ЛЕНВИМА капс. 4 мг №30

Состав Каждая капсула дозировкой 4 мг Каждая капсула дозировкой 10 мг Вспомогательные вещества: Лекарственная форма Описание Дозировка 4 мг: Дозировка 10 мг: Действие Фармакодинамика in vitro in vivo in vitro Механизм действия Ленватиниб является ингибитором рецепторов тирозинкиназ, избирательно подавляющим киназную активность рецепторов фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) - VEGFR1 (FLT1), VEGFR2 (KDR) и VEGFR3 (FLT4). Также ленватиниб оказывает ингибирующее воздействие на другие рецепторы тирозинкиназ, задействованные в проангиогенных и онкогенных механизмах, включая рецепторы фактора роста фибробластов (FGFR1, 2, 3 и 4), альфа-рецептор тромбоцитарного фактора роста (PDGFR), а также рецепторы тирозинкиназ KIT и RET. Повышенная антиангиогенная и противоопухолевая активность наблюдалась при изучении комбинации ленватиниба с эверолимусом в доклинических моделях. Взаимосвязь появления артериальной гипертензии на фоне лечения ленватинибом с особенностями его механизма действия отдельно не изучалась, но предположительно развитие гипертензии связано с ингибированием рецептора фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR) второго типа, VEGFR 2. Аналогично, не изучалась взаимосвязь особенностей механизма действия ленватиниба с развитием протеинурии, предположительно ее возникновение обусловлено ингибированием рецепторов VEGFR 1 и VEGFR 2 в подоцитах почечного клубочка. Механизм действия ленватиниба на гипотиреоз полностью не выяснен. Клиническая эффективность Эффективность препарата Ленвима при лечении дифференцированного рака щитовидной железы, рефрактерного к радиоактивному йоду была подтверждена в ходе многоцентрового рандомизированного, двойного-слепого, плацебо-контролируемого клинического исследования с участием 392 пациентов, в котором конечными точками оценки эффективности были выживаемость без прогрессирования (ВБП), а также общая частота ответа на лечение и общая выживаемость. Эффективность препарата Ленвима при применении в монотерапии или в комбинации с эверолимусом для лечения неоперабельной прогрессирующей или метастатической почечно-клеточной карциномы, была подтверждена в ходе многоцентрового, рандомизированного, открытого клинического исследования с участием 153 пациентов, в котором конечными точками оценки эффективности были выживаемость без прогрессирования (ВБП), а также общая выживаемость и частота объективного ответа на лечение по оценке исследователя, в группе, применяющей комбинацию ленватиниба с эверолимусом против групп монотерапии ленватинибом и монотерапии эверолимусом. Удлинение интервала QT Исследование влияния ленватиниба на интервал QT у здоровых добровольцев показало, что прием однократных доз ленватиниба 32 мг не увеличивает продолжительность интервала QT/QTc, однако случаи удлинения интервала QT/QTc чаще встречались в группе ленватиниба по сравнению с группой плацебо (см. разделы Побочное действие и Особые указания). Фармакокинетика Фармакокинетические параметры ленватиниба изучались у здоровых взрослых добровольцев, взрослых пациентов с нарушением функции печени и почек, а также взрослых пациентов с солидными опухолями. Всасывание max Распределение in vitro in vitro Ленватиниб является субстратом Р-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (BCRP) и не является субстратом белков-переносчиков органических анионов и катионов (ОАТ1, ОАТ3, ОАТР1В1, ОАТР1В3, ОСТ1, ОСТ2) и белка-переносчика солей желчных кислот (BSEP). Медиана кажущегося объема распределения (Vz/F) первой дозы у пациентов варьировала от 50,5л до 92л и в целом была пропорциональна дозе, в группах от 3,2 мг до 32 мг. Аналогично, медиана кажущегося объема распределения в стационарном состоянии (Vz/Fss), в целом, была пропорциональна дозе и находилась в пределах от 43,2 л до 121 л. Метаболизм in vitro in vivo В микросомах клеток печени человека была обнаружена деметилированная форма ленватиниба (М2), которая представляет собой основной метаболит препарата. Метаболиты М2 и М3 (обнаруженные в каловых массах человека) образуются из М2 и ленватиниба соответственно при участии альдегидоксидазы. 