Ламитор 50 мг таблетки 30 шт

Показания Эпилепсия Дети от 3 до 12 лет -     Эпилепсия (парциальные и генерализованные припадки, включая тонико-клонические припадки, а также припадки при синдроме Леннокса-Гасто) в составе комбинированной терапии. После достижения контроля эпилепсии на фоне комбинированной терапии сопутствующие противоэпилептические препараты (ПЭП) могут быть отменены, а прием препарата Ламитор® продолжен в режиме монотерапии. -     Монотерапия типичных абсансов. Взрослые и дети в возрасте старше 12 лет -     Эпилепсия (парциальные и генерализованное припадки, включая тонико-клонические припадки, а также припадки при синдроме Леннокса-Гасто) в составе комбинированной терапии или монотерапии. Биполярное расстройство Взрослые (18 лет и старше) Предупреждение нарушений настроения (депрессии, мании, гипомании, смешанных эпизодов) у пациентов с биполярным аффективным расстройством. Фармакокинетика Всасывание Ламотриджин быстро и полностью всасывается из кишечника, практически не подвергаясь пресистемному метаболизму первого прохождения. Максимальная концентрация в плазме крови достигается приблизительно через 2,5 ч после перорального приема препарата. Время достижения максимальной концентрации незначительно увеличивается после приема пищи, но степень абсорбции остается неизменной. Фармакокинетика имеет линейный характер при приеме однократной дозы до 450 мг (наибольшая исследованная доза). Наблюдаются значительные индивидуальные колебания максимальной концентрации в равновесном состоянии, однако, с редкими колебаниями у каждого отдельного пациента. Распределение Ламотриджин связывается с белками плазмы крови приблизительно на 55%. Маловероятно, что высвобождение препарата из связи с белками плазмы может приводить к развитию токсического эффекта. Объем распределения составляет от 0,92 до 1,22 л/кг. Метаболизм В метаболизме ламотриджина принимает участие фермент уридиндифосфатглюкуронилтрансфераза (УДФ‑глюкуронилтрансфераза). Ламотриджин в незначительной степени повышает свой собственный метаболизм в зависимости от дозы. Однако нет никаких данных, подтверждающих, что ламотриджин влияет на фармакокинетику других противоэпилептических препаратов и что между ламотриджином и другими препаратами, метаболизирующимися системой цитохрома P450, возможно взаимодействие. Выведение У здоровых взрослых лиц взрослых средний равновесный клиренс ламотриджина составляет в среднем 39 ± 14 мл/мин. Ламотриджин метаболизируется с образованием глюкуронидов, которые выводятся почками. Менее 10% препарата выводится через почки в неизмененном виде, около 2% через кишечник. Клиренс и период полувыведения не зависят от дозы. Период полувыведения у здоровых взрослых составляет в среднем от 24 до 35 часов. У пациентов с синдромом Жильбера наблюдалось снижение клиренса препарата на 32% по сравнению с контрольной группой, что, однако, не выходило за границы нормальных значений для общей популяции. Средней период полувыведения снижается приблизительно до 14 часов при одновременном применении с препаратами, индуцирующими глюкуронизацию, такими как карбамазепин и фенитоин, и повышается, в среднем, до 70 часов при одновременном применении с вальпроатами. Особые группы пациентов Дети У детей клиренс ламотриджина при расчете на массу тела выше, чем у взрослых; он наиболее высок у детей до 5 лет. Период полувыведения ламотриджина обычно короче, чем у взрослых. Его среднее значение приблизительно составляет 7 часов при одновременном применении с препаратами, индуцирующими глюкуронизацию, такими как карбамазепин и фенитоин, и повышается в среднем до 45–50 часов при одновременном применении с вальпроатами. Пациенты пожилого возраста У пациентов пожилого возраста клинически значимые различия в клиренсе ламотриджина в сравнении с молодыми