Бозентан Таблетки 125 мг 60 шт

ИнформацияИнструкция по применениюОписаниеКруглые таблетки оранжево-белого цвета, цилиндрической формы, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой. На поперечном разрезе ядро таблетки почти белого цвета.Действующее вещество (МНН)БозентанСостав1 таблетка 125 мг содержит: Действующее вещество: бозентан 125,000 мг (бозентан в виде моногидрата 129,082 мг), Вспомогательные вещества: крахмал кукурузный 13,918 мг, крахмал прежелатинизированный 6,250 мг, карбоксиметилкрахмал натрия 7,500 мг, повидон К-29/32 1,650 мг, глицерид трибегенат 4,950 мг, магния стеарат 1,650 мг, пленочная оболочка: этилцеллюлозы водная дисперсия (твердая часть) 0,780 мг, опадрай® 02К230001 оранжевый 5,220 мг, гипромеллоза 2910 2,340 мг, триацетин 0,300 мг, тальк 1,080 мг, титана диоксид Е171 1,486 мг, краситель железа оксид желтый Е172 0,011 мг, краситель железа оксид красный Е172 0,003 мг.Форма выпускаТаблетки Фармакологический эффектБозентан является неселективным антагонистом эндотелиновых рецепторов типа ЕТА и ЕТВ. Бозентан снижает как легочное так и системное сосудистое сопротивление приводя к повышению сердечного выброса без увеличения частоты сердечных сокращений (ЧСС). Нейрогормон эндотелии-1 (ЕТ-1) является одним из самых мощных среди известных в настоящий момент вазоконстрикторов который также обладает способностью стимулировать фиброз клеточную пролиферацию гипертрофию сердца ремоделирование и также проявляет противовоспалительную активность. Эти эффекты индуцируются при связывании эндотелина-1 (ЕТ-1) с рецепторами ЕТА и ЕТВ расположенными в эндотелии и гладкомышечных клетках сосудов. Концентрации ЕТ-1 в тканях и плазме крови повышаются при некоторых сердечно-сосудистых заболеваниях и болезнях соединительной ткани в том числе при легочной артериальной гипертензии (ЛАГ) склеродермии острой и хронической сердечной недостаточности ишемии миокарда системной гипертензии и атеросклерозе что предполагает участие ЕТ-1 в патогенезе этих заболеваний. При ЛАГ и сердечной недостаточности при отсутствии антагонизма к эндотелиновым рецепторам повышение концентрации ЕТ-1 строго коррелируют с тяжестью и прогнозом указанных заболеваний. Бозентан конкурирует с ЕТ-1 и другими ЕТ пептидами за связывание с рецепторами ЕТА и ЕТВ с незначительно более высоким сродством к рецепторам ETa (Ki = 41 - 43 нмоль) по сравнению с рецепторами ЕТВ (Ki= 38 - 730 нмоль). Бозентан специфически блокирует ЕТ рецепторы и не связывается с другими рецепторами. Эффективность При изучении ЛАГ на моделях животных показано что длительное введение бозентана внутрь снижает легочное сосудистое сопротивление (ЛСС) и способствует обратному развитию гипертрофии сосудов легких и правого желудочка. Показано что при легочном фиброзе бозентан уменьшает накопление коллагена в легких. Эффективность при применении у взрослых пациентов с легочной артериальной гипертензией Длительное (в течение 12 и 16 недель) лечение взрослых пациентов с ЛАГ (первичной и вторичной преимущественно ассоциированной со склеродермией) III-IV функционального класса (ФК) по классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) бозентаном в комбинации с антикоагулянтами вазодилататорами (блокаторами кальциевых каналов) диуретиками кислородом и дигоксином но не эпопростенолом сопровождалось уменьшением выраженности симптомов ЛАГ и значительным увеличением толерантности к физическим нагрузкам (по результатам теста с 6-минутной ходьбой). Эти эффекты отмечались через 4 недели отчетливо проявлялись через 8 недель и сохранялись до 28 недель в подгруппе пациентов активного лечения. В исследовании пациентов с ЛАГ II ФК показано значительное увеличение времени до начала клинического ухудшения (комбинированная конечная точка включающая прогрессирование симптомов заболевания госпитализацию вследствие ЛАГ и случаи смерти). У пациентов с ЛАГ III ФК и пороками сердца в сочетании с нарушениями показателей гемодинамики по типу синдрома Эйзенменгера увеличение среднего значения насыщения крови кислородом на 10 % в группе пациентов получавших бозентан свидетельствовало о том что бозентан не усугубляет гипоксемию. Среднее значение легочного сосудистого сопротивления значительно снижалось а толерантность к физическим нагрузкам повышалась (средняя дистанция по результатам