Роксера 10 мг таблетки 30 шт

Показания ·         Первичная гиперхолестеринемия по классификации Фредриксона (тип IIa, включая семейную гетерозиготную гиперхолестеринемию) или смешанная гиперхолестеринемия (тип IIb) — в качестве дополнения к диете, когда диета и другие немедикаментозные методы лечения (например, физические упражнения, снижение массы тела) оказываются недостаточными; ·         семейная гомозиготная гиперхолестеринемия — в качестве дополнения к диете и другой липидснижающей терапии (например, ЛПНП‑аферез) или в случаях, когда подобная терапия недостаточно эффективна; ·         гипертриглицеридемия (тип IV по классификации Фредриксона) — в качестве дополнения к диете; ·         для замедления прогрессирования атеросклероза — в качестве дополнения к диете у пациентов, которым показана терапия для снижения плазменной концентрации общего ХС и ХС‑ЛПНП; ·         первичная профилактика основных сердечно‑сосудистых осложнений (инсульта, инфаркта миокарда, артериальной реваскуляризации) у взрослых пациентов без клинических признаков ИБС, но с повышенным риском ее развития (возраст старше 50 лет для мужчин и старше 60 лет для женщин, повышенная плазменная концентрация C‑реактивного белка [≥2 мг/л] при наличии как минимум одного из дополнительных факторов риска, таких как артериальная гипертензия, низкая плазменная концентрация ХС‑ЛПВП, курение, семейный анамнез раннего начала ИБС). Фармакокинетика Абсорбция и распределение Максимальная концентрация в плазме крови (Сmax) розувастатина достигается приблизительно через 5 часов после приема внутрь. Абсолютная биодоступность составляет примерно 20%. Объем распределения розувастатина составляет примерно 134 л. Приблизительно 90% розувастатина связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином. Метаболизм Метаболизируется преимущественно печенью, которая является основным органом, синтезирующим ХС и метаболизирующим ХС‑ЛПНП. Подвергается ограниченному метаболизму (около 10%). Розувастатин является неспецифическим субстратом системы цитохрома Р450. Основным изоферментом, участвующим в метаболизме розувастатина, является изофермент CYP2C9. Изоферменты CYP2C19, CYP3A4, CYP2D6 вовлечены в метаболизм в меньшей степени. Основными выявленными метаболитами являются N‑десметилрозувастатин и лактоновые метаболиты. N‑десметилрозувастатин примерно на 50% менее активен, чем розувастатин; лактоновые метаболиты фармакологически неактивны. Более 90% фармакологической активности по ингибированию плазменной ГМГ‑КоА‑редуктазы обеспечивается розувастатином, остальное — его метаболитами. Выведение Около 90% дозы розувастатина выводится в неизмененном виде через кишечник (включая абсорбированный и неабсорбированный розувастатин). Оставшаяся часть выводится почками. Период полувыведения из плазмы крови (Т1/2) составляет примерно 19 часов (не изменяется при увеличении дозы препарата). Средний геометрический плазменный клиренс — 50 л/ч (коэффициент вариации — 21,7%). Как и в случае других ингибиторов ГМГ‑КоА‑редуктазы, в процесс «печеночного» захвата розувастатина вовлечен мембранный переносчик ХС, выполняющий важную роль в «печеночной» элиминации розувастатина. Линейность Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе. Фармакокинетические параметры не изменяются при ежедневном применении. Фармакокинетика у отдельных групп пациентов Возраст и пол Пол и возраст не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику розувастатина. Этнические группы Фармакокинетические исследования показали приблизительно двукратное увеличение медианы AUC (площади под кривой «концентрация-время») и Cmax розувастатина у пациентов монголоидной расы (японцев, китайцев, филиппинцев, вьетнамцев и корейцев) по сравнению с пациентами европеоидной расы, у индийцев показано увеличение медианы AUC и Cmax в 1,3 раза. Фармакокинетический анализ не выявил клинически значимых различий в фармакокинетике среди пациентов европеоидной и негроидной рас. Почечная недостаточность У пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести величина плазменной концентрации розувастатина или N‑десметилрозувастатина существенно не меняется. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (клиренс креатинина [КК] менее 30 мл/мин) концентрация розувастатина в плазме крови в 3 раза выше, а концентрация N‑десметилрозувастатина — в 9 раз выше, чем у здоровых добровольцев. Концентрация розувастатина в плазме крови у пациентов, находящихся на гемодиализе, примерно на 50% выше, чем у здоровых добровольцев. Печеночная недостаточность У пациентов с печеночной недостаточностью 7 баллов и ниже по шкале Чайлд‑Пью не выявлено увеличения системной экспозиции розувастатина. У двух пациентов с печеночной недостаточностью 8–9 баллов по шкале Чайлд‑Пью было отмечено увеличение системной экспозиции, по крайней мере, в 2 раза. Опыт применения розувастатина у пациентов с печеночной недостаточностью выше 9 баллов по шкале Чайлд‑Пью отсутствует. Генетический полиморфизм Ингибиторы ГМГ‑КоА‑редуктазы, в том числе розувастатин, связываются с транспортными белками OATP1B1 (полипептид транспорта органических анионов, участвующий в захвате статинов гепатоцитами) и BCRP (эффлюксный транспортер). У носителей генотипов SLCO1B1 (OATP1B1) с.521CC и ABCG2 (BCRP) с.421AA отмечалось увеличение системной экспозиции розувастатина в 1,6 и 2,4 раза соответственно, по сравнению с носителями генотипов SLCO1B1 с.521TT и ABCG2 с.421CC. Фармакологическое действие Механизм действияРозувастатин является синтетическим энантиомерно чистым липидоснижающим средством, представляет собой селективный, сильный и конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, который катализирует превращение ГМГ-КоА в мевалонат,что является ранним и ограничивающим скорость этапом в биосинтезе Хс.Исследования показали, что розувастатин снижает уровень Хс и липопротеинов в плазме за счет ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы и синтеза Хс в печени, увеличивая количество печеночных ЛПНП-рецепторов на поверхности клетки, усиливающих поглощение и катаболизм ЛПНП. Кроме того, розувастатин подавляет синтез ЛПОНП в печени, снижая таким образом общее количество частиц ЛПОНП и ЛПНП.ФармакодинамикаЭпидемиологические, клинические и экспериментальные исследования показали, что высокий уровень Хс-ЛПНП, низкий уровень Хс-ЛПВП и высокий уровень триглицеридов (ТГ) в плазме крови способствуют развитию атеросклероза у человека и являются факторами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Некоторые исследования также показали, что соотношение общего Хс и Хс-ЛПНП является лучшим предиктором развития ИБС. В противоположность этому, повышенный уровень Хс-ЛПВП ассоциируется со снижением риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Лекарственная терапия, направленная на снижение уровня Хс-ЛПНП или ТГ при одновременном повышении уровня Хс-ЛПВП, продемонстрировала снижение показателей сердечно-сосудистой смертности и заболеваемости.Розувастатин снижает повышенный уровень общего Хс, Хс-ЛПНП, ТГ и повышает уровень Хс-ЛПВП у пациентов с гомозиготной и гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, несемейными формами гиперхолестеринемии и смешанными дислипидемиями. У этих пациентов розувастатин также снижает уровень апо B, Хс-не-ЛПВП, Хс-ЛПОНП, ТГ-ЛПОНП, сотношения Хс-ЛПНП/Хс-ЛПВП, общий Хс/Хс-ЛПВП, Хс-не-ЛПВП/Хс-ЛПВП, апo B/апo A1 и увеличивает уровень апo A1.Терапевтический ответ наступает в течение 1 нед после начала терапии, и 90% уровня максимального ответа обычно достигается через 2 нед. Максимальный ответ обычно достигает через 4 нед и сохраняется до 1 года.ФармакокинетикаАбсорбцияПосле перорального применения розувастатин быстро всасывается, Tmax в плазме крови составляет 3–5 ч.Cmax и AUC розувастина увеличиваются пропорционально дозе. Абсолютная биодоступность розувастатина составляет примерно 20%, и при повторном дозировании не происходит накопления. Розувастатин можно принимать с пищей или независимо от нее. Прием утром или вечером не влиял на скорость и степень абсорбции, а также на способность розувастатина снижать уровень Хс-ЛПНП.