Микофенолата мофетил таблетки покрыт. п/о 250мг, №100

Торговое наименование Микофенолата мофетил Международное непатентованное наименование Микофенолата мофетил Лекарственная форма Таблетки, покрытые пленочной оболочкой Состав Действующее вещество: микофенолата мофетил - 250,000 мг. Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая (МКЦ-101) - 43,700 мг; повидон-К25 - 19,800 мг; кроскармеллоза натрия - 13,200 мг; магния стеарат - 3,300 мг. Состав оболочки: поливиниловый спирт - 4,000 мг; титана диоксид - 3,562 мг, макрогол4000 - 2,438 мг. Описание Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета. На поперечном разрезе видно ядро почти белого цвета. Фармакотерапевтическая группа Иммунодепрессанты; селективные иммунодепрессанты. Код АТХ L04AA06 Фармакологические свойства Фармакодинамика Механизм действия Механизм действия Микофенолата мофетил (ММФ) представляет собой 2-морфолиноэтиловый эфир микофеноловой кислоты (МФК). МФК - мощный селективный неконкурентный и обратимый ингибитор инозинмонофосфатдегидрогеназы (ИМФДГ), который подавляет синтез гуанозиновых нуклеотидов de novo. Механизм, путем которого МФК подавляет ферментную активность ИМФДГ, по-видимому, связан с тем, что МФК структурно имитирует как кофактор никотинамиддинуклеотидфосфата, так и катализирующую молекулу воды. Это препятствует окислению ИМФ в ксантозо-5-монофосфат - важнейший этап биосинтеза гуанозиновых нуклеотидов de novo. Были идентифицированы две изоформы ИМФДГ: изоформа I типа, которая присутствует в большинстве известных клеток (включая покоящиеся лимфоциты человека), и изоформа II типа, которая интенсивно и преимущественно экспрессируется в активированных В-лимфоцитах и Т-лимфоцитах человека. Изоформа II типа приблизительно в пять раз более чувствительна к ингибированию МФК по сравнению с изоформой I типа. МФК оказывает более выраженное цитостатическое действие на лимфоциты, чем на другие клетки, поскольку пролиферация Т- и В-лимфоцитов очень сильно зависит от синтеза пуринов de novo, в то время как клетки других типов могут переходить на обходные пути метаболизма. В дополнение к ингибированию ИМФДГ и в результате угнетения лимфоцитов, МФК также оказывает влияние на контрольные точки клетки, которые программируют метаболизм лимфоцитов. С использованием CD4+ Т-клеток было показано, что МФК сдвигает транскрипцию лимфоцитов со стадии пролиферации до катаболических процессов, которые относятся к метаболизму и выживанию, что приводит к анергии Т-клеток и, соответственно, делает невозможным клеточный ответ на специфический антиген. Клиническая эффективность и безопасность Клиническая эффективность и безопасность В клинических исследованиях для предотвращения отторжения после пересадки почки, сердца и печени ММФ применяли в комбинации со следующими препаратами: иммуноглобулином антитимоцитарным, циклоспорином и глюкокортикостероидами. До лечения ММФ пациенты могли также получать антилимфоцитарный глобулин. ММФ также применяли в клинических исследованиях в комбинации с даклизумабом и такролимусом. Взрослые Безопасность и эффективность ММФ в комбинации с глюкокортикостероидами и циклоспорином для профилактики отторжения после трансплантации оценивали у пациентов с трансплантатом почки в трех многоцентровых рандомизированных двойных слепых исследованиях, у пациентов с трансплантатом сердца в одном многоцентровом рандомизированном двойном слепом исследовании и у пациентов с трансплантатом печени в одном многоцентровом рандомизированном двойном слепом исследовании. Дети Безопасность, фармакокинетика и эффективность ММФ в комбинации с глюкокортикостероидами и циклоспорином у детей после трансплантации почки оценивались в открытом, многоцентровом исследовании при участии 100 пациентов в возрасте от 3 месяцев до 18 лет. Трансплантация почки Взрослые В трех исследованиях сравнивали два уровня доз при пероральном приеме ММФ (1 г два раза в сутки и 1,5 г два раза в сутки) с азатиоприном (2 исследования) или плацебо (1 исследование) при применении в комбинации с циклоспорином и глюкокортикостероидами для предотвращения острого отторжения трансплантата. Первичной конечной точкой по эффективности была доля пациентов в каждой группе лечения, у которых наблюдалась неэффективность лечения в течение первых 6 месяцев