теста с 6-минутной ходьбой увеличилась на 53 метра) в группе пациентов получавших бозентан. При изучении бозентана у пациентов с ЛАГ III ФК в сочетании с ВИЧ - инфекцией показано повышение толерантности к физическим нагрузкам в сравнении с исходными данными. В двух основных плацебо-контролируемых исследованиях и их открытых продлениях у всех пациентов получающих бозентан в течение длительного времени проводили оценку жизненно важных показателей. Средняя продолжительность приема бозентана составила 19 ± 07 лет (от 01 до 33 лет) клиническое состояние пациентов контролировали в среднем в течение 20 ± 06 лет. У большей части пациентов был подтвержден диагноз первичной ЛАГ (72 %) и определен III ФК (84 %) по классификации ВОЗ. Показатель выживаемости в группе в целом (согласно оценке по методу Каплан-Майера) через 1 год лечения бозентаном составил 93 % а через 2 года - 84 %. У пациентов с системной склеродермией показатели выживаемости по методу Каплан-Майера были ниже. Исследования проведенные у детей с ЛАГ Исследования параметров фармакокинетики бозентана проводили у детей в течение 12 недель терапии препаратом. Анализ гемодинамических параметров указывает на увеличение сердечного индекса (СИ) на 05 л/мин/м2 а также на снижение среднего давления в легочной артерии (ДЛА) до 8 мм рт.ст. и ЛСС - до 389 дин х сек х см'5. Системная склеродермия с язвенным поражением конечностей Результаты двух клинических исследований у взрослых пациентов с системной склеродермией и язвенным поражением конечностей (в стадии обострения или в случаях когда язвенное поражение отмечали в течение последнего года) показали что в течение всего периода применения бозентана наблюдалось достоверное уменьшение числа новых язвенных поражений конечностей по сравнению с плацебо. У пациентов получавших бозентан или плацебо в течение 16 недель в среднем отмечено 14 и 27 новых язвенных поражений соответственно (р = 00042). В исследовании продолжительностью 24 недели число новых язвенных поражений конечностей у пациента составляло в среднем 19 и 27 соответственно (р = 00351). Влияние бозентана на скорость заживления язвенных поражений не установлено.ФармакокинетикаФармакокинетика бозентана изучена в основном у здоровых добровольцев. Ограниченные данные свидетельствуют о том что экспозиция бозентана у взрослых пациентов с ЛАГ примерно в 2 раза выше чем у здоровых добровольцев. Фармакокинетические параметры у здоровых добровольцев зависят от дозы и времени приема препарата. Клиренс и объем распределения снижаются при увеличении внутривенной дозы и с течением времени. После приема внутрь системная экспозиция бозентана пропорциональна в дозах до 500 мг. При приеме внутрь более высоких доз бозентана максимальная концентрация в плазме крови (Сmах) и AUC (площадь под кривой "концентрация-время") увеличиваются менее пропорционально дозе. Всасывание Абсолютная биодоступность бозентана у здоровых добровольцев после приема внутрь составляет около 50 % и не зависит от времени приема пищи. Сmах в плазме крови достигается через 3-5 ч после приема препарата внутрь. Распределение Бозентан в высокой степени (более 98%) связывается с белками плазмы крови в основном с альбумином. Бозентан не проникает в эритроциты. После однократного внутривенного введения в дозе 250 мг объем распределения составляет 18 л. Метаболизм и выведение После однократного внутривенного введения бозентана в дозе 250 мг клиренс его составляет 82 л/ч период полувыведения (Т1/2) - 54 ч. При многократном применении концентрация бозентана в плазме крови снижается постепенно до 50 - 65% от значений концентрации при однократном применении. Снижение вероятно обусловлено автоиндукцией метаболизирующих печеночных ферментов. Состояние устойчивого равновесия достигается в течение 3-5 дней. Бозентан метаболизируется в печени при участии изоферментов системы цитохрома Р450 CYP2C9 и CYP3A4. Бозентан выводится через кишечник с желчью менее 3% принятой дозы внутрь выводится почками. Бозентан образует 3 метаболита один из которых обладает фармакологической активностью. Фармакологически активный метаболит выводится преимущественно в неизменном виде с желчью. У взрослых пациентов системное воздействие активного метаболита выше чем у здоровых добровольцев. У пациентов с признаками холестаза системное