0- inf in vivo in vitro Исследование белков-переносчиков in vitro 50 mах несвязанных Ленватиниб показал минимальную либо отсутствующую ингибирующую активность но отношению к Р-гликопротеин-опосредованному и BCRP-опосредованному переносу. Аналогично, индукции экспрессии Р-гликопротеина и мРНК не наблюдалось. Ленватиниб показал минимальный либо отсутствующий ингибирующий эффект на ОАТР1В3. Ленватиниб не ингибирует активность альдегидоксидазы в цитозолях печени человека. Выведение mах После введения 6 пациентам с солидными опухолями радиоактивно-меченного ленватиниба, приблизительно 2/3 от введенной дозы выводилось через кишечник и 1/4 - через почки. Преобладающим метаболитом в экскретах являлся метаболит М3 (около 17% от дозы), за которым следовали метаболиты М2 (около 11% от дозы) и М2 (около 4,4% от дозы). Линейность/Нелинейность Пропорциональность показателей дозе препарата и накопление препарата в организме mах ac Фармакокинетика у отдельных групп патентов Пациенты с печеночной недостаточностью Фармакокинетика ленватиниба изучалась у 6 пациентов с легкой и средней степени тяжести печеночной недостаточностью (класс А и В по шкале Чайлд-Пью, соответственно), которые получали препарат в однократных дозах по 10 мг. У 6 пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд-Пью) препарат применялся в дозе 5 мг. Контрольная группа включала 8 здоровых добровольцев со сходными демографическими показателями, которые получали ленватиниб в дозе 10 мг. Медиана периода полувыведения препарата имела сопоставимые значения у пациентов с легкой, умеренной и тяжелой степенью печеночной недостаточности, варьируясь от 26 до 31 часа, и была аналогичной у здоровых добровольцев. Часть дозы ленватиниба, выведенной почками, была низкой во всех когортах пациентов (менее 2,16%). 0-t 0-inf Неизвестно, существует ли изменение в связывании с белками плазмы у пациентов с печеночной недостаточностью (см. раздел Способ применения и дозы, содержащий рекомендации по дозированию препарата для пациентов с печеночной недостаточностью). Пациенты с почечной недостаточностью Фармакокинетика ленватиниба изучалась у 6 пациентов с легкой, средней и тяжелой степенью почечной недостаточности, которые получали препарат в однократных дозах по 24 мг. Группа сравнения включала 8 здоровых добровольцев со сходными демографическими показателями. Исследования ленватиниба у пациентов с хроническими заболеваниями почек в терминальной стадии не проводились. 0-inf Влияние возраста, пола, массы тела и расовой принадлежности Результаты популяционного фармакокинетического анализа показали, что у пациентов, получавших ленватиниб в дозах до 24 мг один раз в сутки, возраст, пол, масса тела и расовая принадлежность не оказывают влияния на клиренс препарата (см. раздел Способ применения и дозы). Дети Исследования ленватиниба у детей не проводились. Показания к применению Препарат Ленвима показан: - для терапии пациентов с прогрессирующей местно-распространенной или метастатической дифференцированной (папиллярной, фолликулярной, клеток Гюртле) карциномой щитовидной железы, рефрактерной к радиоактивному йоду, - в комбинации с эверолимусом для терапии пациентов с распространенной почечноклеточной карциномой, после одного предшествующего курса таргетной терапии ингибиторами рецепторов фактора роста эндотелия сосудов. Противопоказания Гиперчувствительность к действующему веществу или другим компонентам препарата. Беременность и период грудного вскармливания. Детский возраст до 18 лет (данные по эффективности и безопасности для данной категории пациентов отсутствуют). Хронические заболевания почек в терминальной стадии (данные по эффективности и безопасности для данной категории пациентов отсутствуют). Применение при беременности и кормлении грудью Информация, приведенная ниже, относится к применению ленватиниба. При применении в