Бравадин таблетки покрыт. п/о 7,5мг, №56

Торговое название Бравадин® Международное непатентованное название Ивабрадин Лекарственная форма Таблетки, покрытые пленочной оболочкой Состав Действующее вещество: ивабрадина гидробромид - 8,796 мг, что соответствует ивабрадину - 7,5 мг. Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, повидон-К30, кроскармеллоза натрия, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат. Оболочка пленочная: Опадрай оранжевый 03Н325991 (содержит гипромеллозу, титана диоксид (Е171), тальк, пропиленгликоль, краситель железа оксид желтый (Е 172), краситель железа оксид красный (Е 172)). Описание Круглые, слегка двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой бледно-оранжевого цвета, с фаской. Вид на изломе: белая шероховатая масса с пленочной оболочкой бледно-оранжевого цвета. Фармакотерапевтическая группа Антиангинальное средство. Код АТХ С01ЕВ17 Фармакологические свойства Фармакодинамика Ивабрадин – препарат, замедляющий ритм сердца, механизм действия которого заключается в селективном и специфическом ингибировании If каналов синусового узла, контролирующих спонтанную диастолическую деполяризацию в синусовом узле и регулирующих частоту сердечных сокращений (ЧСС). Ивабрадин оказывает селективное воздействие на синусовый узел, не влияя на время проведения импульсов по внутрипредсердным, предсердно-желудочковым и внутрижелудочковым проводящим путям, а также на сократительную способность миокарда и реполяризацию желудочков. Ивабрадин также может взаимодействовать с Ih каналами сетчатки глаза, сходными с If каналами сердца, участвующими в возникновении временного изменения системы зрительного восприятия за счет изменения реакции сетчатки глаза на яркие световые стимулы. При провоцирующих обстоятельствах (например, быстрая смена яркости в области зрительного поля) частичное ингибирование Ih каналов ивабрадином вызывает феномен изменения световосприятия (фотопсия). Для фотопсии характерно преходящее изменение яркости в ограниченной области зрительного поля (см. раздел «Побочное действие»). Основной фармакологической особенностью ивабрадина является способность дозозависимого урежения ЧСС. Анализ зависимости величины урежения ЧСС от дозы ивабрадина проводился при постепенном увеличении дозы до 20 мг два раза в сутки и выявил тенденцию к достижению эффекта «плато» (отсутствие нарастания терапевтического эффекта при дальнейшем увеличении дозы), что снижает риск развития выраженной брадикардии (ЧСС менее 40 уд/мин) (см. раздел «Побочное действие»). При назначении ивабрадина в рекомендуемых дозах степень урежения ЧСС зависит от ее исходной величины и составляет примерно 10–15 уд/мин в покое и при физической нагрузке. В результате снижается работа сердца и уменьшается потребность миокарда в кислороде. Ивабрадин не влияет на внутрисердечную проводимость, сократительную способность миокарда (не вызывает отрицательный инотропный эффект) и процесс реполяризации желудочков сердца. В клинических электрофизиологических исследованиях ивабрадин не оказывал влияния на время проведения импульсов по предсердножелудочковым или внутрижелудочковым проводящим путям, а также на корригированный интервал QT (QTc). В исследованиях с участием пациентов с дисфункцией левого желудочка (фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) 30–45%) было показано, что ивабрадин не влияет на сократительную способность миокарда. Установлено, что ивабрадин в дозе 5 мг два раза в сутки улучшал показатели нагрузочных проб уже через 3–4 недели терапии. Эффективность была подтверждена и для дозы 7,5 мг два раза в сутки. В частности, дополнительный эффект при увеличении дозы с 5 мг до 7,5 мг два раза в сутки был установлен. Антиангинальная и антиишемическая активность ивабрадина подтверждалась и для пациентов в возрасте 65 лет и старше. Эффективность ивабрадина при применении в дозах 5 мг и 7,5 мг два раза в сутки сопровождалась уменьшением частоты развития приступов стенокардии примерно на 70%. Применение ивабрадина два раза