взаимодействие этого метаболита может возрастать. Бозентан является индуктором изоферментов CYP2C9 и CYP3A4 а также возможно изофермента CYP2C19 и Р-гликопротеина. Invitro бозентан подавляет активность BSEP (помпы выведения солей желчных кислот) в культуре гепатоцитов. В исследованиях invitro показано что бозентан не оказывает значимого ингибирующего эффекта на ряд изоферментов (CYP1А2 2А6 2В6 2С8 2С9 2D6 2Е1 ЗА4). Следовательно бозентан не повышает в крови концентрацию лекарственных средств метаболизм которых опосредован данными изоферментами. Фармакокинетика у особых групп пациентов Результаты исследований предполагают что на фармакокинетику бозентана у взрослых пациентов не оказывают существенного влияния такие факторы как пол масса тела расовая принадлежность или возраст. Дети Результаты исследования фармакокинетики однократной и многократных доз бозентана при приеме внутрь у 19 детей с ЛАГ в возрасте от 3 до 15 лет (прием в дозе 2 мг/кг массы тела 2 раза в день АС-052-356 [BREATHE-3]) свидетельствует о том что системное воздействие бозентана снижается со временем в полном соответствии с автоиндукционными свойствами препарата. Средние значения AUC (CV %) бозентана у детей получающих бозентан в дозах 3125 мг 625 мг или 125 мг 2 раза в день составляли 3496 (49) 5428 (79) и 6124 (27) нгч/мл соответственно и были ниже среднего значения этого показателя (8149 (47) нг ч/мл) у взрослых пациентов с ЛАГ принимавших бозентан в дозе 125 мг 2 раза в день. В равновесном состоянии системное воздействие у детей с массой тела 10-20 кг 20-40 кг и более 40 кг составило соответственно 43% 67% и 75% от соответствующих показателей у взрослых. Нарушение функции печени У пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени (класс А по классификации Чайлд-Пью) существенных изменений показателей фармакокинетики препарата не отмечено. У этих пациентов равновесная AUC бозентана была на 9% выше а его активного метаболита Ro 48-5033 - на 33 % выше по сравнению с аналогичным показателем здоровых добровольцев. Влияние печеночной недостаточности умеренной степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью) на фармакокинетические параметры бозентана и его основного метаболита Ro 48-5033 изучали у 5 пациентов с ЛАГ обусловленной портальной гипертензией и печеночной недостаточностью умеренной степени тяжести а также у 3 пациентов с ЛАГ обусловленной другими причинами и нормальной функцией печени. У пациентов с печеночной недостаточностью класса В среднее значение (95 % доверительный интервал ДИ) равновесной AUC бозентана составило 360 (212 - 613) нг ч/мл т.е. было в 47 раза выше а среднее значение (95 % ДИ) AUC активного метаболита Ro 48-5033 составило 106 (584 - 192) нг ч/мл т.е. в 124 раза выше чем у пациентов с нормальной функцией печени (бозентан: среднее [95 % ДИ] AUC: 761 [907 - 638] нг ч/мл, Ro 48-5033: среднее [95 % ДИ] AUC: 857 [128 - 572] нг ч/мл). Несмотря на небольшое число пациентов и высокую вариабельность полученных данных эти результаты указывают на значительное увеличение системной экспозиции бозентана и его основного метаболита Ro 48-5033 у пациентов с печеночной недостаточностью умеренной степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью). Фармакокинетика бозентана у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлд-Пью) не изучена. Применение препарата Бозентан противопоказано у пациентов с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью (класс В и С по классификации Чайлд-Пью см. раздел "Противопоказания"). Нарушение функции почек У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести (клиренс креатинина КК 15-30 мл/мин) концентрация бозентана в плазме крови снижается примерно на 10%. Концентрация метаболитов бозентана в плазме крови возрастает примерно в 2 раза по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. У пациентов с почечной недостаточностью не требуется коррекции дозы. Применение бозентана на фоне гемодиализа не изучали. Учитывая физико-химические свойства бозентана и его высокую степень связывания с белками плазмы крови значительного выведения бозентана из сосудистого русла во время гемодиализа не ожидается.