пациентами не обнаружены. Результаты популяционного фармакокинетического анализа, включающего как молодых, так и пожилых пациентов с эпилепсией, участвовавших в одних и тех же исследованиях, показали, что клиренс ламотриджина не изменился в клинически значимой степени. После однократного применения ламотриджина кажущийся клиренс снизился на 12% с 35 мл/мин в возрасте 20 лет до 31 мл/мин в возрасте 70 лет. Снижение величины клиренса после 48 недель лечения составило 10% с 41 до 37 мл/мин, между группами молодых и пожилых пациентов. Кроме того, фармакокинетику ламотриджина изучали у 12 здоровых пожилых добровольцев после однократного приема ламотриджина в форме немедленного высвобождения в дозе 150 мг. Средний клиренс у пожилых лиц (0,39 мл/мин/кг) находился в диапазоне средних значений клиренса (от 0,31 до 0,65 мл/мин/кг), полученных в 9 исследованиях с участием взрослых лиц не пожилого возраста после однократного применения препарата в дозах от 30 до 450 мг. Пациенты с нарушением функции почек Каждый из 12 добровольцев с хронической почечной недостаточностью и других 6 пациентов, находящихся на гемодиализе, принимал однократную дозу ламотриджина, равную 100 мг. Среднее значение кажущегося клиренса составило 0,42 мл/мин/кг (хроническая почечная недостаточность), 0,33 мл/мин/кг (между сеансами гемодиализа) и 1,57 мл/мин/кг (во время гемодиализа) по сравнению с 0,58 мл/мин/кг у здоровых добровольцев. Средний период полувыведения из плазмы крови составлял 42,9 часов (хроническая почечная недостаточность), 57,4 часов (между сеансами гемодиализа) и 13,0 часов (во время гемодиализа) по сравнению с 26,2 часами у здоровых добровольцев. В среднем около 20% (диапазон составляет от 5,6 до 35,1) количества ламотриджина, находящегося в организме, было выведено в течение 4‑часового сеанса гемодиализа. Для данной группы пациентов начальная доза ламотриджина рассчитывается в соответствии со схемой назначения противоэпилептического препарата; сниженные поддерживающие дозы могут быть эффективными у пациентов со значительным нарушением функции почек. Пациенты с нарушением функции печени Было проведено фармакокинетическое исследование с однократным применением ламотриджина в форме немедленного высвобождения с участием 24 пациентов с различной степенью нарушения функции печени и 12 здоровых добровольцев в качестве контрольной группы. Медиана кажущегося клиренса ламотриджина составляла 0,31, 0,24 или 0,10 мл/мин/кг у пациентов со степенью нарушения функции печени A, B и C (классификация по шкале Чайлд-Пью) соответственно, по сравнению с 0,34 мл/мин/кг у здоровых лиц группы контроля. Начальные, на этапе повышения, и поддерживающие дозы обычно необходимо снизить приблизительно на 50% у пациентов с умеренным (степень B по шкале Чайлд-Пью) и на 75% у пациентов с тяжелым (степень C по шкале Чайлд-Пью) нарушением функции печени. Дозы на этапе повышения и поддерживающие дозы следует корректировать в соответствии с клиническим ответом. Клиническая эффективность у пациентов с биполярным аффективным расстройством Эффективность в предотвращении расстройств настроения у пациентов с биполярными расстройствами была продемонстрирована в двух базовых клинических исследованиях. В результате комбинированного анализа полученных результатов было установлено, что продолжительность ремиссии, определявшаяся как время до возникновения первого эпизода депрессии и до первого эпизода мании/гипомании/смешанного эпизода мании и гипомании после стабилизации, дольше в группе ламотриджина по сравнению с плацебо. Продолжительность ремиссии более выражена для депрессии. Фармакологическое действие Противоэпилептическое ЛС класса фенилтриазинов.