Адемпас таблетки покрыт.плен.об. 2,5 мг 42 шт

Информация носит справочный характер и не является руководством к применению. Обязательна консультация врача.

Фармакологическая группа: Гипотензивное средство —  гуанилатциклазы стимулятор Фармакология Фармакодинамика Риоцигуат является стимулятором растворимой гуанилатциклазы (рГЦ), фермента сердечно-легочной системы и рецептора оксида азота (NО). При связывании NО с рГЦ фермент катализирует синтез сигнальной молекулы циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ). Внутриклеточный цГМФ играет важную роль в регуляции процессов, влияющих на тонус сосудов, пролиферацию, фиброз и воспаление. Легочная гипертензия ассоциируется с эндотелиальной дисфункцией, нарушением синтеза оксида азота и недостаточной стимуляцией метаболического пути NO-рГЦ-цГМФ. Риоцигуат имеет двойной механизм действия. Он сенсибилизирует рГЦ к эндогенному NО путем стабилизации связи NO-рГЦ. Риоцигуат также напрямую стимулирует рГЦ через другой участок связи, независимо от NO. Риоцигуат восстанавливает метаболический путь NO-рГЦ-цГМФ и вызывает увеличение продукции цГМФ с последующей вазодилатацией. Существует прямая связь между концентрацией риоцигуата в плазме крови и гемодинамическими параметрами, такими как системное сосудистое сопротивление, сАД, легочное сосудистое сопротивление (ЛСС) и сердечный выброс. Гемодинамические параметры были оценены у пациентов с хронической тромбоэмболической легочной гипертензией (ХТЭЛГ) в исследовании CHEST-1. Катетеризация правых отделов сердца была выполнена в начале и в конце исследования 233 пациентам. Статистически значимое снижение ЛСС (−246 дин·с·см-5) было показано в группе пациентов, получавших риоцигуат, по сравнению с плацебо. Наблюдалось также улучшение других гемодинамических параметров (не указанных заранее в качестве конечных точек), в т.ч. снижение давления в легочной артерии, увеличение сердечного индекса. Гемодинамические параметры были оценены у пациентов с легочной артериальной гипертензией (ЛАГ) в исследовании PATENT-1. Катетеризация правых отделов сердца проведена в начале и в конце исследования 339 пациентам. Статистически значимое снижение ЛСС (−226 дин·с·см-5) было показано в группе индивидуального титрования риоцигуата (до максимальной дозы 2,5 мг 3 раза в сутки) по сравнению с плацебо. Отмечено также улучшение других гемодинамических параметров (не указанных заранее в качестве конечных точек) для группы с индивидуальным титрованием дозы по сравнению с плацебо, в т.ч. снижение давления в легочной артерии и увеличение сердечного индекса. Биомаркеры В исследовании CHEST-1 при приеме риоцигуата отмечено существенное снижение N-концевого фрагмента предшественника натрийуретического пептида головного мозга (NT-proBNP), изменение с поправкой на плацебо от исходного уровня −444 нг/л, 95% ДИ: от −843 до −45. В исследовании PATENT-1 риоцигуат продемонстрировал статистически значимое снижение NT-proBNP, изменение с поправкой на плацебо от исходного уровня — 432 нг/л, 95% ДИ: от −782 до −82. Фармакокинетика Фармакокинетика риоцигуата пропорциональна дозе в диапазоне от 0,5 до 2,5 мг. Межиндивидуальная вариабельность экспозиции риоцигуата (AUC) для всех доз составляет приблизительно 60%, индивидуальная вариабельность — примерно 30%. Всасывание и распределение Абсолютная биодоступность риоцигуата — около 94%. Cmax в плазме крови достигается в течение 1,5 ч после приема внутрь. Прием пищи не влияет на биодоступность риоцигуата. Биодоступность (AUC и Cmax) измельченных таблеток, суспендированных в яблочном пюре или в воде, сопоставима с биодоступностью цельных таблеток. Vss составляет приблизительно 30 л. Связывание с белками крови — около 95%. Основными связывающими