Зенлистик Таблетки 50 мг 56 шт

ИнформацияИнструкция по применениюОписаниеТаблетки 50 мг: овальные таблетки светло-оранжевого цвета с гравировкой Lilly на одной стороне и 50 на другой.Действующее веществоАбемациклибСостав1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 50 мг содержит: действующее вещество: абемациклиб - 50 мг, Вспомогательные вещества: микрокристаллическая целлюлоза 102 - 49 мг, микрокристаллическая целлюлоза 101 - 14 мг, лактозы моногидрат - 14 мг, кроскармеллоза натрия - 7 мг, кремния диоксид - 2 мг, натрия стеарилфумарат - 4 мг, оболочка таблетки: смесь красителей бежевая 85F97280 - 4,2 мг. Смесь красителей бежевая 85F97280: поливиниловый спирт частично гидролизованный, титана диоксид, макрогол 4000/полиэтиленгликоль ММ 3350, тальк, железа оксид желтый, железа оксид красный.Форма выпускаТаблеткиФармакологический эффектПротивоопухолевые средства, ингибиторы циклинзависимых каназ (CDK)Абемациклиб является ингибитором циклинзависимых киназ 4 и 6 (CDK4 и CDK6). Эти киназы активируются при связывании с D-циклинами. При раке молочной железы с положительным статусом эстрогеновых рецепторов (ER+) комплекс циклин D1 и CDK4/6 способствует фосфорилированию белка ретинобластомы (Rb), прогрессированию клеточного цикла и пролиферации клеток. Длительное воздействие абемациклиба в условиях in vitro ингибирует фосфорилирование Rb и блокирует прогрессирование клеточного цикла из фазы G1 в фазу S, что приводит к старению и апоптозу. В моделях ксенотрансплантата рака молочной железы абемациклиб ежедневно непрерывно вводился в клинически значимых концентрациях, в качестве монотерапии или в сочетании с антиэстрогенами, что приводило к уменьшению размера опухоли.У пациентов со злокачественными новообразованиями (ЗНО) абемациклиб в дозах от 50 мг до 200 мг 2 раза в день подавляет активность CDK4 и CDK6, ингибируя фосфорилирование Rb и топоизомеразу II альфа, что приводит к остановке клеточного цикла перед точкой рестрикции G1. При проведении анализа зависимости эффективности от экспозиции в исследованиях MONARCH 2 и MONARCH 3 была определена доза 150 мг 2 раза в день для начальной терапии в сочетании с эндокринной, и подтверждена необходимость снижения дозы до 50 мг 2 раза в день в случае плохой переносимости. При проведении анализа зависимости экспозиция - эффективность в исследовании MONARCH 1 была определена доза 200 мг 2 раза в день для начальной монотерапии абемациклибом.Влияние абемациклиба на длительность интервала QT с корректировкой Фридериция (QTcF) оценивали у 144 пациентов с распространенным злокачественным процессом. Никаких значимых изменений (>20 мсек) длительности интервала QTcF не было обнаружено при среднем значении наблюдаемой максимальной равновесной концентрации абемациклиба после его применения в терапевтических дозах.При проведении анализа зависимости эффективности от экспозиции у здоровых добровольцев при приеме препарата в наиболее высоких клинически значимых дозах было показано, что применение абемациклиба не приводило к клинически значимому увеличению интервала QTcF.ФармакокинетикаВсасывание Абемациклиб характеризуется медленным всасыванием с медианой времени достижения максимальной концентрации (Tmax), равной 8,0 ч. Абсолютная биодоступность абемациклиба составляет 45%. В диапазоне терапевтических доз от 50 мг до 200 мг увеличение экспозиции площади под кривой концентрация-время (AUC) и максимальной концентрации (Cmax) является пропорциональным дозе препарата. Равновесное состояние достигается в течение 5 дней при приеме абемациклиба 2 раза в день. Абемациклиб накапливается со средним геометрическим значением Cmax 3,7 (коэффициент вариации (CV) 58%) и AUC 5,8 (65% CV). Прием пищи с высоким содержанием жиров увеличивал AUC абемациклиба и его активных метаболитов на 9%, а Cmax - на 26%. Эти изменения не считались клинически значимыми, поэтому абемациклиб можно принимать независимо от приема пищи. Распределение Абемациклиб обладает высокой степенью связывания с белками плазмы человека (среднее значение связанной фракции составляет 96-98%), при этом степень связывания не зависит от концентрации абемациклиба в диапазоне от 152 нг/мл до 5066 нг/мл. Абемациклиб связывается как с сывороточным альбумином человека, так и с альфа-1-кислым гликопротеином. Среднее геометрическое значение системного объема распределения составляет приблизительно 750 л (69% CV). У пациентов с распространенным ЗНО концентрация абемациклиба и его активных метаболитов N-дезэтилабемациклиба (М2) и гидроксиабемациклиба (М20) в спинномозговой жидкости сравнимы с концентрациями несвязанных метаболитов в плазме. Метаболизм Абемациклиб подвергается метаболизму в основном в печени, главным образом, при участии цитохрома P450 (CYP) 3A4 с образованием основного метаболита M2 и дополнительныхметаболитов: M20, гидрокси-N-дезэтилабемациклиба (M18) и окисленного метаболита (M1). Активность метаболитов М2, M18 и M20 сходна с активностью абемациклиба. Выведение Среднее геометрическое значение печеночного клиренса (CL) абемациклиба составляет 21,8 л/ч (39,8% CV), средний период полувыведения из плазмы крови - 24,8 ч (52,1% CV). После приема внутрь однократной дозы меченного изотопом [14C] абемациклиба приблизительно 81% от принятой дозы выводится через кишечник и приблизительно 3,4% - почками. Большую часть дозы, выведенной через кишечник, составляли метаболиты. Особые группы пациентов Возраст, пол и масса тела Возраст, пол и масса тела не оказывали влияния на экспозицию абемациклиба в анализе популяционной фармакокинетики у пациентов с ЗНО (135 мужчин и 859 женщин в возрасте от 24 лет до 91 года и массой тела от 36 до 175 кг). Пациенты с нарушением функции печени Абемациклиб подвергается метаболизму в печени. Нарушение функции печени легкой (класс А по классификации Чайлд-Пью) и средней (класс В по классификации Чайлд-Пью) степени тяжести не оказывало влияния на экспозицию абемациклиба. У пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) показатель AUC0-∞абемациклиба и несвязанного абемациклиба и его активных метаболитов с поправкой на активность увеличивался в 2,1 и 2,4 раза, соответственно. Период полувыведения абемациклиба увеличивался с 24 до 55 часов. Пациенты с нарушением функции почек Абемациклиб и его метаболиты не выводятся через почки в значительной степени. Нарушение функции почек легкой или умеренной степени не оказывало влияния на экспозицию абемациклиба. Нет данных о применении препарата у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени, терминальной стадией почечной недостаточности, а также у пациентов, находящихся на диализе. Доклинические данные по безопасности Канцерогенность Абемациклиб вызывал гиперплазию интерстициальных (Лейдига) клеток и доброкачественные аденомы в яичках у самцов крыс, получавших абемациклиб в течение примерно двух лет при уровнях экспозиции менее или аналогичных тем, что наблюдались у пациентов, получавших абемациклиб в дозе 150 мг или 200 мг 2 раза в день. Значимость этих эффектов для человека неизвестна. Мутагенез Исследования генотоксичности абемациклиба и его основных активных метаболитов человека были отрицательными. Нарушение фертильности В исследованиях токсичности многократных доз изучали влияние абемациклиба на основные репродуктивные органы мышей, крыс и собак, на фертильность самцов крыс, а также на фертильность самок и раннее эмбриональное развитие у крыс. Несмотря на то, что не было отмечено воздействия на фертильность самцов крыс, цитотоксическое действие на половые пути самцов мышей, крыс и собак свидетельствует о том, что абемациклиб может нарушать фертильность у самцов. Не наблюдалось воздействия на половые пути самок мышей, крыс и собак. Не наблюдалось влияния на фертильность у самок и раннее эмбриональное развитие у крыс.