после трансплантации (определяемая как подтвержденное биопсией острое отторжение трансплантата при лечении или летальный исход, гибель трансплантата или досрочное прекращение участия в исследовании по любой причине без предварительно подтвержденного биопсией отторжения). ММФ изучали в следующих трех схемах лечения: (1) индукция антитимоцитарным глобулином/ММФ или азатиоприн/циклоспорин/глюкокортикостероиды, (2) ММФ или азатиоприн/циклоспорин/глюкокортикостероиды и (3) ММФ или плацебо/циклоспорин/глюкокортикостероиды. ММФ в комбинации с глюкокортикостероидами и циклоспорином снижал (статистически значимо на уровне < 0,05) частоту неэффективности лечения в течение первых 6 месяцев после трансплантации. В следующих таблицах представлены результаты данных исследований. За пациентами, преждевременно прекратившими лечение, наблюдали на предмет случаев летального исхода или гибели трансплантата, и кумулятивная частота гибели трансплантата и летального исхода резюмировалась отдельно. За пациентами, преждевременно прекратившими лечение, не наблюдали на предмет возникновения острого отторжения после прекращения участия в исследовании. Большее число пациентов, получавших ММФ, прекратили лечение (без предшествующего подтвержденного биопсией отторжения, летального исхода или гибели трансплантата), чем в контрольных группах, самая высокая частота была в группе пациентов, получавших ММФ в дозе 3 г/сут. Таким образом, частота острого отторжения может быть занижена, особенно в группе пациентов, получавших ММФ в дозе 3 г/сут. Совокупная частота случаев гибели трансплантата в течение 12 месяцев и летальных исходов у пациентов представлена ниже. Не было установлено каких-либо преимуществ ММФ в отношении гибели трансплантата и летальных исходов у пациентов. В числовом отношении у пациентов, получавших ММФ в дозе 2 г/сутки и 3 г/сутки, клинический исход был лучше, чем в контрольной группе во всех трех исследованиях; у пациентов, получавших ММФ в дозе 2 г/сутки, наблюдался лучший исход, чем у пациентов, получавших ММФ в дозе 3 г/сутки, в двух из трех исследований. Было обнаружено, что пациенты во всех группах лечения, прекратившие лечение досрочно, имели неблагоприятный исход в отношении гибели трансплантата и летального исхода через 1 год. Пациенты детского возраста (от 3 месяцев до 18 лет) Было проведено открытое исследование безопасности, переносимости и эффективности ММФ при длительном пероральном применении у 33 детей, реципиентов аллогенных трансплантатов почки. Каждый пациент был стратифицирован в одну из трех возрастных групп (от З месяцев до <6 лет, от 6 лет до <12 лет и от 12 до 18 лет) и получал один из трех уровней доз (15 мг/кг, 23 мг/кг или 30 мг/кг два раза в сутки). Исходы в течение 1-2 лет контролировали до тех пор, пока исследование не было закончено досрочно, поскольку стало возможным предоставить более конкретные рекомендации по дозированию. Двадцать шесть из этих пациентов затем завершили дополнительное клиническое исследование, в котором они могли продолжить получать препарат в дозе 23 мг/кг два раза в сутки - в общей сложности около трех лет лечения ММФ (общая продолжительность обоих исследований). В рамках данных исследований было установлено, что доза, которая, по прогнозам, должна была обеспечить показатели площади под кривой «концентрация время» (AUC)0-12 МФК, наиболее близкие к целевой экспозиции 27.2 ч•мкг/мл, составляла 600 мг/м2, и что дозы, определенные на основании расчетной площади поверхности тела (ППТ), снижали коэффициент вариации приблизительно на 10%. Следовательно, дозирование на основании ППТ предпочтительнее, чем дозирование на основании массы тела. Также было проведено открытое исследование безопасности, фармакокинетики и эффективности ММФ в лекарственной форме «порошок для приготовления раствора для приема внутрь» в комбинации с циклоспорином и глюкокортикостероидами для предотвращения отторжения аллогенного трансплантата почки у 100 пациентов детского возраста (от 3 месяцев до 18 лет) в исследовательских центрах США (9), Европы (5) и Австралии (1). ММФ применяли в дозе 600 мг/м2 два раза в сутки (до 1 г два раза в сутки) во всех возрастных группах. Первичной конечной точкой по эффективности была доля пациентов, у которых развилось острое отторжение в первые 