в сутки обеспечивало постоянную терапевтическую эффективность в течение 24 часов. В исследованиях клинической эффективности препарата действие ивабрадина полностью сохранялось на протяжении 3- и 4-месячных периодов лечения. Во время лечения признаки развития толерантности (снижения эффективности) отсутствовали, а после прекращения лечения синдрома «отмены» не отмечалось. Антиангинальные и антиишемические эффекты ивабрадина были связаны с дозозависимым урежением ЧСС, а также со значительным уменьшением рабочего произведения (ЧСС × систолическое артериальное давление (АД)), причем как в покое, так и при физической нагрузке. Влияние на показатели АД и общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС) было незначительным и клинически незначимым. Устойчивое урежение ЧСС было отмечено у пациентов, принимающих ивабрадин как минимум в течение 1 года. Влияния на углеводный обмен и липидный профиль при этом не наблюдалось. У пациентов с сахарным диабетом показатели эффективности и безопасности ивабрадина были сходными с таковыми в общей популяции пациентов. На фоне применения ивабрадина показано улучшение функционального класса хронической сердечной недостаточности (XCН) по классификации NYHA. У пациентов с ЧСС 80 уд/мин отмечено снижение ЧСС в среднем на 15 уд/мин. В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании с участием 97 пациентов данные специфических офтальмологических исследований для оценки функции системы колбочек и палочек, а также восходящего зрительного пути (например, электроретинограмма, статическая и кинетическая периметрия, исследование цветового зрения и определение остроты зрения) у пациентов с хронической стабильной стенокардией, получавших лечение ивабрадином более 3 лет, не выявлено токсического действия на сетчатку глаза. Фармакокинетика Ивабрадин является S-энантиомером, не демонстрирующим биологического преобразования в исследованиях in vivo. N-десметилированное производное ивабрадина является основным активным метаболитом. Абсорбция Ивабрадин быстро и почти полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте после приема внутрь натощак с достижением максимальной концентрации (Cmax) в плазме крови приблизительно через 1 час. Абсолютная биодоступность составляет около 40% и обусловлена эффектом «первичного прохождения» через печень. Прием пищи увеличивает время абсорбции ивабрадина приблизительно на 1 час и повышает концентрацию в плазме крови с 20 до 30%. Рекомендуется принимать таблетки во время приема пищи с целью понижения вариабельности концентрации. Распределение Ивабрадин связывается с белками плазмы крови приблизительно на 70%, объем распределения у пациентов в равновесном состоянии составляет около 100 л. Cmax ивабрадина в плазме крови после длительного применения внутрь дозы 5 мг два раза в сутки составляет 22 нг/мл (коэффициент вариации (КВ) = 29%). Средняя равновесная концентрация в плазме крови составляет 10 нг/мл (КВ = 38%). Биотрансформация Ивабрадин в значительной степени подвергается метаболизму в печени и кишечнике путем окисления с помощью изофермента CYP3A4. Основным активным метаболитом является N-десметилированное производное (S 18982) с концентрацией около 40% по отношению к концентрации исходного вещества. Метаболизм данного активного метаболита также происходит при участии изофермента CYP3A4. Ивабрадин имеет низкую степень сродства к изоферменту CYP3A4, не демонстрирует клинически значимой индукции или ингибирования изофермента CYP3A4, поэтому изменение метаболизма или концентрации субстратов изофермента CYP3A4 в плазме крови под действием ивабрадина является маловероятным. Наоборот, мощные ингибиторы и индукторы системы цитохрома P450 могут значительно влиять на концентрацию ивабрадина в плазме крови. Элиминация Период полувыведения (Т1/2) ивабрадина составляет в среднем 2 часа (70–75% по отношению к площади под кривой «концентрация-время» (AUC) в плазме крови), эффективный Т1/2 – 11 часов. Общий клиренс составляет около 400 мл/мин, почечный клиренс – около 