ПоказанияРак молочной железы на ранних стадиях Зенлистик™ в комбинации с эндокринной терапией показан для адъювантного лечения положительного по гормональным рецепторам (HR+) и отрицательного по рецептору эпидермального фактора роста человека 2-го типа (HER2-) рака молочной железы на ранних стадиях с поражением регионарных лимфатических узлов и высоким риском рецидива. У женщин в пре- или перименопаузе эндокринную терапию ингибиторами ароматазы необходимо комбинировать с назначением агониста лютеинизирующего гормона рилизинг-гормона. Местно-распространенный или метастатический рак молочной железы Зенлистик™ показан для лечения положительного по гормональным рецепторам (HR+) и отрицательного по рецептору эпидермального фактора роста человека 2-го типа (HER2-) местно-распространенного или метастатического рака молочной железы: - в комбинации с ингибитором ароматазы в качестве первой линии эндокринной терапии, - в комбинации с фулвестрантом в качестве первой или второй линии эндокринной терапии, - в монотерапии у пациентов с прогрессированием заболевания после эндокринной терапии и одной или двух линий предшествующей химиотерапии по поводу метастатической стадии заболевания. У женщин в пре- или перименопаузе терапию необходимо комбинировать с назначением агониста лютеинизирующего гормона рилизинг-гормона.ПротивопоказанияПовышенная чувствительность к абемациклибу или любому компоненту, входящему в состав препарата, беременность и период грудного вскармливания. Детский возраст, почечная недостаточность тяжелой степени, терминальная стадия почечной недостаточности, пациенты, находящиеся на гемодиализе (эффективность и безопасность не установлены).Применение при беременности и кормлении грудьюБеременность Данные доклинических исследований на животных показали, что препарат Зенлистик™ при применении во время беременности может оказывать вред для плода. В исследованиях репродуктивной функции у животных применение абемациклиоа в период органогенеза оказывало тератогенное действие и приводило к снижению массы плода во время беременности, что было сходно с данными о воздействии на человека, основанными на значении AUC при применении максимально рекомендованной человеку дозы. Данные о риске, связанном с применением препарата у человека, отсутствуют. Следует сообщить беременной женщине о возможном риске для плода. Период грудного вскармливания Данные о возможности проникновения абемациклиба в грудное молоко, влиянии абемациклиба на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или о влиянии на выработку молока, отсутствуют. Поскольку у ребенка, находящегося на грудном вскармливании, возможно развитие серьезных нежелательных реакций, связанных с проникновением абемациклиба в грудное молоко, следует рекомендовать кормящим женщинам прекратить грудное вскармливание на время приема препарата Зенлистик™ и как минимум в течение 3 недель после завершения терапии. Женщины и мужчины с репродуктивным потенциалом Тестирование на беременность Данные доклинических исследований на животных показали, что применение препарата Зенлистик™ во время беременности может причинить вред плоду. Проведение теста на беременность рекомендуется женщинам детородного возраста до начала терапии препаратом Зенлистик™. Контрацепция у женщин Применение препарата Зенлистик™ во время беременности может причинить вред плоду. Женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать использование эффективных методов контрацепции (например, двойной барьерный метод контрацепции) во время терапии препаратом Зенлистик™ и в течение как минимум 3 недель после приема его последней дозы. На основании данных исследований на животных препарат Зенлистик™ может влиять на фертильность мужчин репродуктивного возраста.