6 месяцев после трансплантации. Частота подтвержденного биопсией отторжения была сходной во всех возрастных группах (от 3 месяцев до <6 лет, от 6 лет до <12 лет, от 12 лет до 18 лет). Общий уровень подтвержденного биопсией отторжения через 6 месяцев был сопоставим с таковым у взрослых пациентов. Частота возникновения комбинации гибели трансплантата (5%) и летального исхода у пациента (2%) через 12 месяцев после трансплантации была сопоставима таковой, наблюдаемой у взрослых пациентов с трансплантатом почки. Трансплантация сердца Сравнительное многоцентровое рандомизированное двойное слепое исследование в параллельных группах было проведено у первичных реципиентов трансплантата сердца. Общее число пациентов, набранных в исследование, составило 650 человек, 72 из них никогда не получали исследуемый препарат и 578 - получали исследуемый препарат. Пациенты получали ММФ 1.5 г два раза в сутки (n=289) или азатиоприн от 1.5 до 3 мг/кг/сутки (n=289) в комбинации с циклоспорином и глюкокортикостероидами в качестве поддерживающей иммунодепрессивной терапии. Двумя первичными конечными точками эффективности были: (1) доля пациентов, у которых после трансплантации было по крайней мере одно подтвержденное эндомиокардиальной биопсией отторжение с нарушением гемодинамики, или которым был повторно пересажен орган, или которые умерли в течение первых 6 месяцев, и (2) доля пациентов, умерших или перенесших трансплантацию в течение первых 12 месяцев после первой трансплантации. Пациентов, преждевременно прекративших лечение, наблюдали в отношении возникновения отторжения аллогенного трансплантата в течение 6 месяцев и в отношении летального исхода в течение 1 года. Не установлено различий между ММФ и азатиоприном в отношении подтвержденного биопсией отторжения с нарушением гемодинамики. У включенных в исследование пациентов не было выявлено статистически значимых различий между пациентами, рандомизированными в группу ММФ, и пациентами, рандомизированными в группу азатиоприна, в отношении летального исхода и повторной трансплантации. У пациентов, получавших исследуемый препарат, нижняя граница 97.5% доверительного интервала разницы между летальным исходом и повторной трансплантацией составила 0.9 через 1 год, что указывает на то, что ММФ превосходил азатиоприн у данных пациентов. Трансплантация печени Сравнительное многоцентровое рандомизированное двойное слепое исследование в параллельных группах у первичных реципиентов печени было проведено в 16 центрах в США, 2 центрах в Канаде, 4 центрах в Европе и 1 центре в Австралии. Общее число пациентов, набранных в исследование, составило 565, из них 564 получали исследуемый препарат. Пациенты получали ММФ 1 г два раза в сутки внутривенно в течение 14 дней, затем ММФ 1.5 г два раза в сутки перорально, или азатиоприн 1-2 мг/кг/сутки внутривенно, а затем азатиоприн 1-2 мг/кг/сутки перорально в комбинации с циклоспорином и глюкокортикостероидами в качестве поддерживающей иммунодепрессивной терапии. Двумя первичными конечными точками были: (1) доля пациентов, у которых в течение первых 6 месяцев после трансплантации возник один или несколько эпизодов подтвержденного биопсией и пролеченного отторжения или летальный исход/повторная трансплантация, и (2) доля пациентов, у которых произошла гибель трансплантата (летальный исход/повторная трансплантация) в течение первых 12 месяцев после трансплантации. За пациентами, преждевременно прекратившими лечение, наблюдали на предмет возникновения отторжения аллогенного трансплантата и гибели трансплантата (летальный исход/повторная трансплантация) в течение 1 года. В первичном анализе (в популяции всех пациентов, прошедших рандомизацию) ММФ в комбинации с глюкокортикостероидами и циклоспорином превосходил азатиоприн по показателю предотвращения острого отторжения (p = 0.025) и былэквивалентен азатиоприну по показателю выживаемости. Данные доклинической безопасности В экспериментальных моделях ММФ не проявлял канцерогенного действия. Применение максимальных доз препарата в исследованиях канцерогенности у животных приводило к ~ 2-3-х кратному увеличению системной экспозиции (AUC или Cmax) по сравнению с таковой у пациентов после трансплантации почки (получающих препарат в рекомендованной терапевтической дозе 2 г в сутки) и к 1,3-2-х кратному увеличению по сравнению с системной экспозицией у пациентов после пересадки сердца (получающих препарат в рекомендованной терапевтической дозе 3 г в сутки). Два теста на генотоксичность (исследование лимфомы у мышей in vitro и микроядерный тест в костном мозге мышей in vivo) показали, что ММФ может вызывать хромосомные аберрации. Эти эффекты могут быть связаны с фармакодинамическим механизмом действия, т.