компонентами являются альбумин сыворотки крови и альфа1-кислый гликопротеин. Метаболизм и выведение Риоцигуат метаболизируется преимущественно с участием изоферментов CYP1A1, CYP3A4, CYP3A5 и CYP2J2. Образование основного активного метаболита M1 (фармакологическая активность от 1/10 до 1/3 риоцигуата) катализируется CYP1A1, который индуцируется полициклическими ароматическими углеводородами, такими как те, что присутствуют в сигаретном дыме. Далее M1 метаболизируется до неактивного N-глюкуронида. Концентрация M1 в плазме крови у пациентов с ЛАГ примерно вдвое ниже, чем концентрация риоцигуата. После перорального приема радиоактивно меченого риоцигуата здоровыми добровольцами примерно 40 и 53% общей радиоактивности выводилось почками и через кишечник соответственно. По-видимому, существует значительная вариабельность доли метаболитов и неизмененного риоцигуата, выводимого из организма, но метаболиты были основными компонентами экскретируемой дозы у большинства добровольцев. Средний системный клиренс риоцигуата составлял около 1,8 л/ч у пациентов с ЛАГ и около 3,4 л/ч у здоровых добровольцев. Конечный T1/2 составлял около 12 ч у пациентов и 7 ч у здоровых людей. Риоцигуат является субстратом транспортных белков P-gp и BCRP. Зависимость параметров фармакокинетики от некоторых факторов Клинически значимого влияния возраста, пола, массы тела, расы/этнической принадлежности на фармакокинетику риоцигуата или M1 не наблюдается. Коррекции дозы не требуется. Доклиническая токсикология Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность Канцерогенность. Исследования канцерогенности риоцигуата проводились на мышах и крысах. У мышей при пероральном применении риоцигуата (до 25 мг/кг/сут у самцов и 32 мг/кг/сут у самок) в течение периода до 2 лет признаков канцерогенности не отмечено. Плазменная экспозиция (AUC) несвязанного риоцигуата у мышей при максимальной дозе в 6 раз превышала экспозицию у человека. У крыс при пероральном применении риоцигуата (до 20 мг/кг/сут) сроком до 2 лет не было выявлено признаков канцерогенности. Плазменная экспозиция (AUC) несвязанного риоцигуата у них в максимальной дозе в 7 раз превышала экспозицию у человека. Мутагенность. Риоцигуат и M1 не проявляли генотоксичности в in vitro тесте оценки обратных мутаций у бактерий (тест Эймса), in vitro тесте на хромосомные аберрации на V79 клетках китайского хомячка и in vivo в микроядерном тесте у мышей. Влияние на фертильность. Не наблюдалось влияния риоцигуата на фертильность самцов и самок крыс при пероральном применении риоцигуата (до 30 мг/кг/сут) до и в течение всего периода спаривания у самцов до, во время спаривания и в течение 7 дней беременности у самок. Доза, не вызывавшая побочных эффектов, в 37 раз превышала МРДЧ, исходя из площади поверхности тела. Токсикология у животных У растущих крыс отмечалось влияние на формирование костей, включая утолщение пластин роста, дезорганизацию губчатой кости и диффузный гиперостоз. Клинические исследования ХТЭЛГ Эффективность риоцигуата была оценена в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом международном многоцентровом исследовании (CHEST-1), которое включало 261 пациента с ХТЭЛГ. Пациенты включались в исследование, если они были неоперабельны для проведения легочной эндартерэктомии, с ЛСС >300 дин·с·см-5 и давлением в легочной артерии >25 мм рт.