однако, частота побочных реакций (головная боль, "приливы" крови к коже лица, головокружение, диспепсия, заложенность носа, нарушение зрения) увеличивалась. Лечение Симптоматическое. Гемодиализ не ускоряет клиренс силденафила, так как последний активно связывается с белками плазмы крови и не выводится почками.Взаимодействие с другими препаратамиВлияние других лекарственных препаратов на фармакокинетику силденафила Метаболизм силденафила происходит в основном в печени под действием изоферментов цитохрома CYP3A4 (основной путь) и CYP2C9, поэтому ингибиторы этих изоферментов могут уменьшить клиренс силденафила, а индукторы, соответственно, увеличить клиренс силденафила. При одновременном применении ингибиторов изофермента цитохрома CYP3A4 (кетоконазол, эритромицин, циметидин) отмечено снижение клиренса силденафила. Циметидин (800 мг), неспецифический ингибитор изофермента цитохрома CYP3A4, при совместном приеме с силденафилом (50 мг) вызывает повышение концентрации силденафила в плазме крови на 56 %. Однократный прием 100 мг силденафила совместно с эритромицином (500 мг 2 раза в сутки в течение 5 суток), специфическим ингибитором изофермента цитохрома CYP3A4, на фоне достижения постоянной концентрации эритромицина в плазме крови, приводит к увеличению AUC силденафила на 182 %. При совместном приеме силденафила (однократно 100 мг) и саквинавира (1200 мг 3 раза в сутки), ингибитора ВИЧ-протеазы и изофермента цитохрома CYP3A4, на фоне достижения постоянной концентрации саквинавира в плазме крови Сmах силденафила в плазме крови повышалась на 140%, a AUC увеличивалась на 210%. Силденафил не оказывает влияния на фармакокинетические параметры саквинавира. Более сильные ингибиторы изофермента цитохрома CYP3A4, такие как кетоконазол и итраконазол, могут вызывать и более сильные изменения фармакокинетики силденафила. Одновременное применение силденафила (однократно 100 мг) и ритонавира (по 500 мг раза в сутки), ингибитора ВИЧ-протеазы и сильного ингибитора цитохрома Р450, на фоне достижения постоянной концентрации ритонавира в плазме крови приводит к увеличению Сmах силденафила на 300 % (в 4 раза), a AUC - на 1000 % (в 11 раз). Через 24 часа концентрация силденафила в плазме крови составляет около 200 нг/мл (после однократного применения одного силденафила - 5 нг/мл). Это согласуется с эффектом ритонавира на широкий диапазон субстратов цитохрома Р450. Силденафил не влияет на фармакокинетику ритонавира. Учитывая эти данные, одновременный прием ритонавира и силденафила не рекомендуется. В любом случае максимальная доза силденафила ни при каких обстоятельствах не должна превышать 25 мг в течение 48 ч. Если Силденафил принимают в рекомендуемых дозах пациенты, получающие одновременно сильные ингибиторы изофермента цитохрома CYP3A4, то Сmах свободного силденафила не превышает 200 нМ, и препарат хорошо переносится. Однократный прием антацида (магния гидроксида/алюминия гидроксида) не влияет на биодоступность силденафила. Одновременное применение антагониста эндотелиновых рецепторов, бозентана (индуктор изофермента CYP3A4 (умеренный), CYP2C9 и, возможно, CYP2C19) в равновесной концентрации (125 мг 2 раза в сутки) и силденафила в равновесной концентрации (80 мг 3 раза в сутки) отмечалось снижение AUC и Сmах силденафила на 62,6 % и 52,4 %, соответственно. Предполагается, что одновременное применение силденафила с мощными индукторами изофермента CYP3A4, такими как рифампицин, может приводить к большему снижению концентрации силденафила в плазме крови. Ингибиторы изофермента цитохрома CYP2C9 (такие как толбутамид, варфарин), изофермента цитохрома CYP2D6 (такие как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, трициклические антидепрессанты), тиазидные и тиазидоподобные диуретики, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и антагонисты кальция не оказывают влияния на фармакокинетические параметры силденафила. Одновременный прием азитромицина (500 мг в сутки в течение 3 суток) не оказывает влияния на AUC, Сmах, Тmах, константу скорости выведения и Т1/2 силденафила или его основного циркулирующего метаболита. Никорандил - гибрид нитрата и активатора калиевых каналов, может вступать в серьезные взаимодействия с силденафилом из-за наличия нитрата в составе препарата. Грейпфрутовый сок, слабый ингибитор CYP3A4, может незначительно увеличить концентрацию силденафила в плазме крови. Влияние силденафила на другие лекарственные средства Силденафил является слабым ингибитором изоферментов системы цитохрома Р450 - 1А2, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 и ЗА4 (ИК50 > 150 мкмоль). При приеме силденафила в рекомендуемых дозах его Сmах составляет около 1 мкмоль, поэтому маловероятно, что Силденафил может повлиять на клиренс субстратов этих изоферментов. Силденафил усиливает гипотензивное действие нитратов как при длительном применении последних, так и при их применении по острым показаниям. В связи с этим применение силденафила в сочетании с нитратами или донаторами оксида азота противопоказано. При одновременном приеме альфа-адреноблокатора доксазозина (4 мг и 8 мг) и силденафила (25 мг, 50 мг и 100 мг) у пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы со стабильной гемодинамикой среднее дополнительное снижение систолического/диастолического АД в положении "лежа на спине" составляло 7/7 мм рт. ст., 9/5 мм рт. ст. и 8/4 мм рт. ст. соответственно, а в положении "стоя" - 6/6 мм рт. ст., 11/4 мм рт. ст. и 4/5 мм рт. ст. соответственно. Сообщается о редких случаях развития у таких пациентов симптоматической постуральной гипотензии, проявлявшейся в виде головокружений (без обморока). У отдельных чувствительных пациентов, получающих альфа-адреноблокаторы, одновременное применение силденафила может привести к симптоматической гипотензии. Признаков значимого взаимодействия силденафила (50 мг) с толбутамидом (250 мг) или варфарином (40 мг), которые метаболизируются изоферментом цитохрома CYP2C9, не выявлено. Силденафил (100 мг) не оказывает влияния на фармакокинетические параметры ингибиторов ВИЧ-протеазы, саквинавира и ритонавира, являющихся субстратами изофермента цитохрома CYP3A4, при их постоянной концентрации в плазме крови. Одновременное применение силденафила в равновесной концентрации (80 мг три раза в сутки) и бозентана в равновесной концентрации (125 мг два раза в сутки) приводит к повышению AUC и Сmах бозентана на 49,8 % и 42 % соответственно. Силденафил (50 мг) не вызывает дополнительного увеличения времени кровотечения при приеме ацетилсалициловой кислоты (150 мг). Силденафил (50 мг) не усиливает гипотензивное действие этанола у здоровых добровольцев при максимальной концентрации этанола в крови в среднем 0,08 % (80 мг/дл). У пациентов с артериальной гипертензией признаков взаимодействия силденафила (100 мг) с амлодипином не выявлено. Среднее дополнительное снижение АД в положении "лежа" составляет 8 мм рт. ст. (систолического) и 7 мм рт. ст. (диастолического). Применение силденафила в сочетании с гипотензивными средствами не приводит к возникновению дополнительных побочных эффектов.Особые указанияДля диагностики нарушений эрекции, определения их возможных причин и выбора адекватного лечения необходимо собрать полный медицинский анамнез и провести тщательное физикальное обследование.