е. с подавлением синтеза нуклеотидов в чувствительных клетках. В других тестах, проведенных in vitro для выявления генных мутаций, не было продемонстрировано генотоксической активности. В исследованиях тератогенности у крыс и кроликов отмечалась резорбция плодов и врожденные пороки развития у потомства у крыс, получавших препарат в дозе 6 мг/кг/сутки (включая анофтальмию, агнатию и гидроцефалию), и у кроликов, получавших препарат в дозе 90 мг/кг/сутки (включая пороки развития сердечно-сосудистой системы и почек, такие как эктопия сердца и почек, а также диафрагмальная и пупочная грыжа), без признаков токсического действия на мать. Системная экспозиция при таких уровнях приблизительно в <0.5 раза превышает клиническую экспозицию, наблюдаемую при приеме препарата в рекомендованной клинической дозе 2 г/сутки у пациентов после трансплантации почек, или равна ей и приблизительно в 0.3 раза превышала клиническую экспозицию, наблюдаемую при приеме препарата в рекомендованной клинической дозе З г/сутки у пациентов после трансплантации сердца (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»). В токсикологических исследованиях ММФ, проведенных на крысах, мышах, собаках и обезьянах, основные поражения локализовались в кроветворных и лимфоидных органах и возникали при таком уровне системной экспозиции препарата, который эквивалентен или меньше уровня клинической экспозиции при приеме дозы 2 г/сутки, рекомендованной пациентам после пересадки почки. Эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта наблюдались у собак при уровнях системной экспозиции, эквивалентных или меньших по сравнению с клинической экспозицией при приеме препарата в рекомендованной дозе. Эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта и почек, соответствующие обезвоживанию, также наблюдались у обезьян при введении препарата в наиболее высокой дозе (уровни системной экспозиции эквивалентны или выше уровней клинической экспозиции). Профиль доклинической токсичности ММФ совпадает с нежелательными явлениями, отмечавшимися в клинических исследованиях, которые позволили получить данные по безопасности, более значимые для популяции пациентов (см. раздел «Побочное действие»). Фармакокинетика Фармакокинетические характеристики ММФ изучались у пациентов, перенесших пересадку почки, сердца и печени. В целом, у пациентов после пересадки почки и сердца, фармакокинетический профиль МФК одинаков. В раннем посттрансплантационном периоде у пациентов, перенесших пересадку печени и получающих ММФ в дозе 1,5 г, концентрации МФК такие же, как у пациентов после пересадки почки, получающих ММФ в дозе 1 г. Абсорбция Абсорбция После перорального приема происходит быстрое и полное всасывание и полный пресистемный метаболизм ММФ с образованием активного метаболита - МФК. Биодоступность ММФ при пероральном приеме, в соответствии с величиной AUCMФK, составляет, в среднем, 94 % от таковой при его внутривенном введении. После перорального приема концентрации ММФ в плазме не определяются (ниже порога определения - 0,4 мкг/мл). В раннем посттрансплантационном периоде (до 40 дней после пересадки почки, сердца или печени) средние величины AUCMФK были примерно на 30 % ниже, а максимальные концентрации - примерно на 40 % ниже, чем в позднем посттрансплантационном периоде (3-6 месяцев после пересадки). Прием пищи не влияет на степень всасывания ММФ (AUCMФK) при его применении по 1,5 г два раза в сутки у пациентов после трансплантации почки. Однако максимальная концентрация МФК при приеме ММФ во время еды снижается на 40 %. Распределение Распределение Как правило, примерно через 6-12 часов после приема ММФ наблюдается вторичное повышение концентрации МФК в плазме, что свидетельствует о печеночно-кишечной рециркуляции препарата. При одновременном применении колестирамина AUCMФK снижается примерно на 40 %, что