70 мл/мин. Выведение метаболитов происходит в одинаковой степени через кишечник и почками. Около 4% принятой внутрь дозы выводится в неизмененном виде почками. Линейность/нелинейность Фармакокинетика ивабрадина является линейной в диапазоне доз 0,5–24 мг. Особые группы пациентов Пациенты пожилого и старческого возраста Фармакокинетические показатели (AUC и Cmax) существенно не отличаются у пациентов пожилого возраста (>65 лет), старческого возраста (>75 лет) и общей популяции пациентов. > > Нарушение функции почек Изменение кинетики ивабрадина у пациентов с почечной недостаточностью (клиренс креатинина (КК) 15–60 мл/мин) минимально, так как лишь около 20% ивабрадина и его активного метаболита S 18982 выводится почками. Нарушение функции печени У пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (до 7 баллов по шкале Чайлд-Пью) AUC ивабрадина и его метаболита на 20% больше, чем у пациентов с нормальной функцией печени. Данные о применении ивабрадина у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (7–9 баллов по шкале ЧайлдПью) ограничены и не позволяют сделать вывод об особенностях фармакокинетики ивабрадина у данной группы пациентов, а у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени тяжести (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) отсутствуют. Взаимосвязь между фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами Урежение ЧСС имеет прямую пропорциональную зависимость от увеличения в плазме крови концентраций ивабрадина и активного метаболита S 18982 при приеме в дозах 15–20 мг два раза в сутки. При более высоких дозах препарата урежение сердечного ритма не имеет пропорциональной зависимости от концентрации ивабрадина в плазме крови и характеризуется тенденцией к достижению эффекта «плато». Высокие концентрации ивабрадина в плазме крови, которые можно достичь при одновременном применении ивабрадина с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4, могут приводить к выраженному урежению ЧСС, однако этот риск снижается при одновременном применении с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4. Показания к применению Симптоматическая терапия стабильной стенокардии Симптоматическая терапия стабильной стенокардии при ишемической болезни сердца (ИБС) у взрослых пациентов с нормальным синусовым ритмом и ЧСС не менее 70 уд/мин: при непереносимости или наличии противопоказаний к применению бетаадреноблокаторов; в комбинации с бета-адреноблокаторами при неадекватном контроле стабильной стенокардии на фоне оптимальной дозы бета-адреноблокатора. Терапия хронической сердечной недостаточности (ХСН) Терапия ХСН II–IV функционального класса по классификации NYHA с систолической дисфункцией у пациентов с синусовым ритмом и ЧСС не менее 70 уд/мин в комбинации со стандартной терапией, включающей в себя терапию бета-адреноблокаторами, или при непереносимости или наличии противопоказаний к применению бета-адреноблокаторов. Противопоказания Гиперчувствительность к ивабрадину и/или любому из вспомогательных веществ. ЧСС в покое менее 70 уд/мин (до начала лечения). Кардиогенный шок. Острый инфаркт миокарда. Тяжелая артериальная гипотензия (систолическое АД менее 90 мм рт. ст. и диастолическое АД менее 50 мм рт. ст.). Печеночная недостаточность тяжелой степени тяжести (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью). Синдром слабости синусового узла. Синоатриальная блокада. Нестабильная или острая сердечная недостаточность. Зависимость от электрокардиостимулятора (состояния, при которых сердечный ритм обеспечивается исключительно электрокардиостимулятором). Нестабильная стенокардия. Атриовентрикулярная (AV) блокада II и III степени. Одновременное применение с мощными ингибиторами изофермента системы цитохрома P450 3А4, такими как противогрибковые средства группы азолов (кетоконазол, итраконазол), антибиотики группы макролидов (кларитромицин, эритромицин для приема внутрь, джозамицин, телитромицин), ингибиторы протеазы вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) (нелфинавир, ритонавир) и нефазодон (см. разделы «Фармакологические свойства. Фармакокинетика» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Одновременное применение с верапамилом или дилтиаземом, которые являются умеренными ингибиторами изофермента CYP3А4, обладающими способностью урежать ЧСС (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Беременность, период грудного вскармливания и применение у женщин репродуктивного возраста, не соблюдающих надежные меры контрацепции (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»). Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения препарата в данной возрастной группе не установлены). Редко встречающаяся наследственная непереносимость галактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция. С осторожностью Печеночная недостаточность средней степени тяжести (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью); почечная недостаточность тяжелой степени тяжести (КК менее 15 мл/мин); врожденное удлинение интервала QT (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»); одновременное применение лекарственных средств (ЛС), удлиняющих интервал QT; одновременное применение грейпфрутового сока; недавно перенесенный инсульт; пигментная дегенерация сетчатки глаза (retinitis pigmentosa); артериальная гипотензия; ХСН IV функционального класса по классификации NYHA; одновременное применение с калийнесберегающими диуретиками (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Применение при беременности и в период грудного вскармливания Беременность Исследования на животных продемонстрировали присутствие репродуктивной токсичности, эмбриотоксичности и тератогенного действия. Препарат Бравадин противопоказан для применения при беременности в связи с недостаточным количеством данных по безопасности. Период грудного вскармливания Применение препарата Бравадин в период грудного вскармливания противопоказано. Неизвестно, проникает ли ивабрадин в грудное молоко. При необходимости применения препарата Бравадин в период лактации грудное вскармливание следует прекратить. Способ применения и дозы Внутрь, два раза в сутки, утром и вечером во время приема пищи (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»). Симптоматическая терапия стабильной стенокардии Перед началом терапии или при принятии решения о титрации дозы должно быть выполнено определение ЧСС одним из указанных способов: серийное измерение ЧСС, проведение электрокардиографии (ЭКГ) или 24-часовое амбулаторное наблюдение. Начальная доза препарата Бравадин не должна превышать 5 мг два раза в сутки у пациентов до 75 лет. Если симптомы сохраняются в течение 3–4 недель и если начальная дозировка хорошо переносилась и ЧСС в состоянии покоя остается более 60 уд/мин, доза может быть увеличена до следующего уровня у пациентов, получавших препарат Бравадин в дозе 2,5 мг (1Э2 таблетки 5 мг) два раза в сутки или 5 мг (1 таблетка 5 мг) два раза в сутки. Поддерживающая доза препарата Бравадин не должна превышать 7,5 мг (1 1/2 таблетки 5 мг) два раза в сутки. Применение препарата Бравадин следует прекратить, если симптомы стенокардии не уменьшаются, если улучшение незначительно или если не наблюдается клинически значимого снижения ЧСС в течение 3 месяцев терапии. Если на фоне терапии препаратом Бравадин ЧСС в покое урежается до значений менее 50 уд/мин или у пациента возникают симптомы, связанные с брадикардией (такие как головокружение, повышенная утомляемость или выраженное снижение АД), необходимо уменьшить дозу препарата Бравадин до 2,5 мг (½ таблетки 5 мг) два раза в сутки. После снижения дозы необходимо контролировать ЧСС (см. раздел «Особые указания»). Если при снижении дозы препарата Бравадин ЧСС остается менее 50 уд/мин или сохраняются симптомы брадикардии, то прием препарата следует прекратить. ХСН Терапия может быть начата только у пациентов со стабильным течением ХСН. Рекомендуемая начальная доза препарата Бравадин составляет 10 мг в сутки (по 1 таблетке 5 мг два раза в сутки). После двух недель применения суточная