комбинации с эверолимусом, прочтите также действующую инструкцию по медицинскому применению эверолимуса. Женщины детородного возраста Женщинам детородного возраста следует предохраняться от наступления беременности, используя эффективные методы контрацепции во время применения ленватиниба и на протяжении, по меньшей мере, одного месяца после завершения лечения. На настоящий момент неизвестно, снижает ли ленватиниб эффективность гормональной контрацепции, поэтому рекомендуется дополнительно использовать барьерные методы контрацепции. Беременность Информация о применении ленватиниба у беременных женщин не доступна. При введении крысам и кроликам ленватиниб оказывал эмбриотоксический и тератогенный эффект. Ленватиниб не следует применять во время беременности. Период грудного вскармливания Неизвестно, выделяется ли ленватиниб с грудным молоком человека. Ленватиниб и его метаболиты экскретируются с грудным молоком крыс. Из-за потенциальных неблагоприятных эффектов для младенца, грудное вскармливание следует прекратить во время приема матерью ленватиниба. Фертильность Влияние ленватиниба на фертильность человека не изучено. Ведение препарата крысам, собакам и обезьянам сопровождалось токсическим воздействием на яички и яичники. Побочные действия В клинических исследованиях у пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы, рефрактерным к радиоактивному йоду, и почечно-клеточной карциномой были выявлены схожие нежелательные реакции. Наиболее часто встречавшиеся нежелательные реакции у пациентов с почечно-клеточной карциномой, ( 30% случаев) включали диарею (80,6%), утомляемость (59,7%), снижение аппетита (53,2%), рвоту (48,4%), тошноту (45,2%), артериальную гипертензию (40,3%), гипертриглицеридемию (40,3%), кашель (37,1%), стоматит (35,5%), периферический отек (33,9%), снижение массы тела (33,9%), диспноэ (30,6%), и гиперхолестеринэмию (35,3%). Артериальная гипертензия в большинстве случаев развивалась в начале лечения ленватинибом. Наиболее важными серьезными нежелательными реакциями были нарушение функции почек и почечная недостаточность (11,3%), сердечная недостаточность (1,6%), внутримозговое кровотечение (1,6%) и инфаркт миокарда (1,6%). Среди 458 пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы, рефрактерным к радиоактивному йоду, нежелательные явления приводили к снижению дозы ленватиниба в 65,1% случаев и к полной отмене препарата - в 21,0% случаев. Наиболее частыми нежелательными реакциями, которые являлись причиной снижения дозы препарата (более чем у 5% пациентов), являлись артериальная гипертензия, протеинурия, диарея, утомляемость, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, уменьшение массы тела, снижение аппетита и тошнота. Наиболее частые нежелательные реакции, которые приводили к отмене препарата, включали протеинурию, астению, артериальную гипертензию, тромбоэмболию легочной артерии инсульт и диарею. Среди 62 пациентов, получивших ленватиниб 18 мг в комбинации с эверолимусом 5 мг, нежелательные явления приводили к снижению доз препаратов в 67,7% случаев и к полной их отмене - в 29,0% случаев (у 18 пациентов). Наиболее частыми нежелательными реакциями, которые являлись причиной снижения доз ленватиниба и эверолимуса (более чем у 5% пациентов), являлись диарея (21,0%), тромбоцитопения (6,5%) и рвота (6,5%). В таблице 2 приведены побочные реакции, выявленные у пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы, рефрактерным к радиоактивному йоду, и почечно-клеточной карциномой в ходе клинических исследований. Частота возникновения определялась как: очень часто ( 1/10), часто ( 1/100 <, 1/10) и нечасто ( 1/1000 <, 1/100). В пределах каждой категории частоты нежелательные реакции представлены в порядке снижения степени тяжести. Таблица 2. Побочные реакции, выявленные в ходе клинических исследований Класс систем и органов (согласно классификации MedDRA*) Очень часто Часто Нечасто Инфекционные и паразитарные заболевания Инфекция мочевыводящих путей Перинеальный абсцесс