ПоказанияЛечение легочной артериальной гипертензии (ЛАГ) с целью улучшения толерантности к физическим нагрузкам и клинических симптомов у пациентов II-IV функционального класса (ФК) по классификации ВОЗ взрослых и детей старше 3-х лет включая: - первичную (идиопатическую и наследственную) ЛАГ - вторичную ЛАГ на фоне склеродермии при отсутствии значимого интерстициального поражения легких - ЛАГ ассоциированную с врожденными пороками сердца и в частности с нарушениями показателей гемодинамики по типу синдрома Эйзенменгера. Снижение числа новых дигитальных язв у взрослых при системной склеродермии и прогрессирующем язвенном поражении конечностей.ПротивопоказанияПовышенная чувствительность к бозентану или любому из компонентов препарата - Печеночная недостаточность умеренной и тяжелой степени тяжести (классы В и С по классификации Чайлд-Пью см. раздел "Фармакологические свойства") - Исходное повышение активности "печеночных" трансаминаз: ACT (аспартатаминотрансферазы) и/или АЛТ (аланинаминотрансферазы) более чем в 3 раза от верхней границы нормы (ВГН) - Тяжелая артериальная гипотензия (систолическое артериальное давление (АД) менее 85 мм рт.ст. у взрослых, систолическое АД <80 % нижней границы нормы соответствующей возрасту и полу ребенка) - Одновременный прием циклоспорина А (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами") - Беременность (см. разделы "Применение при беременности и в период грудного вскармливания" "Особые указания и меры предосторожности при применении") - Применение у женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом не пользующихся надежными методами контрацепции - Период грудного вскармливания (отсутствуют клинические данные) - Применение у детей до 18 лет для уменьшения числа новых дигитальных язв (в связи с отсутствием клинических данных) - Детский возраст до 3-х лет (для таблеток покрытых пленочной оболочкой).Применение при беременности и кормлении грудьюБеременность В доклинических исследованиях установлена репродуктивная токсичность бозентана (тератогенное и эмбриотоксическое действие). Данных о применении препарата Бозентан у беременных женщин нет. Возможный риск для человека неизвестен. Применение препарата Бозентан во время беременности противопоказано (см. раздел "Противопоказания"). Применение у женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом Перед началом лечения препаратом Бозентан у женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом следует подтвердить отсутствие беременности обсудить надежные методы по предупреждению беременности и начать применение контрацепции по соответствующей согласованной схеме. Пациенты и врачи должны учитывать тот факт что Бозентан может снижать эффективность гормональных контрацептивных средств вследствие фармакокинетического взаимодействия (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами"). Поэтому женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом не рекомендуется использовать метод гормональной контрацепции (включая лекарственные препараты применяемые внутрь в виде инъекций трансдермальных терапевтических систем или имплантатов) в качестве единственного метода, им необходимо применять дополнительный или альтернативный надежный метод контрацепции. Пи сомнениях в надежности выбранного метода контрацепции пациентке следует обратиться к врачу-гинекологу для индивидуального подбора метода контрацепции. Учитывая возможную неэффективность гормональной контрацепции и высокий риск негативного влияния беременности в течение ЛАГ во время терапии препаратом Бозентан рекомендуется ежемесячно проводить тест на беременность что позволит диагностировать беременность на ранних сроках. Грудное вскармливание Не установлено проникает ли бозентан в грудное молоко. Если необходимо проведение терапии препаратом Бозентан в период лактации грудное вскармливание рекомендуется прекратить. Фертильность В доклинических исследованиях выявлено влияние на семенники. Результаты клинического исследования показала что у 8 из 24 пациентов-мужчин с ЛАГ через 3 или 6 месяцев лечения бозентаном отмечалось уменьшение концентрации спермы на 42 % и более от исходных значений. На основании клинических и доклинических данных нельзя исключить риск негативного влияния бозентана на сперматогенез мужчин. Нельзя исключить неблагоприятное влияние длительного лечения бозентаном на сперматогенез у пациентов-мальчиков.Меры предосторожности:Артериальная гипотензия.