свидетельствует о прерывании печеночно-кишечной рециркуляции. В клинически значимых концентрациях МФК на 97 % связывается с альбумином плазмы. Биотрансформация Биотрансформация МФК метаболизируется, в основном, под действием глюкуронилтрансферазы (изоформа гена UGT 1А9) с образованием фармакологически неактивного фенольного глюкуронида МФК (МФКГ). In vivo МФКГ обратно превращается в свободную МФК в ходе печеночнокишечной рециркуляции с образованием ацилглюкуронида, который обладает фармакологической активностью и возможно является причиной некоторых побочных эффектов МФК (диарея, лейкопения). Элиминация Элиминация После перорального приема радиоактивно меченного ММФ 93 % полученной дозы выводится с мочой, а 6 % - с калом. Большая часть (около 87 %) введенной дозы выводится с мочой в виде МФКГ. Незначительные количества ММФ (< 1 % дозы) выводятся с мочой в виде МФК. Клинически определяемые концентрации МФК и МФКГ не удаляются путем гемодиализа. Однако при более высоких концентрациях МФКГ (> 100 мкг/мл) некоторая его часть может быть удалена. Секвестранты желчных кислот типа колестирамина снижают AUCMФK, прерывая печеночно-кишечную рециркуляцию. Распределение МФК зависит от нескольких транспортеров: транспортный полипептид органических анионов (ТПОА) и белок, ассоциированный с множественной лекарственной устойчивостью-2 (БАМЛУ-2). Изоформы ТПОА, БАМЛУ-2, а также белок резистентности рака молочной железы (БРРМ) являются транспортерами, ассоциированными с экскрецией глюкуронида через желчь. Белок множественной лекарственной резистентности -1 также может принимать участие в переносе МФК, но его участие ограничено процессом всасывания. МФК и ее метаболиты потенциально могут вступать в реакцию с транспортерами органических анионов в почках. Особые группы пациентов Почечная недостаточность В исследовании с разовым пероральным приемом ММФ у пациентов с тяжелой хронической почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации < 25 мл/мин/1,73 м2) среднее значение AUCMФK в плазме было на 28-75 % выше, чем у здоровых добровольцев и пациентов с менее выраженным поражением почек. После приема разовой дозы AUCMФKГ была в 3-6 раз больше у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, чем у здоровых добровольцев и пациентов с умеренным поражением почек, что согласуется с данными о почечном выведении МФКГ. Исследований по многократному введению ММФ при тяжелой хронической почечной недостаточности не проводилось. У пациентов с задержкой функции почечного трансплантата после пересадки среднее значение AUC0-12 для МФК сравнимо с таковым у пациентов, у которых трансплантат начинал функционировать после пересадки без задержки. У пациентов с задержкой функции почечного трансплантата может наблюдаться транзиторное увеличение свободной фракции и концентрации МФК в плазме крови. Вероятно, необходимости в коррекции дозы ММФ у этих пациентов нет (см. раздел «Способ применения и дозы», подраздел «Особые группы пациентов»). Среднее значение AUC0-12 для МФКГ в плазме было в 2-3 раза больше, чем у пациентов, у которых трансплантат начинал функционировать после пересадки без задержки. У пациентов с первично нефункционирующим трансплантатом после трансплантации почки наблюдалось увеличение концентрации МФКГ в плазме крови; кумуляция МФК, если и отмечалась, то в гораздо меньшей степени по сравнению с МФКГ. Печеночная недостаточность У добровольцев с алкогольным циррозом печени после перорального приема ММФ не выявлено изменений в фармакокинетике МФК и МФКГ. Влияние печеночной патологии на этот процесс, вероятно, зависит от конкретного заболевания. В случае болезни печени с преобладанием поражения желчевыводящих путей (например, первичный билиарный цирроз) изменения в фармакокинетике МФК и МФКГ нельзя исключить. Лица пожилого возраста У пациентов пожилого и старческого возраста (≥ 65 лет) фармакокинетика не изучалась. Дети У пациентов детского возраста (≤ 18 лет), перенесших пересадку почки, после перорального приема ММФ в дозе 600 мг/м2 два раза в сутки (максимально до 1 г два раза в сутки) AUC для МФК сравнима с таковой у взрослых пациентов после пересадки почки, получающих препарат в дозе 1 г два раза в сутки, в раннем и позднем посттрансплантационном периоде. Значения AUC для МФК не различались