РаспределениеДля розувастатина характерна высокая степень экстракции в печени, являющейся основным местом синтеза Хс и выведения Хс-ЛПНП. Средний Vss розувастатина составляет примерно 134 л. Розувастатин примерно на 90% связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином. Это связывание обратимо и не зависит от концентрации розувастатина в плазме крови.МетаболизмРозувастатин не подвергается экстенсивному метаболизму, примерно 10% радиоактивно меченной дозы определялось как метаболит. Основным метаболитом розувастатина является N-десметилрозувастатин, который образуется главным образом с участием CY2C9, исследования in vitro показали, что его активность составляет примерно половину ингибирующей активности розувастатина по отношению к ГМГ-КоА-редуктазе. Исходное соединение отвечает за более чем 87% циркулирующей ингибирующей активности по отношению к ГМГ-КоА-редуктазе.ВыведениеПосле перорального приема розувастатин и его метаболиты в основном выводятся с фекалиями (90%), остальное — с мочой. В кале обнаруживаются абсорбированное вещество, его билиарные метаболиты и неабсорбированное вещество. T1/2 розувастатина составляет примерно 19 ч и не увеличивается с повышением дозы.Особые группы пациентов и условияДети (10–17 лет). Не было выявлено клинически значимого влияния возраста или пола на фармакокинетику розувастатина у взрослых. Фармакокинетика розувастатина у детей от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией была аналогична таковой у взрослых добровольцев. После однократного применения розувастатина в дозе 10 мг значение Cmax в двух исследованиях с участием здоровых взрослых добровольцев составляло 5,8 (n=12) и 3,8 (n=18) нг/мл по сравнению с 6,3 нг/мл (n=6) у педиатрических пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией. Значение AUC0–t у здоровых взрослых добровольцев составило 45,9 (n=12) и 31,6 (n=18) нг·ч/мл по сравнению с 52,2 нг·ч/мл у педиатрических пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией.Раса. Популяционный фармакокинетический анализ не выявил клинически значимых различий в фармакокинетике розувастатина у пациентов европеоидной расы и представителей испаноязычной, и афроамериканской или афрокарибской этнических групп. Однако фармакокинетические исследования розувастатина, в т.ч. одно проведенное в Северной Америке, продемонстрировали примерно двукратное увеличение средней экспозиции (AUC и Cmax) у пациентов монголоидной расы по сравнению с европеоидной контрольной группой (см. «Противопоказания», «Меры предосторожности»).Генетический полиморфизм. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, включая розувастатин, связываются с белками-переносчиками OATP1B1 и BCRP. У пациентов с генетическим полиморфизмом SLCO1B1 (OATP1B1) и/или ABCG2 (BCRP) существует риск увеличения экспозиции розувастатина. Носители полиморфизма SLCO1B1 c.521CC и ABCG2 c.421AA ассоциируются с увеличением экспозиции розувастатина (AUC) примерно в 1,7 и 2,4 раза соответственно выше по сравнению с генотипами SLCO1B1 c.521TT или ABCG2 c.421CC.Первичная дисбеталипопротеинемия (гиперлипопротеинемия III типа по Фредриксону). В рандомизированном многоцентровом двойном слепом перекрестном исследовании 32 пациента (27 с ε2/ε2 генотипом и 4 с мутацией апо E (Arg145Cys) с дисбеталипопротеинемией получали розувастатин в дозе 10 или 20 мг ежедневно в течение 6 нед. Розувастатин в дозе 10 и 20 мг снижал Хс-не-ЛПВП (первичная конечная точка) на 48 (95% ДИ: 45,6, 56,7) и 56% (95% ДИ:48,5, 61,4) соответственно. Кроме того, также соответственно снижались уровни общего Хс (43 и 48%), ТГ (40 и 43%), Хс-ЛПОНП + Хс липопротеинов промежуточной плотности (47 и 56%), Хс-ЛПНП (54 и 57%), Хс ремнантных липопротеинов (56 и 65%), апo E (43 и 43%) и повышался уровень Хс-ЛПВП (10 и 11%). Влияние розувастатина на заболеваемость и смертность в этой популяции пациентов не изучалось.Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильностьВ 104-недельном исследовании канцерогенности у крыс при уровнях доз 2, 20, 60 или 80 мг/кг/сут заболеваемость полипами матки статистически значимо увеличивалась у самок только крыс при дозе 80 мг/кг/сут. При этой дозе значение AUC0–24 в плазме крови примерно в 8 раз выше (после поправки на межвидовые различия в связывании с белками), чем у человека после дозы 40 мг в состоянии равновесия. Повышенная частота развития полипов наблюдалась при дозах 2, 20 и 60 мг/кг/сут и статистически не отличалась от таковой в контрольной группе, не подвергавшейся воздействию розувастатина. При дозе 60 мг/кг/сут значение AUC0–24 в плазме крови было примерно в 5 раз выше (с поправкой на межвидовые различия в связывании с белками), чем средняя экспозиция у человека после дозы 40 мг в состоянии равновесия. Полипы матки, возникающие у пожилых самок крыс, считаются доброкачественными опухолями и обозначаются как неопухолевые у людей.В 107-недельном исследовании канцерогенности у мышей, получавших 10, 60, 200 или 400 мг/кг/сут, доза 400 мг/кг/сут плохо переносилась, что привело к преждевременному прекращению введения этой дозы. Повышенная частота развития гепатоцеллюлярной карциномы наблюдалась при дозе 200 мг/кг/сут, и увеличение случаев развития гепатоцеллюлярных аденом — при дозах 60 и 200 мг/кг/сут. При дозе 200 мг/кг/сут значение AUC0–24 в плазме крови было примерно в 37 раз выше (после поправки на межвидовые различия в связывании с белками), чем средняя экспозиция у человека после дозы 40 мг в состоянии равновесия. Повышенной частоты развития гепатоцеллюлярных опухолей не наблюдалось при дозе 10 мг/кг/сут. При дозе 60 мг/кг/сут значение AUC0–24 в плазме крови было примерно в 4,9 раз выше (после поправки на межвидовые различия в связывании с белками), чем средняя эспозиция у человека после дозы 40 мг в состоянии равновесия. Известно, что гепатоцеллюлярные эффекты возникают у грызунов, получавших статины, при отсутствии аналогичных случаев у людей.In vitro розувастатин не проявлял мутагенности или кластогенности с метаболической активацией или без нее в тесте Эймса с Salmonella typhimurium и Escherichia coli, в клетках мышиных лимфом и при анализе хромосомных аберраций в клетках легких китайского хомячка. Розувастатин показал отрицательный результат в микроядерном тесте на мышах in vivo.Репродуктивная токсичность и влияние розувастатина на фертильность оценивались на крысах и кроликах. В целом розувастатин не проявлял токсичности в отношении репродуктивной системы или развития плода.Клинические исследованияГиперхолестеринемияВзрослые. Показано, что снижение уровня общего Хс, Хс-ЛПНП, соотношения общего Хс и Хс-ЛПВП и апо В способствует снижению риска развития сердечно-сосудистых осложнений и смертности.Розувастатин значительно улучшает липидный профиль у пациентов с различными дислипидемическими состояниями. Он очень эффективен в снижении уровня общего Хс и Хс-ЛПНП, ТГ и апo B и повышении уровня Хс-ЛПВП у пациентов с первичной гиперхолестеринемией (с гипертриглицеридемией и без нее), семейной и несемейной гиперхолестеринемией, смешанной гиперлипидемией и у пациентов с инсулиннезависимым сахарным диабетом. Розувастатин также снижает соотношение Хс-ЛПНП/Хс-ЛПВП, общий Хс/Хс-ЛПВП, Хс-не-ЛПВП/Хс-ЛПВП и апo B/апo A1.В иследовании зависимости доза-эффект у пациентов с легкой и умеренной гиперхолестеринемией наблюдалось следующее снижение уровня общего Хс, Хс-ЛПНП, ТГ, соотношения общего Хс и Хс-ЛПВП и увеличение уровня Хс-ЛПВП (таблица 1).Таблица 1Зависимость доза-эффект у пациентов с легкой и средней степенью гиперхолестеринемии (среднее процентное изменение от исходного уровня)Доза розувастатина, мг/сутNОбщий ХсХс-ЛПНПТГХс-ЛПВПОбщий Хс/Хс-ЛПВПАпо ВПлацебо13−5−7−33−8−3517−33−45−3513−41−381017−36−52−1014−43−422017−40−55−238−44−464018−46−63−2810−51−54Исследования диапазона доз. В клинических исследованиях розувастатин (от 5 до 40 мг/сут) корректировал липидные нарушения при различных формах гиперлипидемических и дислипидемических состояний.