Максимальная допустимая температура хранения, °С:25.0Условия хранения:Хранить в защищенном от света места при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.Способ применения и дозыТаблетки покрытые пленочной оболочкой следует принимать внутрь утром и вечером независимо от времени приема пищи проглатывать запивая водой. Способ применения Легочная артериальная гипертензия Лечение и наблюдение должен проводить только врач имеющий опыт лечения ЛАГ. Применение у взрослых У взрослых начальная доза препарата Бозентан составляет 625 мг 2 раза/день (утром и вечером) в течение 4 недель затем дозу можно увеличить до поддерживающей дозы которая составляет 125 мг 2 раза/день. Этим рекомендациям нужно следовать и при возобновлении приема препарата Бозентан после перерыва в лечении (см. раздел "Особые указания и меры предосторожности при применении"). Применение у детей Применение у детей 3 лет и старше Рекомендуемая терапевтическая доза бозентана у детей составляет 2 мг/кг утром и вечером. В исследовании АС-052-356 [BREATHE-3] применяли следующую схему дозирования: Масса тела (кг) Начальная доза (4 недели) Поддерживающая доза 10 ≤ х ≤ 20 3125 мг 1 раз в день (1/2 таблетки 625 мг) 3125 мг 2 раза в день (1/2 таблетки 625 мг) 20 < х ≤ 40 3125 мг 2 раза в день (1/2 таблетки 625 мг) 625 мг 2 раза в день 625 мг > 40 625 мг 2 раза в день 625 мг 125 мг 2 раза в день 125 мг Терапия в случае клинического ухудшения ЛАГ Следует рассмотреть возможность применения альтернативных методов лечения в случаеклинического ухудшения (например при уменьшении дистанции по результатам теста с6-минутной ходьбой не менее чем на 10 % по сравнению с исходными показателями) несмотря на применение препарата Бозентан в течение не менее 8 недель (из них в рекомендуемой дозе - не менее 4 недель). Однако у части пациентов при неэффективности препарата Бозентан после 8 недель применения положительный эффект может наблюдаться после дополнительных 4-8 недель лечения. При наступлении клинического ухудшения спустя несколько месяцев лечения препаратом Бозентан целесообразность его дальнейшего применения следует оценить заново. Увеличение дозы препарата Бозентан до 250 мг 2 раза/день у некоторых пациентов при недостаточной эффективности его дозы 125 мг 2 раза/день может способствовать некоторому повышению толерантности к физической нагрузке. Следует тщательно взвесить соотношение польза/риск для принятия решения об увеличении дозы препарата принимая во внимание зависимость гепатотоксичного действия препарата Бозентан от его дозы. Прекращение терапии Имеется ограниченный опыт внезапного прекращения терапии препаратом Бозентан пациентов с ЛАГ при этом данных о резком ухудшении ЛАГ не получено. Тем не менее в целях предотвращения ухудшения состояния пациента из-за возможного развития синдрома "отмены" рекомендуется постепенное снижение дозы (наполовину в течение 3 - 7 дней) и одновременное начало альтернативной терапии. Рекомендуется регулярный контроль клинического состояния пациента в период отмены лечения. Если принято решение об отмене препарата Бозентан его дозу следует снижать постепенно одновременно начиная альтернативную терапию. Снижение числа новых дигитальных язв у взрослых с системной склеродермией Назначение лечения и наблюдение за ним должен осуществлять только врач имеющий опыт лечения системной склеродермии. У взрослых пациентов начальная доза препарата Бозентан составляет 625 мг 2 раза/день в течение 4 недель затем доза увеличивается до поддерживающей - 125 мг 2 раза/день. Этим рекомендациям нужно следовать и при возобновлении приема препарата Бозентан после перерыва в лечении (см. раздел "Особые указания и меры предосторожности при применении"). Клинический опыт применения препарата по данному показанию не превышает 6 месяцев. Необходимо регулярно оценивать эффективность терапии и необходимость ее продолжения. Следует проводить надлежащий анализ соотношения пользы от терапии и потенциального риска побочных реакций с учетом гепатотоксичности бозентана (см. раздел "Особые указания и меры предосторожности при применении"). Применение у детей Данные об эффективности и безопасности применения препарата Бозентан по данному показанию у пациентов младше 18 лет отсутствуют. Фармакокинетику препарата Бозентан у детей с данным заболеванием не