доза препарата Бравадин может быть увеличена до 15 мг (по 1 таблетке 7,5 мг два раза в сутки), если ЧСС в состоянии покоя стабильно более 60 уд/мин. В случае, если ЧСС стабильно ниже 50 уд/мин или в случае проявления симптомов брадикардии, таких как головокружение, повышенная утомляемость или артериальная гипотензия, доза может быть уменьшена до 2,5 мг (1/2 таблетки 5 мг) два раза в сутки. Если значение ЧСС находится в диапазоне от 50 до 60 уд/мин, рекомендуемая поддерживающая доза препарата Бравадин составляет 5 мг два раза в сутки. Если в процессе применения препарата Бравадин ЧСС в состоянии покоя стабильно менее 50 уд/мин или у пациента отмечаются симптомы брадикардии, для пациентов, получающих препарат Бравадин в дозе 5 мг два раза в сутки или 7,5 мг два раза в сутки, доза должна быть снижена до более низкого уровня. Если у пациентов, получающих препарат Бравадин в дозе 2,5 мг (1/2 таблетки 5 мг) два раза в сутки или 5 мг два раза в сутки, ЧСС в состоянии покоя стабильно более 60 уд/мин, доза препарата Бравадин может быть увеличена. Если ЧСС остается менее 50 уд/мин или у пациента сохраняются симптомы брадикардии применение препарата Бравадин следует прекратить (см. раздел «Особые указания»). Особые группы пациентов Пациенты старше 75 лет Для пациентов в возрасте 75 лет и старше рекомендуемая начальная доза препарата Бравадин составляет 2,5 мг (1/2 таблетки 5 мг) два раза в сутки. В дальнейшем возможно увеличение дозы препарата Бравадин. Пациенты с нарушением функции почек Для пациентов с КК более 15 мл/мин рекомендуемая начальная доза препарата Бравадин составляет 10 мг в сутки (по 1 таблетке 5 мг два раза в сутки) (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»). В зависимости от терапевтического эффекта через 3–4 недели применения доза препарата Бравадин может быть увеличена до 15 мг (по 1 таблетке 7,5 мг два раза в сутки). Из-за недостатка клинических данных по применению препарата Бравадин у пациентов с КК менее 15 мл/мин, препарат следует применять с осторожностью. Пациенты с нарушением функции печени У пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени (менее 7 баллов по шкале Чайлд-Пью) рекомендуется обычный режим доз. Следует соблюдать осторожность при применении препарата Бравадин у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (7–9 баллов по шкале ЧайлдПью). Препарат Бравадин противопоказан пациентам с печеночной недостаточностью тяжелой степени тяжести (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью), поскольку применение препарата Бравадин у таких пациентов не изучалось (можно ожидать существенное увеличение концентрации препарата в плазме крови) (см. разделы «Фармакологические свойства. Фармакокинетика» и «Противопоказания»). Побочное действие Нарушения со стороны нервной системы: часто – головная боль, особенно в первый месяц терапии; головокружение, возможно связанное с брадикардией; нечасто – обморок, возможно связанный с брадикардией. Нарушения со стороны органа зрения: очень часто – изменение световосприятия (фосфены) отмечалось у 14,5% пациентов и описывалось как преходящее изменение яркости в ограниченной зоне зрительного поля. Как правило, подобные явления провоцировались резким изменением интенсивности освещения. Также могут возникать фосфены, которые могут иметь вид ореола, распадения зрительной картинки на отдельные части (стробоскопический и калейдоскопический эффекты), проявляться в виде ярких цветовых вспышек или множественных изображений (персистенция сетчатки). В основном фотопсия появлялась в первые два месяца лечения, но в последующем могла возникать повторно. Выраженность фотопсии, как правило, была слабой или умеренной. Появление фотопсии прекращалось на фоне продолжения терапии (в 77,5% случаев) или после ее завершения. Менее чем у 1% пациентов появление фотопсии явилось причиной изменения их образа жизни или отказа от лечения; часто – нечеткость зрения; нечасто – диплопия, нарушение зрения. Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто – вертиго.