ст., измеренном не менее чем через 90 дней после начала полной антикоагуляции или имели рецидивирующую или персистирующую легочную гипертензию, определяемую как ЛСС >300 дин·с·см-5, измеренное не менее чем через 180 дней после проведения легочной эндартерэктомии. Пациенты были рандомизированы для приема риоцигуата в дозе до 2,5 мг 3 раза в сутки (n=173) или плацебо (n=88). Начальная доза для всех пациентов составляла 1 мг 3 раза в сутки. Пациенты с сАД < 95 мм рт. ст. были исключены из исследования. Дозу риоцигуата титровали каждые 2 нед в зависимости от сАД пациента и признаков или симптомов гипотензии. Стабильные дозы пероральных антикоагулянтов, диуретиков, дигиталиса, БКК и кислорода были разрешены, но не допускалась одновременная терапия донорами NO, антагонистами рецепторов эндотелина, аналогами простациклина, специфическими ингибиторами ФДЭ-5 (такими как силденафил, тадалафил или варденафил) и неспецифическими ингибиторами ФДЭ (например, дипиридамол или теофиллин). Первичной конечной точкой исследования было изменение дистанции от исходного уровня в тесте 6-минутной ходьбы (6МХД) к 16-й нед. Средний возраст пациентов составлял 59 лет (от 18 до 80 лет). В исследовании 72% пациентов имели неоперабельную ХТЭЛГ, 28% — рецидивирующую или персистирующую легочную гипертензию после легочной эндартерэктомии. Большинство пациентов имели функциональный класс (по классификации ВОЗ) II (31%) или III (64%) в начале исследования. Средний исходный 6МХД составлял 347 метров. В исследовании у 77% пациентов доза была доведена до максимальной — 2,5 мг 3 раза в сутки; у 13, 6, 4 и 1% пациентов подобранные поддерживающие дозы риоцигуата составляли 2; 1,5; 1 и 0,5 мг 3 раза в сутки соответственно. По результатам теста 6МХД, в течение 16 нед в исследовании CHEST-1 улучшение показателей было очевидным начиная со 2-й нед лечения. К 16-й неделе среднее увеличение показателей 6МХД с поправкой на плацебо в группе пациентов, получавших риоцигуат, составило 46 м (95% ДИ: от 25 м до 67 м; p< 0,0001). В CHEST-1 разница медиан (непараметрическая оценка Ходжеса-Лемана) в тесте 6МХД составила 39 м (95% ДИ: от 25 до 54 м). В целом улучшение в тесте 6МХД наблюдалось у 143 пациентов, получавших риоцигуат (83%), по сравнению с 50 пациентами (57%), получавшими плацебо. Улучшение функционального класса по ВОЗ в исследовании CHEST-1 было отмечено у 57 (33%) пациентов в группе, принимавшей риоцигуат (n=173), по сравнению с 13 (15%) пациентов группы плацебо (n=87), сохранение того же класса у 107 (62%) и 68 (78%) и ухудшение у 9 (5%) и 6 (7%). Долговременное лечение ХТЭЛГ Открытое расширенное исследование (CHEST-2) включало 237 пациентов, завершивших исследование CHEST-1. На дату окончания исследования CHEST-2 средняя продолжительность лечения для всей популяции составляла 1077 дней (±433). Выживаемость пациентов через 1 и 2 года составила 97 и 93% соответственно. Однако ввиду отсутствия контрольной группы эти данные следует интерпретировать с осторожностью. ЛАГ Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое международное многоцентровое исследование (PATENT-1) было проведено с участием 443 пациентов с ЛАГ, ЛСС составляло >300 дин·с·см-5 и давление в легочной артерии — >25 мм рт.ст. Пациенты были рандомизированы в одну из трех групп лечения: риоцигуат с титрованием дозы до 1,5 мг (n=63), 2,5 мг (n=254) или плацебо (n=126) 3 раза в сутки. Пациенты с сАД < 95 мм рт. ст. были исключены из исследования. Начальная доза риоцигуата составляла 1 мг 3 раза в сутки. Дозу увеличивали каждые 2 нед в зависимости от сАД пациента и признаков или симптомов гипотензии. Разрешалось применение пероральных антикоагулянтов, диуретиков, дигиталиса, БКК и кислорода. В этом исследовании 50% пациентов ранее не получали лечения, 44% ранее получали лечение антагонистами рецепторов эндотелина (АРЭ), 6% получали предварительное лечение аналогами простациклина (АП) (ингаляционно, перорально или п/к). Пациенты, прошедшие предварительное лечение, определялись как пациенты, которые получали стабильное лечение в течение 3 мес либо — АРЭ или АП; риоцигуат применяли в