изучали. Применение у особых групп пациентов Нарушение функции печени Не требуется коррекции дозы у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (класс А по классификации Чайлд-Пью см. раздел "Фармакологические свойства"). Бозентан противопоказан пациентам с печеночной недостаточностью умеренной и тяжелой степени тяжести (классы В и С по классификации Чайлд-Пью см. разделы "Противопоказания" и "Особые указания и меры предосторожности при применении"). Нарушение функции почек Для пациентов с нарушениями функции почек и пациентов находящихся на гемодиализе не требуется коррекции дозы препарата (см. раздел "Фармакологические свойства"). Применение у пожилых пациентов У пациентов старше 65 лет не требуется коррекции дозы препарата.Побочные действияВ 20 плацебо-контролируемых КИ приведенных по различным показаниям 2486 пациентов получали бозентан в дозах от 100 мг до 2000 мг а 1838 пациентов получали плацебо. Продолжительность лечения составила в среднем 45 недель. Нежелательными лекарственными реакциями (НЛР) считали события которые наблюдались у 1 % и боле пациентов получавших бозентан с частотой по крайней мере на 05 % выше чем у пациентов получавших плацебо. Наиболее часто отмечали головную боль (115 %) отеки или задержку жидкости (132 %) изменение показателей функциональных "печеночных" тестов (109 %) и анемию/снижение гемоглобина (99 %). Применение бозентана ассоциировалось с дозозависимым повышением активности "печеночных" трансаминаз и снижением гемоглобина (см. раздел "Особые указания и меры предосторожности при применении"). Указанные ниже НЛР зарегистрированы в КИ и в пострегистрационном периоде и представлены согласно терминологии медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности MEDDRA. В зависимости от частоты возникновения НЛР сгруппированы следующим образом: очень часто (> 1/10), часто (>1/100 <1/10), нечасто (>1/1000 <1/100), редко (> 1/10000 <1/1000), очень редко (<1 /10000) частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным). В каждой частотной группе НЛР представлены в порядке уменьшения степени серьезности. Не отмечено клинически значимых различий между НЛР в общей базе данных и отдельно по зарегистрированным показаниям. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы Часто: анемия снижение гемоглобина, Нечасто: тромбоцитопения1 нейтропения лейкопения1, Частота неизвестна: анемия или снижение гемоглобина требующие гемотрансфузии1. Нарушения со стороны иммунной системы Часто: реакция повышенной чувствительности (включая дерматит кожный зуд и сыпь)2, Редко: анафилактические реакции и/или ангионевротический отек1. Нарушения со стороны нервной системы Очень часто: головная боль3, Часто: обморок14. Нарушения со стороны сердца Часто: ощущение сердцебиения14. Нарушение со стороны сосудов Часто: "приливы" крови к коже лица снижение АД14. Нарушения со стороны дыхательной системы органов грудной клетки и средостения Часто: отек слизистой оболочки носа1 Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Часто: гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь диарея. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей Очень часто: изменение показателей функции печени, Нечасто: повышение активности "печеночных" трансаминаз (ACT АЛТ) вследствие гепатита (включая возможное обострение существующего гепатита) и/или желтухи1, Редко: цирроз печени печеночная недостаточность1. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Часто: эритема. Общие расстройства и нарушения в месте введения Очень часто: отеки задержка жидкости5. 1 Данные получены из пострегистрационных наблюдений частота определена с помощью статистического моделирования данных плацебо-контролируемых КИ. 2 Реакции повышенной чувствительности были отмечены у 99 % пациентов которые получали бозентан и у 91 % - плацебо. 3 Головную боль отмечали 115 % пациентов которые получали бозентан и 98 % - плацебо. 4 Данные реакции также могут быть обусловлены основным заболеванием. 