В одном многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании диапазона доз у пациентов с легкой и умеренной гиперхолестеринемией (типы IIa и IIb по Фредриксону) розувастатин (в однократной суточной дозе в течение 6 нед) значительно снижал уровень общего Хс (33–46%), Хс-ЛПНП (45–63%), соотношение общего Хс и Хс-ЛПВП (41–51%), апo B (38–54%), ТГ (10–35%) и повышал уровень Хс-ЛПВП (8–14%) во всем диапазоне доз. Примерно 60% снижения уровня Хс-ЛПНП за 6 нед было достигнуто в течение первой недели и 90% снижения — в течение первых двух недель после начала терапии.Дети (10–17 лет). В многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом 12-недельном исследовании (n=176, 97 пациентов мужского и 79 женского пола) с последующей 40-недельной (n=173, 96 пациентов мужского и 77 женского пола) открытой фазой титрования до целевого значения пациенты 10–17 лет ( II–V стадии по Таннеру, пациенты женского пола не менее 1 года после менархе) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией получали розувастатин в дозе 5, 10 или 20 мг или плацебо ежедневно в течение 12 нед, а затем все получали розувастатин ежедневно в течение 40 нед. При включении в исследование примерно 30% пациентов были 10–13 лет и примерно 17, 18, 40 и 25% имели стадии II, III, IV и V по Таннеру соответственно.Большинство педиатрических пациентов, которые соответствовали критериям включения в исследование, имели исходный уровень Хс-ЛПНП ≥4,9 ммоль/л или Хс-ЛПНП >4,1 ммоль/л и положительный семейный анамнез сердечно-сосудистых заболеваний.Розувастатин значительно снизил уровни Хс-ЛПНП, общего Хс и апo B в течение 12 нед двойной слепой фазы. Результаты представлены в таблице 2.Таблица 2Липидмодифицирующие эффекты розувастатина у педиатрических пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (среднеквадратичное процентное изменение от исходного уровня до 12 нед)Доза розувастатина, мг/сутNХс-ЛПНП1Хс-ЛПВПОбщий Хс1ТГХс-не-ЛПВП1Апо В1Апо А1Плацебо46−0,76,905,1−0,9−1,72,8542−38,34,2−29,90,3−36,1−31,71,81044−44,611,2−34,2−13,6−43−38,15,42044−508,9−38,7−8,1−47,5−40,741 p<0,001 по сравнению с плацебо для всех доз розувастатина.К концу 12-недельной двойной слепой фазы 12, 41 и 41% пациентов, получавших розувастатин в дозе 5, 10 и 20 мг соответственно, достигли уровня Хс-ЛПНП менее 2,8 ммоль/л (110 мг/дл).К концу 40-недельной открытой фазы с титрованием до целевого значения при дозировании до максимум 20 мг/сут 70 из 173 пациентов (40,5%) достигли уровня Хс-ЛПНП менее 2,8 ммоль/л (110 мг/дл).Долговременная эффективность терапии розувастатином у педиатрических пациентов не изучалась.В течение 12-недельной двойной слепой фазы у 4 из 130 (3%) педиатрических пациентов, получавших розувастатин (2 получали 10 мг и 2 — 20 мг), наблюдалось увеличение уровня КФК >10×ВГН по сравнению с 0 из 46 пациентов, получавших плацебо. Миопатия была зарегистрирована у 2 пациентов, получавших розувастатин (один в дозе 10 мг и один в дозе 20 мг). Во время 40-недельной открытой фазы титрования до целевого значения на этом этапе исследования 122 из 173 пациентов были титрованы до дозы 20 мг, у 4 из 173 (2,3%) педиатрических пациентов, получавших розувастатин в дозе 20 мг, наблюдалось увеличение уровня КФК >10×ВГН (с мышечными симптомами или без них). Все пациенты с повышенным кровнем КФК либо продолжали лечение, либо возобновили его после перерыва.О миалгии сообщалось у 4 из 130 (3%) педиатрических пациентов, получавших розувастатин (1 получал 5 мг, 2 — 10 мг и 2 — 20 мг), по сравнению с 0 из 46 в группе плацебо в 12-недельной плацебо-контролируемой фазе. За 40 нед открытой фазы титрования до целевого значения миалгия наблюдалась у 5 из 173 (2,9%) педиатрических пациентов, получавших розувастатин.После 52 нед исследуемого лечения влияния на рост или половое созревание не обнаружено, хотя функция эндокринной системы, например гормональные нарушения, не оценивалась (см. «Меры предосторожности»).