Ливиал таблетки 2,5мг, №28

Торговое наименование Ливиал® Международное непатентованное наименование Тиболон Лекарственная форма Таблетки Состав Активное вещество: тиболон 2,5 мг. Вспомогательные вещества: крахмал картофельный 10,0 мг, магния стеарат 0,5 мг, аскорбил пальмитат 0,2 мг, лактоза до 100 мг. Описание Белые или почти белые, круглые, плоские таблетки со скошенными краями, с выдавленным кодом «МК» над «2» с одной стороны таблетки и надписью «ORGANON» с изображением пятиконечной звезды с противоположной стороны таблетки. Фармакотерапевтическая группа Половые гормоны и модуляторы половой системы; эстрогены; другие эстрогены Код АТХ G03CX01 Фармакологические свойства Фармакодинамика После перорального приема тиболон быстро метаболизируется с образованием 3 фармакологически активных метаболитов, определяющих его фармакодинамические свойства: 2 метаболита тиболона (3-α-гидрокситиболон и 3-β-гидрокситиболон) обладают эстрогеноподобной активностью; и 3-й метаболит (дельта-4-изомер тиболона) обладает прогестагеноподобной и андрогеноподобной активностью. Тиболон восполняет дефицит эстрогенов у женщин в постменопаузе, облегчая связанные с их недостатком симптомы («приливы», ночная потливость, изменение настроения, депрессия, раздражительность, сухость и дискомфорт во влагалище, снижение либидо и др.). Уменьшение выраженности постменопаузальных симптомов, наблюдается, как правило, в первые недели терапии. Тиболон предотвращает потерю костной массы после наступления менопаузы или удаления яичников. Фармакокинетика Абсорбция и распределение После перорального приёма тиболон быстро и интенсивно всасывается. Прием пищи не оказывает существенного влияния на степень всасывания тиболона. Биотрансформация и элиминация В результате быстрого метаболизма тиболона его концентрации в плазме очень низкие. Концентрация дельта-4-изомера в плазме также очень низкая. Поэтому ряд фармакокинетических параметров невозможно определить. Максимальные концентрации в плазме метаболитов 3-α-гидрокситиболона и 3-β-гидрокситиболона выше, но кумуляции не происходит. Выведение тиболона в основном происходит в форме конъюгированных метаболитов (в основном сульфатированных). Часть тиболона выводится почками, но большая часть выводится через кишечник. Фармакокинетические параметры тиболона и его метаболитов не зависят от функции почек. Почечная недостаточность Фармакокинетические параметры тиболона и его метаболитов не зависят от функции почек. Печеночная недостаточность Фармакокинетика тиболона у пациенток с печеночной недостаточностью тяжелой степени не изучалась. Показания к применению Лекарственный препарат Ливиал® показан к применению у взрослых: Лечение симптомов эстрогенной недостаточности у женщин в постменопаузальном периоде (не ранее чем через 1 год после последней менструации при наступлении естественной менопаузы или сразу после хирургической менопаузы (двухсторонняя овариоэктомия)). Профилактика постменопаузального остеопороза у женщин с высоким риском переломов при непереносимости или противопоказании к применению других лекарственных препаратов, применяемых для профилактики остеопороза. Противопоказания Беременность и период грудного вскармливания. Период менее 1 года после последней менструации. Диагностированный (в том числе в анамнезе) рак молочной железы или подозрение на него. Диагностированные (в том числе в анамнезе) злокачественные эстрогенозависимые опухоли (например, рак эндометрия) или подозрение на них. Кровотечение из влагалища неясной этиологии. Нелеченная гиперплазия эндометрия. Тромбозы (венозные или артериальные) и тромбоэмболии в настоящее время или в анамнезе (в том числе тромбоз и тромбофлебит глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии, инфаркт миокарда, ишемические или геморрагические цереброваскулярные нарушения). Диагностированные тромбофилические состояния (например, дефицит протеина С, протеина S или антитромбина III). Состояния, предшествующие тромбозу (в том числе, транзиторные ишемические атаки, стенокардия), в настоящее время или в анамнезе Выраженные или многочисленные факторы риска развития венозного или артериального тромбоза (в том