между возрастными группами в раннем и позднем трансплантационном периоде. Показания к применению Препарат Микофенолата мофетил применяют в виде комбинированной терапии с циклоспорином и глюкокортикостероидами. Взрослые и дети с площадью поверхности тела > 1,25 м2 (примерный детский возраст старше 12 лет) для дозировки 250 мг и взрослые и дети с площадью поверхности тела > 1,5 м2 (примерный детский возраст старше 14 лет) для дозировки 500 мг: профилактика острого отторжения трансплантата у пациентов после аллогенной пересадки почки. Взрослые: профилактика острого отторжения трансплантата у пациентов после аллогенной пересадки сердца; профилактика острого отторжения трансплантата у пациентов после аллогенной трансплантации печени. Противопоказания Гиперчувствительность к ММФ, МФК или другим компонентам препарата. Дефицит гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы (редкое генетическое заболевание, обусловленное наследственным дефицитом гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы - синдромы Леша-Найена и Келли-Зигмиллера). Одновременный прием с азатиоприном (оба препарата угнетают костный мозг, их одновременный прием не изучался). Дети с площадью поверхности тела < 1,25 м2 (примерный детский возраст до 12 лет) для препарата в дозировке 250 мг. Дети с площадью поверхности тела < 1,5 м2 (примерный детский возраст до 14 лет) для препарата в дозировке 500 мг. Беременность (применение ММФ противопоказано во время беременности вследствие его мутагенного и тератогенного потенциала). Женщины детородного потенциала, не использующие высокоэффективные методы контрацепции. Женщины детородного потенциала без предварительного проведения теста на беременность, чтобы исключить непреднамеренное применение препарата при беременности. Период грудного вскармливания. Применение при беременности и в период грудного вскармливания Женщины с детородным потенциалом (контрацепция у мужчин и женщин) Женщины с детородным потенциалом (контрацепция у мужчин и женщин) Женщины При применении препарата Микофенолата мофетил следует избегать наступления беременности. Таким образом, пациенткам с детородным потенциалом необходимо использовать как минимум один надежный метод контрацепции (см. раздел «Противопоказания») до начала терапии, во время терапии и в течение шести недель после прекращения терапии препаратом Микофенолата мофетил, если они не выбрали воздержание от половой жизни в качестве метода контрацепции. Предпочтительно использовать два дополняющих друг друга метода контрацепции одновременно. Мужчины Клинические данные о воздействии ММФ на отцовский организм ограничены и не содержат свидетельств о повышенном риске развития врожденных пороков или выкидыша вследствие приема ММФ отцом. МФК является мощным тератогеном. Неизвестно, присутствует ли МФК в сперме. Согласно расчетам, основанным на результатах исследований у животных, максимальное количество МФК, которое потенциально может быть передано женщине, настолько мало, что его влияние будет маловероятным. Исследования у животных показали генотоксичность ММФ в концентрациях, лишь немного превышающих терапевтические экспозиции у человека, поэтому риск генотоксического действия на сперматозоиды не может быть полностью исключен. Таким образом, рекомендуются следующие предупредительные меры: ведущим половую жизнь пациентам-мужчинам или половым партнершам пациентов-мужчин следует использовать надежные методы контрацепции во время лечения пациента-мужчины ММФ и как минимум в течение 90 дней после прекращения терапии. Пациентам-мужчинам с репродуктивным потенциалом должно быть известно о потенциальных рисках зачатия ребенка; их следует обсудить с квалифицированным медицинским специалистом. Беременность Беременность Применение ММФ противопоказано во время беременности, за исключением случаев отсутствия подходящей альтернативной терапии для профилактики отторжения трансплантата. Не следует начинать лечение до получения отрицательного результата теста на беременность, чтобы исключить непреднамеренное применение препарата во время беременности. Перед началом терапии пациенток с детородным потенциалом необходимо проинформировать о повышенном риске спонтанных абортов и врожденных пороков развития, и направить на консультацию по поводу предотвращения