Механизм действияТочный механизм противосудорожного действия ламотриджина неизвестен. В моделях на животных, разработанных для определения противосудорожной активности, ламотриджин демонстрировал эффективность в предотвращении развития судорожных припадков в тестах максимального электрошока и с пентилентетразолом, а также предотвращал развитие судорог в тестах, в которых провокаторами судорожных припадков выступают зрительные раздражители или электрический ток. Ламотриджин также проявлял ингибирующие свойства в киндлинг-модели у крыс как в процессе стимуляции, так и в состоянии установившегося киндлинга. Однако применимость этих моделей для эпилепсии у человека неизвестна.Один из предполагаемых механизмов действия ламотриджина, значимость которого для человека еще предстоит установить, связан с воздействием на натриевые каналы. Фармакологические исследования in vitro показывают, что ламотриджин ингибирует потенциалзависимые натриевые каналы, тем самым стабилизируя мембраны нейронов и, следовательно, модулируя высвобождение пресинаптических медиаторов возбуждающих аминокислот (например, глутамат и аспартат).Влияние ламотриджина на опосредованную N-метил-D-аспартат-рецептором активностьЛамотриджин не ингибировал N-метил-D-аспартат (NMDA)-индуцированную деполяризацию в срезах коры головного мозга у крыс или NMDA-индуцированное образование цГМФ в незрелом мозжечке крысы, а также не вытеснял соединения, которые являются конкурентными или неконкурентными лигандами глутаматных рецепторов (CNQX, CGS, TCHP). IC50 ламотриджина в отношении NMDA-индуцированных ионных токов (в присутствии 3 мкмолей глицина) в культивируемых нейронах гиппокампа превышала 100 мкмоль.Механизмы терапевтического действия ламотриджина при биполярном расстройстве не установлены.ФармакодинамикаМетаболизм фолатовIn vitro ламотриджин ингибировал дигидрофолатредуктазу — фермент, катализирующий восстановление дигидрофолата до тетрагидрофолата. Ингибирование этого фермента может препятствовать биосинтезу нуклеиновых кислот и белков. При пероральном введении суточных доз ламотриджина беременным крысам в период органогенеза концентрация фолатов в плаценте, организме матери и плода снижалась. Значительно сниженные концентрации фолатов связаны с тератогенезом (см. «Применение при беременности и кормлении грудью»). Концентрация фолатов была также снижена у самцов крыс, получавших многократные пероральные дозы ламотриджина. Сниженные концентрации частично возвращались к норме при добавлении фолиевой кислоты.Кумуляция в почкахЛамотриджин накапливался в почках самцов крыс, вызывая хронический прогрессирующий нефроз, некроз и минерализацию. Эти результаты обусловлены наличием α2-микроглобулина, белка специфичного для вида и пола, который не был обнаружен у других животных или человека.Связывание с меланиномЛамотриджин связывается с меланинсодержащими тканями, например в глазах и пигментированной коже. Он был обнаружен в увеальном тракте у грызунов через 52 нед после введения однократной дозы.СССУ собак ламотриджин интенсивно метаболизируется до 2-N-метилового метаболита. Этот метаболит вызывает дозозависимое удлинение интервала PR, расширение комплекса QRS, а при более высоких дозах — полную блокаду AV-проводимости. Подобные сердечно-сосудистые эффекты у человека не ожидаются, поскольку в моче человека были обнаружены лишь следовые количества 2-N-метилового метаболита (<0,6% от дозы ламотриджина). Однако можно предположить, что концентрация этого метаболита в плазме крови может быть повышена у пациентов с пониженной способностью к глюкуронизации ламотриджина (например, у пациентов с заболеваниями печени, у пациентов, принимающих сопутствующие ЛС, ингибирующие глюкуронизацию).ФармакокинетикаФармакокинетика ламотриджина изучалась у пациентов с эпилепсией, здоровых молодых и пожилых добровольцев и добровольцев с ХПН. Фармакокинетические параметры ламотриджина для взрослых пациентов, детей и здоровых добровольцев приведены в таблицах 1 и 2 (см. Особые группы пациентов. Дети).