Нарушения со стороны крови и лимфатической системы Тромбоцитопения (включая снижение числа тромбоцитов в крови) Лимфопения (включая снижение числа лимфоцитов в крови) Инфаркт селезнки Нарушения со стороны эндокринной системы Гипотиреоз Повышение уровня ТТГ в крови Нарушения со стороны обмена веществ и питания Гипокальциемия Гиперхолестеринемия (включая повышение уровня холестерина в крови) Гипокалиемия Снижение аппетита Снижение массы тела Обезвоживание Гипомагниемия (включая снижение уровня магния в крови) Нарушения психики Бессонница Нарушения со стороны нервной системы Головокружение Головная боль Дисгевзия Острое нарушение мозгового кровообращения Синдром обратимой задней энцефалопатии Монопарез Преходящее нарушение мозгового кровообращения Нарушения со стороны сердца Инфаркт миокарда (включая острый инфаркт миокарда) Сердечная недостаточность Удлинение интервала QT Снижение фракции выброса Нарушения со стороны сосудов Артериальная гипертензия (включая гипертонический криз, повышение диастолического кровяного давления и повышение кровяного давления) Артериальная гипотензия + Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Дисфония Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Диарея Боль в животе (включая дискомфорт в брюшной полости, боль в нижнем отделе живота, боль в верхнем отделе живота, болезненность живота при пальпации, дискомфорт в эпигастральной области) Рвота Тошнота Воспаление полости рта (включая афтозную язву, стоматит, глоссит, изъязвление полости рта, воспаление слизистых оболочек) Боль в полости рта (включая глоссодинию, боль в орофарингеальной области) Запор Диспепсия Сухость слизистой оболочки полости рта Фистула прямой кишки Метеоризм Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей Повышение активности аспартатаминотрансферазы Гипоальбуминемия Повышение активности аланинам инотрансферазы Повышение активности щелочной фосфатазы Нарушение функции печени Повышение активности гамма-глутамилтрансферазы Повышение концентрации билирубина в крови Повреждение клеток печени/гепатит (включая лекарственно- индуцированное поражение печени, стеатоз печени, холестатическое поражение печени) Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии Ладонная эритема Сыпь Алопеция Гиперкератоз Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани Боль в спине Артралгия Миалгия Боль в конечностях Костно-мышечная боль Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей Протеинурия + Нарушение функции почек Повышение концентрации креатинина в крови Повышение концентрации мочевины в крови Общие расстройства и нарушения в месте введения Утомляемость Астения Периферический отек Чувство дискомфорта * MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities) - медицинский словарь для нормативно-правовой деятельности. Описание отдельных нежелательных реакций Артериальная гипертензия В ходе основного клинического исследования у пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы артериальная гипертензия (включая гипертонический криз, повышение диастолического артериального давления и повышение артериального давления) была зарегистрирована у 72,8% пациентов, получавших ленватиниб, и у 16,0% пациентов из группы плацебо. Медиана продолжительности времени до возникновения артериальной гипертензии у пациентов из группы ленватиниба составляла 16 дней. В большинстве случаев имело место уменьшение выраженности или исчезновение нежелательного явления после временной приостановки лечения ленватинибом (13,0% пациентов) или снижения дозы препарата (13,4% пациентов). У 1,1% пациентов артериальная гипертензия являлась причиной полной отмены ленватиниба. В ходе клинического исследования у пациентов с почечно-клеточной карциномой артериальная гипертензия (включая гипертонический криз, повышение диастолического артериального давления и повышение артериального давления) была зарегистрирована у 41,9% пациентов, получавших ленватиниб в комбинации с эверолимусом (включая 12,9% случаев 3-й и 4-й степени