5 Появление отеков и задержку жидкости отмечали 132 % пациентов которые получали бозентан и 109 % - плацебо. В пострегистрационном периоде отмечены редкие случаи цирроза печени неизвестной этиологии на фоне длительной терапии препаратом Бозентан у пациентов с тяжелыми сопутствующими заболеваниями одновременно применяющих другие лекарственные препараты. Также зарегистрированы редкие случаи развития печеночной недостаточности. Эти наблюдения подтверждают необходимость обязательного ежемесячного контроля функции печени в течение всего периода лечения препаратом Бозентан (см. раздел "Особые указания и меры предосторожности при применении"). Применение у детей Неконтролируемые КИ у детей Профиль безопасности бозентана у детей (BREATHE-3: n = 19 бозентан 2 мг/кг 2 раза в день в течение 12 недель) не отличался от соответствующего профиля безопасности у взрослых пациентов с ЛАГ в базисных исследованиях. Наиболее часто у детей отмечали "приливы" крови (21 %) головную боль и изменение показателей функциональных "печеночных" тестов (16 % для каждой НЛР). Обобщенный анализ результатов неконтролируемых педиатрических исследований бозентана в лекарственной форме диспергируемые таблетки по 32 мг включал данные 100 детей с ЛАГ. Бозентан назначали в дозе 2 мг/кг массы тела 2 раза/день (n = 33) 2 мг/кг массы тела 3 раза/день (n = 31) или 4 мг/кг массы тела 2 раза/день (n = 36). В момент включения в исследование возраст 6 пациентов составлял от 3 месяцев до 1 года 15 пациентов - от 1 года до 2 лет и 79 пациентов - от 2 до 12 лет. Медиана продолжительности лечения составила 718 недель (от 04 до 258 недель). Профиль безопасности у детей по данным объединенного анализа был таким же как в основных исследованиях у взрослых пациентов с ЛАГ кроме частоты инфекционных осложнений которые были более частыми у детей чем у взрослых (69 % в сравнении с 413 %). Это отличие частично может быть объяснено более длительным лечением у детей (медиана 71.8 недель) в сравнении с взрослыми (медиана 174 недель). Наиболее частыми нежелательными явлениями были инфекции верхних дыхательных путей (25 %) легочная (артериальная) гипертензия (20 %) назофарингит (17 %) пирексия (15 %) рвота (13 %) бронхит (10 %) боль в животе (10 %) и диарея (10 %). Частота нежелательных явлений существенно не различалась у пациентов младше или старше 2 лет однако этот вывод основан на данных только 21 пациента в возрасте до 2 лет и 6 пациентов в возрасте от 3 месяцев до 1 года. Нарушения функции печени и анемия/снижение гемоглобина наблюдались у 9 % и 5 % пациентов соответственно. В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании у пациентов с персистирующей легочной артериальной гипертензией новорожденных (ПЛАГН FUTURE-4) 13 новорожденных получали диспергируемые таблетки бозентана в дозе 2 мг/кг массы тела 2 раза/день 8 пациентов получали плацебо. Медиана продолжительности лечения бозентаном и приема плацебо составили соответственно 45 дня (от 05 до 10 дней) и 4 дня (от 25 до 65 дней). Самыми частыми нежелательными явлениями у детей получавших бозентан и плацебо были соответственно анемия или снижение гемоглобина (7 и 2 пациентов) генерализованные отсеки (3 и 0 пациентов) и рвота (2 и 0 пациентов). Изменения лабораторных показателей Изменение показателей функциональных "печеночных" тестов В клинической практике применение бозентана сопровождалось дозозависимым повышением активности "печеночных" трансаминаз в течение 26 недель лечения которое развивалось постепенно и как правило бессимптомно. В пострегистрационном периоде отмечены редкие случаи цирроза печени и печеночной недостаточности. Механизм развития этих НЛР неясен. Повышенная активность "печеночных" трансаминаз может спонтанно нормализоваться на фоне применения препарата Бозентан в поддерживающей дозе или после ее снижения. Тем не менее прекращение лечения или кратковременный перерыв в терапии все же может потребоваться (см. раздел "Особые указания и меры предосторожности при применении"). В 20 проведенных плацебо-контролируемых исследованиях повышение активности "печеночных" трансаминаз в 3 раза и более верхней границы нормы (ВГН) отмечено у 112 % пациентов получавших бозентан и у 24 % - плацебо. Повышение в 8 и более раз выше ВГН зарегистрировано у 36 % пациентов получающих бозентан и у 0.4 % - плацебо. Отмечено что на фоне лечения бозентаном повышение активности "печеночных" трансаминаз сочеталось с повышением концентрации билирубина в плазме крови (в 2 и более раз выше ВГН) при отсутствии у пациентов обструкции желчевыводящих путей в 02 % случаев (5 пациентов) а на фоне применения плацебо в 03 % случаев (6 пациентов).