Таблица 1Средние фармакокинетические параметры1 у здоровых добровольцев и взрослых пациентов с эпилепсиейПопуляции взрослых пациентов и добровольцевКоличество пациентов и добровольцевTmax, чT1/2, чCl/F2, мл/мин/кгЗдоровые добровольцы, не принимающие никаких других ЛСОднократная доза ламотриджина1792,2 (0,25–12)32,8 (14–103)0,44 (0,12–1,1)Многократные дозы ламотриджина361,7 (0,5–4)25,4 (11,6–61,6)0,58 (0,24–1,15)Здоровые добровольцы, принимающие вальпроатОднократная доза ламотриджина61,8 (1–4)48,3 (31,5–88,6)0,3 (0,14–0,42)Многократные дозы ламотриджина181,8 (0,5–3,5)70,3 (41,9–113,5)0,18 (0,12–0,33)Пациенты с эпилепсией, принимающие только вальпроатОднократная доза ламотриджина44,8 (1,8–8,4)58,8 (30,5–88,8)0,28 (0,16–0,4)Пациенты с эпилепсией, принимающие карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал или примидон3 + вальпроатОднократная доза ламотриджина253,8 (1–10)27,2 (11,2–51,6)0,53 (0,27–1,04)Пациенты с эпилепсией, принимающие карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал или примидон3Однократная доза ламотриджина242,3 (0,5–5)14,4 (6,4–30,4)1,1 (0,51–2,22)Многократные дозы ламотриджина172 (0,75–5,93)12,6 (7,5–23,1)1,21 (0,66–1,82)1 Большинство средних значений параметров, определенных в каждом исследовании, имели коэффициенты вариации от 20 до 40% для T1/2 и Cl/F и от 30 до 70% — для Tmax. Общие средние значения были рассчитаны на основе средних значений в отдельных исследованиях, которые были оценены на основе количества добровольцев/пациентов в каждом исследовании. Цифры в скобках под каждым средним значением параметра отражают диапазон значений отдельных добровольцев/пациентов в рамках исследований.2 Cl/F — средний кажущийся клиренс из плазмы крови.3 Было показано, что карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал и примидон увеличивают кажущийся клиренс ламотриджина. Эстрогенсодержащие пероральные контрацептивы и другие ЛС, такие как рифампицин и ингибиторы протеазы лопинавир/ритонавир и атазанавир/ритонавир, которые индуцируют глюкуронизацию ламотриджина, также увеличивают кажущийся клиренс ламотриджина (см. «Взаимодействие»).АбсорбцияЛамотриджин быстро и полностью всасывается после перорального приема с незначительным метаболизмом первого прохождения через печень (абсолютная биодоступность составляет 98%). Прием пищи не влияет на биодоступность ламотриджина. Tmax в плазме крови после приема ламотриджина составляет 1,4–4,8 ч.Установлено, что скорость и степень всасывания ламотриджина не зависят от его лекарственной формы и способа применения.У здоровых добровольцев, не получавших другие ЛС и принимавших однократные дозы ламотриджина, концентрация ламотриджина в плазме крови повышалась прямо пропорционально дозе в диапазоне от 50 до 400 мг. В двух небольших исследованиях (n=7 и 8) с участием пациентов с эпилепсией, принимавших другие противоэпилептические ЛС, также наблюдалась линейная зависимость между дозой и концентрацией ламотриджина в плазме крови в равновесном состоянии после приема в дозах от 50 до 350 мг 2 раза в день.РаспределениеЗначение среднего кажущегося Vd ламотриджина после перорального приема варьировало от 0,9 до 1,3 л/кг, не зависело от дозы и оставалось неизменным после однократного и многократного приема как у пациентов с эпилепсией, так и у здоровых добровольцев.Данные исследований in vitro показывают, что ламотриджин примерно на 55% связывается с белками плазмы крови человека при его концентрации в плазме крови от 1 до 10 мкг/мл (концентрация 10 мкг/мл в 4–6 раз превышает концентрацию в плазме крови, наблюдавшуюся в контролируемых исследованиях эффективности). Поскольку ламотриджин слабо связывается с белками плазмы крови, клинически значимое взаимодействие с другими ЛС через конкуренцию за места связывания с белками маловероятно. Связывание ламотриджина с белками плазмы крови не изменялось в присутствии терапевтических концентраций фенитоина, фенобарбитала или вальпроата. Ламотриджин не вытеснял другие противоэпилептические ЛС (карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал) из мест связывания с белками плазмы крови.