Способ применения и дозы— В комбинации с эндокринной терапией: 150 мг 2 раза в день. — При монотерапии: 200 мг 2 раза в день. — При раке молочной железы ранней стадии: непрерывно 2 года или до рецидива/непереносимой токсичности. — При распространённом/метастатическом раке: до прогрессирования/непереносимой токсичности. Препарат принимают независимо от еды, в одно и то же время. Избегать грейпфрутов и грейпфрутового сока. При рвоте или пропуске дозы — принять следующую в обычное время. Таблетку проглатывать целиком, не повреждать. Коррекция дозы при нежелательных реакциях Таблица 1. Основные уровни снижения дозы Начальная доза (комбинация): 150 мг × 2 раза/день. Первое снижение (комбинация): 100 мг × 2 раза/день. Второе снижение (комбинация): 50 мг × 2 раза/день. Начальная доза (монотерапия): 200 мг × 2 раза/день. Первое снижение (монотерапия): 150 мг × 2 раза/день. Второе снижение (монотерапия): 100 мг × 2 раза/день. Третье снижение (монотерапия): 50 мг × 2 раза/день. Таблица 2. Гематологическая токсичность (по CTCAE) 1–2 степень: коррекция не требуется. 3 степень: временная отмена до уровня ≤ 2 доза не снижается. Повторная 3 степень или 4 степень: отмена до уровня ≤ 2, затем снижение дозы. Контроль крови: перед началом, каждые 2 недели первые 2 месяца, затем ежемесячно. Таблица 3. Диарея (по CTCAE) 1 степень: коррекция не требуется. 2 степень (> 24 ч): временная отмена до ≤ 1 степени. Повторная 2 степень: отмена до ≤ 1, затем снижение дозы. 3–4 степень/госпитализация: отмена до ≤ 1, затем снижение дозы. Таблица 4. Гепатотоксичность (по CTCAE, АЛТ/АСТ) 1–2 степень (без повышения билирубина > 2 × ВГН): коррекция не требуется. Сохранение 2 степени или 3 степень (без билирубина > 2 × ВГН): отмена до исходных/1 степени, затем снижение дозы. АЛТ/АСТ > 3 × ВГН + билирубин > 2 × ВГН (без холестаза): отмена препарата. 4 степень (> 20 × ВГН): отмена препарата. Контроль АЛТ, АСТ, билирубина: перед началом, каждые 2 недели первые 2 месяца, затем ежемесячно. Таблица 5. Интерстициальная лёгочная болезнь/пневмонит (по CTCAE) 1–2 степень: коррекция не требуется. Сохранение 2 степени (> 7 дней): отмена до ≤ 1, затем снижение дозы. 3–4 степень: отмена препарата. Таблица 6. Венозная тромбоэмболия (по CTCAE) Рак ранней стадии (любая степень): отмена, терапия по стандартам возобновление при стабильности. Местно‑распространённый/метастатический рак: 1–2 степень — коррекция не требуется 3–4 степень — отмена, терапия по стандартам, возобновление при стабильности. Таблица 7. Другие проявления токсичности (по CTCAE) 1–2 степень: коррекция не требуется. Сохранение 2 степени (> 7 дней): отмена до ≤ 1, затем снижение дозы. 3–4 степень: отмена до ≤ 1, затем снижение дозы. Особые группы пациентов Печёночная недостаточность: Лёгкая/средняя (класс А/В по Чайлд‑Пью): коррекция не требуется. Тяжёлая (класс С по Чайлд‑Пью): приём 1 раз в день. Почечная недостаточность: Лёгкая/средняя (КК ≥ 30–89 мл/мин): коррекция не требуется. Тяжёлая (КК < 30 мл/мин)/терминальная стадия/гемодиализ: данные отсутствуют. Дети до 18 лет: безопасность и эффективность не установлены. Пожилые пациенты: коррекция дозы не требуется. Взаимодействие с ингибиторами CYP3A Избегать сильных ингибиторов (например, вориконазол). Если нельзя избежать: Начальная доза 200/150 мг × 2 раза/день → 100 мг × 2 раза/день (или 50 мг × 2 раза/день с кетоконазолом). Если доза уже 100 мг → 50 мг × 2 раза/день. После отмены ингибитора: вернуть исходную дозу через 3–5 периодов полувыведения. С осторожностью — слабые/умеренные ингибиторы (ранитидин, ципрофлоксацин).Побочные действияВ комбинации с эндокринной терапией Наиболее частые нежелательные реакции: диарея, инфекции, нейтропения, лейкопения, анемия, утомляемость, тошнота, рвота, алопеция, снижение аппетита. Нежелательные реакции по частоте (MedDRA): очень часто (≥ 1/10) часто (от ≥ 1/100 до < 1/10) нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100) редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000) очень редко (< 1/10000) частота неизвестна (оценить невозможно). Нежелательные реакции при применении Зенлистик™ + эндокринная терапия (анастрозол, летрозол, эксеместан, тамоксифен, фулвестрант): Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто: инфекции. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто: нейтропения, лейкопения, анемия, тромбоцитопения, снижение числа лимфоцитов нечасто: фебрильная нейтропения. Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто: снижение аппетита. Нарушения со стороны нервной системы: очень часто: головная боль, дисгевзия, головокружение. Нарушения со стороны органа зрения: часто: повышенное слезотечение. Нарушения со стороны сосудов: часто: венозная тромбоэмболия. Нарушения со стороны дыхательной системы: часто: интерстициальная лёгочная болезнь/пневмонит. Нарушения со стороны ЖКТ: очень часто: диарея, рвота, тошнота, стоматит часто: диспепсия. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто: алопеция, зуд, сыпь часто: поражение ногтей, сухость кожи. Нарушения со стороны костно‑мышечной системы: часто: мышечная слабость. Общие расстройства: очень часто: пирексия, утомляемость. Лабораторные данные: очень часто: повышение АЛТ, повышение АСТ. Ключевые отдельные реакции: Нейтропения: — в исследовании monarchE: нейтропения у 45,8 % пациентов, 3–4 степень — у 19,1 % — медиана времени до 1‑го эпизода 3–4 степени — 30 дней, продолжительность — 16 дней — фебрильная нейтропения — у 0,3 % (нейтропенический сепсис — 0 %). Диарея: — чаще в первый месяц терапии — в monarchE: медиана до 1‑го эпизода — 8 дней, продолжительность (2 степень) — 7 дней, (3 степень) — 5 дней. Повышение АЛТ/АСТ: — в monarchE: АЛТ — 12,3 %, АСТ — 11,8 % 3–4 степень: АЛТ — 2,6 %, АСТ — 1,6 % — медиана времени до повышения: АЛТ — 118 дней, АСТ — 90,5 дней. Повышение креатинина: — в monarchE: у 99,3 % пациентов 3–4 степень — у 0,5 % — обратимо после прекращения лечения, не влияет на СКФ. В качестве монотерапии Частые реакции 3–4 степени (≥ 5 %): диарея, нейтропения, утомляемость, лейкопения. Летальные исходы (2 % пациентов): инфекция (2 пациента), пневмонит (1 пациент). Прекращение лечения из‑за НР — у 8 % пациентов. Пропуск приёма из‑за НР — у 58 % (диарея — 24 %, нейтропения — 16 %, утомляемость — 10 %). Снижение дозы из‑за НР — у 49 % (диарея — 20 %, нейтропения — 11 %, утомляемость — 9 %). Частые НР (≥ 20 %): диарея, утомляемость, тошнота, снижение аппетита, боль в животе, нейтропения, рвота, инфекции, анемия, головная боль, тромбоцитопения. Частые НР в исследовании MONARCH 1 (≥ 10 %): ЖКТ: диарея, тошнота, боль в животе, рвота, запор, сухость во рту, стоматит инфекции общие расстройства: утомляемость, пирексия кровь/лимфа: нейтропения, анемия, снижение лимфоцитов, тромбоцитопения, лейкопения обмен веществ: снижение аппетита, обезвоживание дыхательная система: кашель костно‑мышечная система: артралгия нервная система: головная боль, дисгевзия, головокружение кожа: алопеция лабораторные: повышение креатинина, снижение массы тела, повышение АЛТ, АСТ. ПередозировкаАнтидоты препарата Зенлистик™ не известны. В случае передозировки следует проводить общую симптоматическую терапию.Взаимодействие с другими препаратамиВлияние других лекарственных препаратов на фармакокинетику Зенлистик™ Зенлистик™ подвергается метаболизму преимущественно с помощью изофермента CYP3A4. Ингибиторы изофермента CYP3A4 При одновременном применении ингибиторов изофермента CYP3A4 и препарата Зенлистик™ отмечалось увеличение концентрации абемациклиба в плазме крови. У пациентов с местно-распространенным и/или метастатическим раком одновременное применение ингибитора изофермента CYP3A4 кларитромицина увеличивало экспозицию абемациклиба в плазме крови в 3,4 раза и сочетанную свободную экспозицию абемациклиба и его активных метаболитов с поправкой на активность в плазме крови в 2,5 раза. Следует избегать одновременного приема сильных ингибиторов изофермента CYP3A4 и Зенлистик™. Если сопутствующая терапия ингибиторами изофермента CYP3A4 необходима, следует уменьшить дозу препарата Зенлистик™ (см. раздел Способ применения и дозы) и далее тщательно проводить мониторинг токсичности. Примеры сильных ингибиторов изофермента CYP3A4 включают, но не ограничиваются следующими: кларитромицин, итраконазол, кетоконазол, лопинавир/ритонавир, позаконазол и вориконазол. Следует избегать употребления грейпфрутов или грейпфрутового сока. Коррекция дозы не требуется у пациентов, получающих терапию умеренными или слабыми ингибиторами изоферментами CYP3A4.