Профилактика сердечно-сосудистых заболеванийВ исследовании JUPITER участвовало 89846 пациентов без предшествующего сердечно-сосудистого заболевания, из которых 17802 пациента (19,8%) были рандомизированы двойным слепым методом в группы для получения розувастатина в дозе 20 мг 1 раз в сутки (n=8901) или плацебо (n=8901). Пациенты наблюдались в среднем 1,9 года. Основными причинами исключения пациентов из исследования были уровень Хс-ЛПНП ≥3,3 ммоль/л (52%) или высокочувствительного С-реактивного белка (вчСРБ) <2 мг/л (36%). Исследуемая популяция состояла из 11001 мужчины (≥50 лет) и 6801 женщины (≥60 лет) без сердечно-сосудистых заболеваний в анамнезе с уровнем Хс-ЛПНП <3,3 ммоль/л и вчСРБ ≥2 мг/л. Примерно 50% пациентов имели промежуточную категорию риска (10–20%) и менее 10% относились к категории высокого риска по Фрамингему (>20%). Эта популяция включала также высокий процент пациентов с дополнительными факторами риска, такими как артериальная гипертензия (58%), низкий уровень ЛПВП (23%), курение (16%), семейный анамнез ранней ИБС (12%) или предиабет (31%). Большинство из них имели два (49%) или три (22%) фактора коронарного риска на исходном уровне. Независимый комитет по мониторированию данных и безопасности выявил достоверное положительное влияние розувастатина на уменьшение сердечно-сосудистой смертности и заболеваемости по сравнению с плацебо, поэтому исследование JUPITER было прекращено раньше запланированного срока.Первичная конечная точка устанавливалась как время до первого появления любого из следующих сердечно-сосудистых событий: смерть от сердечно-сосудистого заболевания, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт, нестабильная стенокардия или осложнения от процедуры артериальной реваскуляризации.Лечение розувастатином значительно снизило риск сердечно-сосудистых событий (p<0,001). Положительный эффект был очевиден в течение первых 6 мес лечения (p=0,029).Розувастатин значительно снижал риск развития нефатального инфаркта миокарда (p<0,0001), нефатального инсульта (p=0,004) и осложнений от процедуры артериальной реваскуляризации (p=0,034). Не выявлено статистически значимых различий между группами, получавшими розувастатин и плацебо, в отношении случаев со смертельным исходом от сердечно-сосудистых причин или госпитализации по поводу нестабильной стенокардии. Лекарственное взаимодействие Влияние применения других препаратов на розувастатин Ингибиторы транспортных белков Розувастатин является субстратом для некоторых транспортных белков, в частности, OATP1B1 и BCRP. Одновременное применение препаратов, которые являются ингибиторами этих транспортных белков, может сопровождаться увеличением концентрации розувастатина в плазме крови и повышенным риском развития миопатии (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особые указания» и таблицу 3). Циклоспорин При одновременном применении розувастатина и циклоспорина AUC розувастатина в среднем в 7 раз выше значения, которое отмечается у здоровых добровольцев (см. таблицу 3). Одновременное применение с розувастатином не влияет на концентрацию циклоспорина в плазме крови. Применение розувастатина противопоказано пациентам, принимающим циклоспорин (см. раздел «Противопоказания»). Ингибиторы протеазы ВИЧ Одновременное применение ингибиторов протеазы ВИЧ может значительно повышать системную экспозицию розувастатина (см. таблицу 3). Одновременное применение 20 мг в сутки розувастатина и комбинации двух ингибиторов протеазы ВИЧ (400 мг лопинавира/100 мг ритонавира) сопровождается повышением равновесных AUC(0–24 ч) и Cmax розувастатина в 2 и 5 раз соответственно. Поэтому одновременный прием розувастатина и ингибиторов протеазы ВИЧ не рекомендуется (см. раздел «Способ применения и дозы» и таблицу 3). Гемфиброзил и другие гиполипидемические средства Одновременное применение розувастатина и гемфиброзила приводит к увеличению Cmax и AUC розувастатина в плазме крови в 2 раза (см. раздел «Особые указания»). Основываясь на данных по специфическому взаимодействию, не ожидается фармакокинетически значимого взаимодействия с фенофибратом, возможно фармакодинамическое взаимодействие. Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и липидснижающие дозы никотиновой кислоты (более 1 г в сутки) увеличивали риск возникновения миопатии при одновременном применении с ингибиторами ГМГ‑КоА‑редуктазы, возможно в связи с тем, что они могут вызывать миопатию при применении и в монотерапии (см. раздел «Особые указания»). Одновременное применение фибратов и розувастатина в суточной дозе 30 мг противопоказано. У таких пациентов терапия должна начинаться с дозы 5 мг в сутки (см. разделы «Противопоказания», «Способ применения и дозы», «Особые указания»). Эзетимиб Одновременное применение розувастатина в дозе 10 мг и эзетимиба в дозе 10 мг в сутки сопровождалось увеличением AUC розувастатина у пациентов с гиперхолестеринемией (см. таблицу 3). Нельзя исключить фармакодинамическое взаимодействие между розувастатином и эзетимибом, проявляющееся увеличением риска развития нежелательных реакций. Антациды Одновременное применение розувастатина и антацидов, содержащих алюминия и/или магния гидроксид, приводит к снижению плазменной концентрации розувастатина примерно на 50%. Данный эффект выражен слабее, если антациды применяются через 2 часа после приема розувастатина. Клиническое значение подобного взаимодействия не изучалось. Эритромицин Одновременное применение розувастатина и эритромицина приводит к уменьшению AUC(0-t) розувастатина на 20% и его Cmax на 30%. Подобное взаимодействие может возникать в результате усиления моторики кишечника, вызываемого применением эритромицина. Изоферменты системы цитохрома Р450 Результаты исследований, проводимые в условиях in vivo и in vitro, показали, что розувастатин не является ни ингибитором, ни индуктором изоферментов системы цитохрома P450. Кроме того, розувастатин является слабым субстратом для этой системы изоферментов. Поэтому не ожидается взаимодействия розувастатина с другими лекарственными средствами на уровне метаболизма с участием изоферментов системы цитохрома P450. Клинически значимого взаимодействия между розувастатином и флуконазолом (ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP3A4) и кетоконазолом (ингибитором изоферментов CYP2A6 и CYP3A4) не отмечено. Тикагрелор Тикагрелор может влиять на выведение розувастатина почками, повышая риск накопления розувастатина. Хотя точный механизм неизвестен, в некоторых случаях одновременный прием тикагрелора и розувастатина приводил к снижению функции почек, повышению уровня КФК и рабдомиолизу. Фузидовая кислота Риск развития миопатии, в том числе рабдомиолиза, может быть увеличен при одновременном применении фузидовой кислоты системного действия и статинов. Механизм этого взаимодействия (фармакодинамический или фармакокинетический, или оба) пока неизвестен. Были получены сообщения о рабдомиолизе (в том числе с летальным исходом в некоторых случаях) у пациентов, получающих одновременно статины и фузидовую кислоту. При необходимости применения фузидовой кислоты системного действия терапию розувастатином следует прекратить на весь период применения фузидовой кислоты. Взаимодействия с лекарственными средствами, которые требуют коррекции дозы розувастатина (см. таблицу 3) Дозу препарата Роксера® следует корректировать при необходимости его одновременного применения с лекарственными средствами, увеличивающими экспозицию розувастатина. Если ожидается увеличение экспозиции в 2 раза и более, начальная доза препарата Роксера® должна составлять 5 мг 1 раз в сутки. Также следует корректировать максимальную суточную дозу препарата Роксера®, чтобы ожидаемая экспозиция розувастатина не превышала таковую для дозы 40 мг в сутки, принимаемой без одновременного назначения лекарственных средств, взаимодействующих с розувастатином. Например, максимальная суточная доза препарата Роксера® при одновременном применении с гемфиброзилом составляет 20 мг (увеличение системной экспозиции в 1,9 раза), с ритонавиром/атазанавиром — 10 мг (увеличение системной экспозиции в 3,1 раза). Если под воздействием лекарственного препарата наблюдается увеличение AUC розувастатина менее чем в 2 раза, начальную дозу снижать не нужно, но следует соблюдать осторожность при повышении дозы розувастатина выше 20 мг.