МетаболизмЛамотриджин метаболизируется преимущественно путем конъюгации с глюкуроновой кислотой, основным метаболитом является неактивный конъюгат 2-N-глюкуронида. После перорального приема 240 мг 14C-меченного ламотриджина (15 мкКи) 6 здоровыми добровольцами 94% выводилось с мочой и 2% — с калом. Радиоактивность в моче определялась в виде неизмененного ламотриджина (10%), 2-N-глюкуронида (76%), 5-N-глюкуронида (10%), 2-N-метилового метаболита (0,14%) и других неидентифицированных второстепенных метаболитов (4%).Влияние ламотриджина на индукцию отдельных семейств изоферментов оксидазы со смешанной функцией не подвергалось систематической оценке.После многократного приема ламотриджина (150 мг 2 раза в день) здоровыми добровольцами, не принимавшими другие ЛС, ламотриджин индуцировал собственный метаболизм, что приводило к снижению T1/2 на 25% и увеличению Cl/F на 37% в равновесном состоянии по сравнению со значениями, полученными у тех же добровольцев после однократного приема. Данные, полученные из других источников, свидетельствуют о том, что самоиндукция ламотриджина может не происходить, если ламотриджин назначается в качестве дополнительной терапии пациентам, получающим ферментиндуцирующие ЛС, такие как карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, примидон, или другие ЛС, такие как рифампицин и ингибиторы протеазы лопинавир/ритонавир и атазанавир/ритонавир, которые индуцируют глюкуронизацию ламотриджина (см. «Взаимодействие»).ЭлиминацияT1/2 и кажущийся клиренс ламотриджина после перорального приема взрослыми пациентами с эпилепсией и здоровыми добровольцами обобщены в таблице 1 и зависят от применения сопутствующих противоэпилептических ЛС.Особые группы пациентовПочечная недостаточность.12 добровольцев с ХПН (средний Cl креатинина 13 мл/мин, диапазон 6–23 мл/мин) и еще 6 пациентов, находящихся на гемодиализе, получили однократную дозу ламотриджина 100 мг. Средний T1/2 из плазмы крови, определенный в ходе исследования, составил 42,9 ч (ХПН), 13 ч (во время гемодиализа) и 57,4 ч (между сеансами гемодиализа) по сравнению с 26,2 ч у здоровых добровольцев. В среднем, приблизительно 20% (диапазон 5,6–35,1) от количества ламотриджина, присутствующего в организме, выводилось при гемодиализе в течение 4-часового сеанса.Печеночная недостаточность. Фармакокинетику ламотриджина после однократного приема в дозе 100 мг оценивали у 24 пациентов с печеночной недостаточностью легкой, средней и тяжелой степени тяжести (тяжелая степень без асцита (n=2) или с асцитом (n=5) по классификации Чайлд-Пью) и сравнивали с данными, полученными у 12 пациентов без печеночной недостаточности. Значение Cl/F ламотриджина у пациентов с печеночной недостаточностью легкой (n=12), средней (n=5), тяжелой без асцита (n=2) и тяжелой с асцитом (n=5) степени тяжести составляло (0,3±0,09), (0,24±0,1), (0,21±0,04) и (0,15±0,09) мл/мин/кг соответственно, по сравнению с (0,37±0,1) мл/мин/кг у здоровых пациентов. Средний T1/2 ламотриджина у пациентов с печеночной недостаточностью легкой, средней, тяжелой без асцита и тяжелой с асцитом степени тяжести составлял (46±20), (72±44), (67±11) и (100±48) ч соответственно, по сравнению с (33±7) ч у здоровых пациентов.Дети. Фармакокинетика ламотриджина после приема однократной дозы 2 мг/кг оценивалась в двух исследованиях у детей (n=29 для пациентов от 10 мес до 5,9 лет и n=26 для пациентов 5–11 лет). 