сочетании с фоновой терапией. Первичной конечной точкой исследования было изменение от исходного уровня в сравнении с плацебо в тесте 6МХД после 12 нед лечения в группе, получавшей риоцигуат в дозе 2,5 мг. Средний возраст пациентов составлял 51 год, примерно 80% составляли женщины. Этиология ЛАГ была различной: идиопатическая ЛАГ (61%), наследственная (2%), ЛАГ, ассоциированная с заболеванием соединительной ткани (25%), врожденным пороком сердца (8%), портальной гипертензией (3%) или употреблением анорексигена или амфетамина (1%). Большинство пациентов в начале исследования имели функциональный класс II (42%) или III (54%) по ВОЗ. Общий средний исходный показатель 6МХД составлял 363 метра. Примерно у 75% пациентов доза была повышена до максимальной — 2,5 мг 3 раза в сутки к 12-й нед; 15, 6, 3 и 2% получали подобранные поддерживающие дозы 2; 1,5; 1 и 0,5 мг 3 раза в сутки соответственно. По результатам исследования PATENT-1, у 193 пациентов, получавших риоцигуат (76%), наблюдалось улучшение в тесте 6МХД по сравнению с 74 пациентами (59%), получавшими плацебо. Улучшения в тесте 6МХД были очевидны начиная со 2-й недели. К 12-й неделе среднее увеличение 6МХД с поправкой на плацебо в группе пациентов, получавших риоцигуат, составило 36 м (95% ДИ: от 20 м до 52 м; p < 0,0001). В исследовании PATENT-1 разница медиан (непараметрическая оценка Ходжеса-Лемана) в тесте 6МХД составила 29 м (95% ДИ, 17–40 м). Данные исследования титрования дозы в одной из групп (n=63) не предполагают дополнительного эффекта при увеличении дозы с 1,5 до 2,5 мг 3 раза в сутки. Оценка функционального класса по ВОЗ в группе индивидуального титрования дозы исследования PATENT-1 показала, что улучшение было отмечено у 53 (21%) пациентов в группе, принимавшей риоцигуат (n=254), по сравнению с 18 (14%) пациентов группы плацебо (n=125), сохранение того же класса у 192 (76%) и 89 (71%) и ухудшение у 9 (4%) и 18 (14%). Время до клинического ухудшения было комбинированной конечной точкой, определяемой как смерть (смертность от всех причин), трансплантация сердца/легких, предсердная септостомия, госпитализация из-за стойкого обострения легочной гипертензии, начало нового лечения ЛАГ, стойкое снижение 6МХД и стойкое ухудшение функционального класса по ВОЗ. Анализ влияния риоцигуата в исследовании PATENT-1 на случаи клинического ухудшения показал, что в группе пациентов, получавших риоцигуат (n=254) наблюдалось значительно меньше случаев клинического ухудшения к 12-й нед (последний визит) по сравнению с плацебо (n=126). Любое клиническое ухудшение* было отмечено у 3 (1,2%) пациентов в сравнении с 8 (6,3%) в группе плацебо, смерть — у 2 (0,8%) и 3 (2,4%), госпитализация в связи с легочной гипертензией — у 1 (0,4%) и 4 (3,2%), снижение 6МХД из-за из-за легочной гипертензии — у 1 (0,4%) и 2 (1,6%), стойкое ухудшение функционального класса на фоне ЛАГ — у 0 1 (0,8%), начало нового лечения ЛАГ — у 1 (0,4%) и 5 (4,0%). * p-значение = 0,0285 (оценка Mantel-Haenszel). У пациентов, получавших риоцигуат, была значительная задержка во времени до клинического ухудшения по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (p=0,0046; стратифицированный логранговый критерий). Долгосрочное лечение ЛАГ Открытое расширенное исследование (PATENT-2) включало 396 пациентов, завершивших исследование PATENT-1. На дату окончания исследования PATENT-2 продолжительность лечения для всей популяции составляла 1146 дней (±479). Вероятность выживания через 1 и 2 года составила 97 и 93% соответственно. Без контрольной группы эти данные следует интерпретировать с осторожностью.

Информация о товаре может содержать неточности, перед покупкой проверяйте информацию на сайте производителя. Если нашли ошибку, сообщите нам.