тяжести), у 48,1% пациентов из группы монотерапии ленватинибом (включая 17,3% случаев 3-й и 4-й степени тяжести) и у 10,0% пациентов из группы монотерапии эверолимусом (включая 2,0% случаев 3-й и 4-й степени тяжести). Медиана продолжительности времени до возникновения артериальной гипертензии любой, либо выше 3-й степени тяжести, у пациентов, получавших ленватиниб в комбинации с эверолимусом, составляла 4,9 и 6,9 недель соответственно. Случаев артериальной гипертензии 4-й и 5-й степеней тяжести, вызванной терапией, либо являвшейся причиной полной отмены терапии, не зарегистрировано. Протеинурия В ходе основного клинического исследования у пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы протеинурия была зарегистрирована у 33,7% пациентов, получавших ленватиниб, и у 3,1% пациентов из группы плацебо. Медиана продолжительности времени до возникновения протеинурии составляла 6,7 недель. Протеинурия 3-й степени тяжести имела место у 10,7% пациентов, получавших ленватиниб, и ни у одного из пациентов, получавших плацебо. В большинстве случаев имело место уменьшение выраженности или исчезновение нежелательного явле Взаимодействие Информация, приведенная ниже, относится к применению ленватиниба. При применении в комбинации с эверолимусом, прочтите также действующую инструкцию по медицинскому применению эверолимуса. Влияние других лекарственных средств на ленватиниб Другие химиотерапевтические препараты Одновременное применение ленватиниба, карбоплатина и паклитаксела не сопровождалось значительными изменениями фармакокинетики какого-либо из трех препаратов. Влияние ленватиниба на другие лекарственные препараты Нет данных, позволяющих исключить риск индукции ленвитинибом изофермента CYP3A4 или Р-гликопротеина в желудочно-кишечном тракте. Это потенциально может приводить к снижению экспозиции субстратов изофермента CYP3A4 или Р-гликопротеина при пероральном приеме, что необходимо учитывать при совместном применении данных препаратов, чья поддерживающая эффективность очень важна. Субстраты изофермента CYP3A4 с известным узким терапевтическим индексом (например, астемизол, терфенадин, цизаприд, пимозид, хинидин, бепридил или алкалоиды спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин)) должны применяться с осторожностью у пациентов, принимающих ленватиниб. Пероральная контрацепция На настоящий момент неизвестно, снижает ли ленватиниб эффективность гормональной контрацепции, поэтому женщинам, принимающим пероральную гормональную контрацепцию, рекомендуется дополнительно использовать барьерные методы контрацепции (см. раздел Применение при беременности и в период грудного вскармливания). Способ применения и дозы Внутрь, один раз в сутки примерно в одно и то же время, независимо от приема пищи. Капсулу следует проглатывать целиком, запивая водой. Также капсулу можно растворить в воде или яблочном соке. Для этого в небольшой стакан наливают примерно одну столовую ложку воды или яблочного сока и помещают туда капсулы, не открывая и не ломая их. Оставляют капсулы в жидкости примерно на 10 минут, затем перемешивают в течение примерно 3 минут и выпивают жидкость. После этого добавляют в стакан примерно тот же объем жидкости, ополаскивают ею стакан и выпивают содержимое. При применении ленватиниба в комбинации с эверолимусом, их принимают в одно время. Прочтите действующую инструкцию по медицинскому применению эверолимуса (раздел Способ применения и дозы). Лечение препаратом Ленвима должно проводиться под контролем врача с опытом проведения противоопухолевой терапии. Рекомендованная суточная доза препарата Ленвима для терапии пациентов с карциномой щитовидной железы составляет 24 мг (две капсулы 10 мг и одна капсула 4 мг) один раз в сутки. Суточная доза может быть пересмотрена в зависимости от проявлений токсичности препарата (см. подраздел Коррекция дозы). В случае пропуска очередной дозы препарата более чем на 12 часов эта доза должна быть пропущена. Следующая доза препарата должна быть принята в обычное время.