43 пациента получали сопутствующую терапию ламотриджином и другими противоэпилептическими ЛС, а 12 пациентов — ламотриджин в качестве монотерапии. Фармакокинетические параметры ламотриджина для педиатрических пациентов обобщены в таблице 2.Популяционный фармакокинетический анализ с участием пациентов от 2 до 18 лет показал, что на клиренс ламотриджина в основном влияет общая масса тела и сопутствующая терапия противоэпилептическими ЛС. Клиренс ламотриджина при пероральном приеме (теоретический клиренс ламотриджина) с учетом массы тела был выше у детей, чем у взрослых. Нормализованный по массе тела клиренс ламотриджина был выше у пациентов с массой тела менее 30 кг по сравнению с пациентами с массой тела более 30 кг. Соответственно, пациентам с массой тела менее 30 кг может потребоваться увеличение поддерживающих доз на 50% в зависимости от клинического ответа, по сравнению с пациентами с массой тела более 30 кг, получающими те же противоэпилептические ЛС. Также показано, что с учетом массы тела клиренс ламотриджина существенно не зависит от возраста. Таким образом, детям следует назначать одинаковые дозы с поправкой на массу тела независимо от возраста. Установлено, что сопутствующие противоэпилептические ЛС, которые влияют на клиренс ламотриджина у взрослых, оказывают аналогичное влияние и у детей.Таблица 2Средние фармакокинетические параметры ламотриджина у детей с эпилепсией1Педиатрическая популяция исследованияКоличество пациентовTmax, чT1/2, чCl/F, мл/мин/кгОт 10 мес до 5,9 летПациенты, принимающие карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал или примидон103 (1–5,9)7,7 (5,7–11,4)3,62 (2,44–5,28)Пациенты, принимающие противоэпилептические ЛС без известного влияния на кажущийся клиренс ламотриджина75,2 (2,9–6,1)19 (12,9–27,1)1,2 (0,75–2,42)Пациенты, принимающие только вальпроат82,9 (1–6)44,9 (29,5–52,5)0,47 (0,23–0,77)5–11 летПациенты, принимающие карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал или примидон71,6 (1–3)7 (3,8–9,8)2,54 (1,35–5,58)Пациенты, принимающие карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал или комбинацию примидон + вальпроат83,3 (1–6,4)19,1 (7–31,2)0,89 (0,39–1,93)Пациенты, принимающие только вальпроат234,5 (3–6)65,8 (50,7–73,7)0,24 (0,21–0,26)13–18 летПациенты, принимающие карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал или примидон11−3−−Пациенты, принимающие карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал или комбинацию примидон + вальпроат8−−−Пациенты, принимающие только вальпроат4−−0,31 Было показано, что карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал и примидон увеличивают кажущийся клиренс ламотриджина. Эстрогенсодержащие пероральные контрацептивы, рифампицин и ингибиторы протеазы лопинавир + ритонавир и атазанавир + ритонавир также увеличивают кажущийся клиренс ламотриджина (см. «Взаимодействие»).2 В расчет среднего значения Tmax были включены два пациента.3 Параметр не оценивался.Пожилой возраст. Фармакокинетика ламотриджина после приема однократной дозы 150 мг оценивалась у 12 добровольцев пожилого возраста от 65 до 76 лет (средний Cl креатинина 61 мл/мин, диапазон 33–108 мл/мин). Средний T1/2 ламотриджина у этих пациентов составил 31,2 ч (диапазон 24,5–43,4 ч), а средний клиренс — 0,40 мл/мин/кг (диапазон 0,26–0,48 мл/мин/кг).Пол. Половая принадлежность не оказывает влияния на клиренс ламотриджина. Однако при повышении дозы ламотриджина в одном клиническом исследовании у пациентов с эпилепсией, принимавших стабильную дозу вальпроата (n=77), средняя Cmin ламотриджина без учета массы тела была на 24–45% выше (0,3–1,7 мкг/мл) у женщин, чем у мужчин.Раса. Кажущийся общий клиренс ламотриджина был на 25% ниже у представителей неевропеоидной расы по сравнению с таковым у европеоидной расы.Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильностьНикаких признаков канцерогенности не наблюдалось у мышей или крыс после перорального введения ламотриджина в течение 2 лет в дозах до 30 и от 10 до 15 мг/кг/сут соответственно. Самая высокая испытанная доза была ниже, чем доза 400 мг/сут ламотриджина для человека в расчете на площадь поверхности тела.Ламотриджин показал отрицательный результат в анализах мутации генов in vitro (тест Эймса и тимидинкиназы в клетках мышиной лимфомы) и в анализах кластогенности (лимфоциты человека in vitro и костный мозг крысы in vivo).У крыс, получавших пероральные дозы ламотриджина до 20 мг/кг/сут, не было обнаружено признаков нарушения фертильности. Самая высокая испытанная доза была ниже, чем доза 400 мг/сут ламотриджина для человека в пересчете на площадь поверхности тела.Клинические исследованияЭпилепсияМонотерапия ламотриджином у взрослых пациентов с парциальными припадками, уже получающих терапию карбамазепином, фенитоином, фенобарбиталом или примидоном в качестве единственного противоэпилептического ЛС. Эффективность монотерапии ламотриджином была установлена в ходе многоцентрового двойного слепого клинического исследования с участием 156 взрослых амбулаторных пациентов с парциальными припадками. Пациенты испытали не менее 4 простых парциальных, сложных парциальных и/или вторично-генерализованных припадка в течение каждого из 2 последовательных 4-недельных периодов, когда они получали монотерапию карбамазепином или фенитоином в течение этапа первичного обследования. Ламотриджин (целевая доза 500 мг/сут) или вальпроат (1000 мг/сут) добавляли к монотерапии карбамазепином или фенитоином в течение 4-недельного периода. Затем пациентов переводили на монотерапию ламотриджином или вальпроатом в течение следующих 4 нед, после чего продолжали монотерапию в течение дополнительного 12-недельного периода.Конечной точкой исследования являлось завершение всех недель экспериментального лечения или достижение критерия выхода из исследования. Критериями выхода относительно этапа первичного обследования являлись:- удвоение среднемесячного количества припадков;- удвоение наибольшей частоты последовательных 2-дневных припадков;- возникновение нового типа припадков (определяется как припадок, который не возникал в течение 8-недельного этапа включения), более тяжелого, чем припадки, случавшиеся в ходе лечения в рамках исследования;- клинически значимое удлинение генерализованных тонико-клонических припадков.Первичной переменной эффективности была доля пациентов в каждой группе лечения, которые соответствовали критериям выхода из исследования.Процент пациентов, отвечавших критериям выхода, составил 42% (32 из 76) в группе, принимавшей ламотриджин, и 69% (55 из 80) — в группе получавших вальпроат. Разница в доле пациентов, отвечающих критериям выхода, была статистически значимой (p=0,0012) в пользу ламотриджина. Различий в эффективности в зависимости от возраста, пола или расы не выявлено.Пациенты в контрольной группе намеренно получали относительно низкую дозу вальпроата, таким образом, единственной целью данного исследования была демонстрация эффективности и безопасности монотерапии ламотриджином, что не может быть истолковано как подразумевающее превосходство приема ламотриджина над адекватной дозой вальпроата.