числе фибрилляция предсердий, осложненные поражения клапанного аппарата сердца и подострый бактериальный эндокардит; неконтролируемая артериальная гипертензия; расширенное оперативное вмешательство, сопровождающееся длительной иммобилизацией; обширная травма; ожирение (индекс массы тела >30 кг/м2)) Сердечно-сосудистая недостаточность в стадии декомпенсации. Острое заболевание печени или заболевание печени в анамнезе, после которого показатели функции печени не вернулись к норме. Печеночная недостаточность. Злокачественные или доброкачественные опухоли печени (в том числе, аденома печени) в настоящее время или в анамнезе. Порфирия. Отосклероз, возникший во время предыдущей беременности или при применении гормональных контрацептивных препаратов в анамнезе. Установленная гиперчувствительность к тиболону и/или к любому вспомогательному веществу в составе препарата. Непереносимость лактозы, дефицит лактазы или синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции (так как лекарственный препарат содержит лактозу). С осторожностью При наличии в настоящее время или в анамнезе каких-либо из приведенных ниже заболеваний/состояний или факторов риска: лейомиома (фиброма матки) и/или эндометриоз; сердечно-сосудистая недостаточность без признаков декомпенсации; наличие факторов риска эстрогенозависимых опухолей (например, наличие рака молочной железы у ближайших родственников (мать, сестры)); контролируемая артериальная гипертензия; повышение концентрации холестерина в крови; сахарный диабет как при наличии, так и при отсутствии осложнений; желчнокаменная болезнь; мигрень или сильная головная боль; системная красная волчанка; гиперплазия эндометрия в анамнезе; эпилепсия; бронхиальная астма; почечная недостаточность; отосклероз, не связанный с беременностью или предшествующим применением гормональных контрацептивных препаратов. Применение во время беременности и в период грудного вскармливания Беременность Препарат Ливиал® противопоказан во время беременности. Лактация Препарат Ливиал® противопоказан в период грудного вскармливания. Способ применения и дозы Режим дозирования В случае естественной менопаузы терапию препаратом Ливиал® следует начинать не ранее, чем через 1 год после последней менструации. В случае хирургической менопаузы (после двухсторонней овариоэктомии) терапию можно начинать сразу. Если прием препарата Ливиал® начинается ранее рекомендованного интервала, то вероятность нерегулярных кровянистых выделений / кровотечений из влагалища может увеличиться. Перед началом приёма препарата Ливиал® в случае появления кровянистых выделений из половых путей у женщины, которая принимает другой препарат для заместительной гормональной терапии (ЗГТ) или не получает ЗГТ, следует исключить злокачественные новообразования органов репродуктивной системы. Блистеры с препаратом Ливиал® маркированы днями недели. Начните приём препарата с приёма таблетки, отмеченной текущим днём. Например, если день приёма совпадает с понедельником, то необходимо принять таблетку, отмеченную понедельником, из верхнего ряда блистера. Далее принимайте таблетки согласно дням недели. Из следующего блистера таблетки принимаются без пропусков и перерывов. Не допускайте пропуска в приёме препарата при смене блистера или упаковки. При терапии тиболоном не следует дополнительно назначать гестагенсодержащие лекарственные препараты. При пропуске препарата Пропущенную таблетку, если с момента пропуска прошло не более 12 часов, следует принять сразу же, как только пациентка вспомнит об этом. Следующая таблетка препарата принимается в обычное время. Если опоздание в приеме таблетки составило более 12 часов (интервал с момента приема последней таблетки более 36 часов), пропущенную таблетку принимать не нужно. Следующая таблетка препарата принимается в обычное время. Пропуск приема препарата может увеличить вероятность «прорывного» кровотечения. Нельзя принимать 2 таблетки препарата для восполнения пропуска приема препарата! Переход на прием препарата Ливиал® после применения другого препарата для ЗГТ При переходе с препарата для ЗГТ с циклическим режимом приема (прием прогестагена) терапию препаратом