и планирования беременности. Перед началом терапии препаратом Микофенолата мофетил у пациенток с детородным потенциалом должны быть получены отрицательные результаты 2-х тестов на беременность при использовании методов анализа сыворотки или мочи с чувствительностью не менее 25 мМЕ/мл для исключения непреднамеренного воздействия ММФ на эмбрион. Рекомендуется проведение второго теста через 8-10 дней после первого теста. В случае трансплантации от умерших доноров, если возможность проведения двух отдельных тестов на беременность с интервалом 8-10 дней отсутствует (ввиду временных ограничений доступности трансплантата), первый тест на беременность должен быть проведен непосредственно перед началом терапии, а второй через 8-10 дней после первого. Повторные тесты на беременность должны проводиться в зависимости от клинических показаний (например, после сообщения о нарушении правил контрацепции). Результаты всех тестов на беременность необходимо обсудить с пациенткой. Пациентки должны быть проинформированы, что в случае наступления беременности им необходимо незамедлительно проконсультироваться с лечащим врачом. ММФ представляет собой вещество, оказывающее мощное тератогенное воздействие на человека, повышающее риск спонтанных абортов и возникновения врожденных пороков развития при его применении во время беременности: Частота спонтанных абортов у пациенток, получавших ММФ, составила 45-49 %, в то время как у пациенток, получавших лечение другими иммунодепрессантами после трансплантации солидных органов, такой риск составляет 12-33 %. Согласно опубликованным данным у 23-27 % живых новорожденных, которые подверглись воздействию ММФ в период внутриутробного развития, наблюдались врожденные пороки развития (по сравнению с частотой пороков развития у живых новорожденных 2-3% в общей популяции и приблизительно 4-5% у пациентов, перенесших трансплантацию солидных органов, получающих лечение другими иммунодепрессантами (не ММФ). У детей пациенток, получавших лечение ММФ в комбинации с другими иммунодепрессантами во время беременности, при пострегистрационном применении наблюдались врожденные пороки развития, включая множественные пороки развития. Наиболее часто отмечались следующие пороки развития: аномалии развития уха (например, аномалия формы или отсутствие наружного уха), атрезия наружного слухового прохода (среднего уха); пороки развития лица, такие как расщепленная губа, расщепленное небо, микрогнатия и гипертелоризм глазниц; аномалии развития глаза (например, колобома); аномалии сердца, такие как дефект межпредсердной и межжелудочковой перегородок; пороки развития пальцев (например, полидактилия, синдактилия); трахеоэзофагеальные пороки развития (например, атрезия пищевода); пороки развития нервной системы (такие как незаращение дужек позвонков); пороки развития почек. Отдельные сообщения о следующих пороках развития: микрофтальм; врожденная киста сосудистого сплетения; агенез прозрачной перегородки; агенез обонятельного нерва. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность (см. раздел подраздел «Доклинические данные по безопасности» раздела «Фармакологические свойства»). Лактация Лактация Было показано, что у лактирующих крыс ММФ выделяется с молоком. Неизвестно, выделяется ли ММФ с грудным молоком у женщин. Препарат Микофенолата мофетил противопоказан в период грудного вскармливания в связи с риском развития серьезных нежелательных реакций на ММФ у детей, находящихся на грудном вскармливании (см. раздел «Противопоказания»). Фертильность Фертильность ММФ не оказывал воздействия на фертильность самцов крысы при пероральном введении в дозах до 20 мг/кг/сутки. Системная экспозиция при такой дозе в 2-3 раза превышала клиническую экспозицию, наблюдаемую при приеме препарата в рекомендованной клинической дозе 2 г/сутки у пациентов после трансплантации почки, и в 1.3-2 раза превышала клиническую экспозицию, наблюдаемую при приеме препарата в рекомендованной клинической дозе 3 г/сутки у пациентов после трансплантации сердца. В исследованиях фертильности и репродуктивности самок крыс пероральное введение ММФ в дозе 4,5 мг/кг/сутки вызывало пороки развития (в том числе анофтальмию, агнатию и гидроцефалию) в первом поколении потомства без какого-либо токсического действия на мать.