Дополнительная терапия ламотриджином у взрослых пациентов с парциальными припадками. Эффективность применения ламотриджина в дополнение к другим противоэпилептическим ЛС была первоначально установлена в ходе 3 основных многоцентровых плацебо-контролируемых двойных слепых клинических исследований с участием 355 взрослых пациентов с рефрактерными парциальными припадками. Пациенты имели в анамнезе не менее 4 парциальных припадков в месяц, несмотря на прием одного или более противоэпилептических ЛС в терапевтических концентрациях, и в 2 исследованиях они наблюдались при установленной схеме приема противоэпилептических ЛС в течение этапа первичного обследования, продолжительность которого варьировала от 8 до 12 нед. В 3-м исследовании пациенты в течение проспективного этапа не наблюдались. У пациентов, продолжавших испытывать не менее 4 припадков в месяц в течение этапа первичного обследования, к существующей терапии добавляли прием ламотриджина или плацебо. Во всех 3 исследованиях основным показателем эффективности считалось изменение частоты возникновения припадков по сравнению с таковой в течение этапа первичного обследования. Приведенные ниже результаты относятся ко всем парциальным припадкам у всех назначенных к лечению пациентов, принявших хотя бы 1 дозу ЛС в каждом исследовании, если не указано иное. Медиана частоты возникновения припадков в течение этапа первичного обследования составляла 3 в неделю, а средняя частота возникновения припадков — 6,6 в неделю для всех пациентов, участвовавших в исследованиях эффективности.Первое исследование (n=216) представляло собой двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с параллельными группами, состоящее из 24-недельного периода лечения. Пациенты не могли принимать более 2 различных противосудорожных ЛС, прием вальпроата не допускался. Пациенты были рандомизированы для получения плацебо и целевой дозы ламотриджина 300 или 500 мг/сут. Медиана снижения частоты возникновения всех парциальных припадков по сравнению с периодом первичного обследования составила 8% у пациентов, получавших плацебо, 20% у пациентов, получавших ламотриджин в дозе 300 мг/сут, и 36% у пациентов, получавших ламотриджин в дозе 500 мг/сут. Снижение частоты возникновения припадков было статистически значимым в группе ламотриджина 500 мг/сут по сравнению с группой плацебо, но не в группе ламотриджина 300 мг/сут.Второе исследование (n=98) представляло собой двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное перекрестное исследование, состоящее из двух 14-недельных периодов лечения (последние 2 нед из которых приходились на период снижения дозы), разделенных 4-недельным периодом вымывания. Пациенты не могли принимать более 2 различных противосудорожных ЛС, прием вальпроата не допускался. Целевая доза ламотриджина составляла 400 мг/сут. Анализ первых 12 нед обоих периодов лечения показал снижение медианы изменения частоты возникновения припадков на 25% при приеме ламотриджина по сравнению с плацебо (p<0,001).Третье исследование (n=41) представляло собой двойное слепое плацебо-контролируемое перекрестное исследование, состоящее из двух 12-недельных периодов лечения, разделенных 4-недельным периодом вымывания. Пациенты не могли принимать более 2 различных противосудорожных ЛС. 13 пациентов принимали сопутствующий вальпроат, эти пациенты получали ламотриджин в дозе 150 мг/сут. У 28 пациентов целевая доза ламотриджина составляла 300 мг/сут. Медиана изменения частоты возникновения припадков снизилась на 26% при приеме ламотриджина по сравнению с плацебо (p<0,01).Различий в эффективности в зависимости от возраста, пола или расы, измеряемых изменением частоты возникновения припадков, не выявлено.Дополнительная терапия ламотриджином у детей с парциальными припадками. Эффективность применения ламотриджина в качестве дополнительной терапии у детей с парциальными припадками была установлена в многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием 199 пациентов от 2 до 16 лет (98 из них принимали ламотриджин, 101 — плацебо). После 8-недельного этапа первичного обследования пациенты были рандомизированы на 18-недельное получение ламотриджина или плацебо дополнительно к текущей схеме, включавшей применение до 2 противоэпилептических ЛС. Пациенты получали дозу в зависимости от массы тела и приема вальпроата.