Ливиал® необходимо начинать на следующий день после завершения предыдущего цикла терапии. В случае перехода с комбинированного препарата для ЗГТ с непрерывным режимом приема терапию препаратом Ливиал® можно начинать в любой день. Способ применения Внутрь. По 1 таблетке в сутки, предпочтительно в одно и то же время каждый день. Таблетку следует проглатывать целиком, запивая водой. Коррекции дозы с учетом возраста не требуется. Побочное действие В данном разделе описываются нежелательные реакции, которые были зарегистрированы в ходе 21 плацебо-контролируемого исследования (включая исследование «Оценка влияния тиболона на частоту возникновения новых переломов позвонков у женщин в постменопаузе с остеопорозом» (LIFT) [Long Term Intervention on Fractures with Tibolone]) с участием 4079 женщин, получавших терапевтические дозы (1,25 или 2,5 мг) препарата Ливиал®, и 3476 женщин, получавших плацебо. Длительность лечения в данных исследованиях составляла от 2 месяцев до 4,5 лет. Ниже приведены нежелательные реакции, которые статистически достоверно чаще имели место при лечении тиболоном, чем при применении плацебо. Желудочно-кишечные нарушения Часто: боль внизу живота Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Часто: усиление роста волос, в том числе на лице Нечасто: акне Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез Часто: выделения из влагалища, утолщение эндометрия, кровянистые выделения или кровотечение из влагалища, боль в молочных железах, генитальный зуд, кандидозный вульвовагинит, боли в области таза, дисплазия шейки матки, вульвовагинит Нечасто: вагинальный микоз, нагрубание молочных желез, болезненность сосков Лабораторные и инструментальные данные Часто: увеличение массы тела, отклонения результатов мазка из шейки матки* * Отклонение от нормальных значений цитологических характеристик цервикального эпителия. Большинство нежелательных реакций носило слабовыраженный характер. Число случаев патологии шейки матки (рак шейки матки) не увеличивалось при приёме препарата Ливиал® по сравнению с плацебо. Другими возможными нежелательными реакциями могут быть (частота не установлена): головокружение, головная боль, мигрень; депрессия; кожные высыпания, зуд кожи, себорейный дерматит; нарушения зрения (включая нечёткость зрения); желудочно-кишечные расстройства (диарея, метеоризм); задержка жидкости в организме, периферические отеки; боль в суставах и в мышцах; нарушения функции печени (включая повышение активности трансаминаз). Риск развития рака молочной железы У женщин, получающих терапию комбинированными (эстроген+гестаген) препаратами более 5 лет, отмечалось двукратное увеличение частоты диагностирования рака молочной железы. Любой повышенный риск у пациенток, получающих только эстроген или тиболон, существенно ниже, чем риск, наблюдаемый у пациенток, получающих терапию комбинированными (эстроген+гестаген) препаратами. Уровень риска зависит от продолжительности применения. Риск развития рака эндометрия Риск развития рака эндометрия составляет около 5 случаев на 1000 женщин с неудаленной маткой, не получающих ЗГТ или тиболон. Самый высокий риск развития рака эндометрия наблюдался в рандомизированном плацебоконтролируемом исследовании, включавшем женщин, которые на начальном этапе не были обследованы на наличие патологии эндометрия, таким образом, дизайн исследования был приближен к условиям клинической практики (исследование LIFT, средний возраст 68 лет). В данном исследовании не было случаев рака эндометрия, диагностированного в группе плацебо (n = 1773) после наблюдения в течение 2,9 лет, по сравнению с 4 случаями рака эндометрия в группе, получавшей препарат Ливиал® (n = 1746), что соответствует диагностике 0,8 дополнительного случая рака эндометрия на 1000 женщин, получавших препарат Ливиал® в течение 1 года в данном исследовании. Риск развития ишемического инсульта Относительный риск развития ишемического инсульта не зависит от возраста или длительности приёма препарата, но абсолютный риск сильно зависит от возраста. Общий риск развития ишемического инсульта у женщин, принимающих препарат Ливиал®, будет увеличиваться с возрастом. Рандомизированное контролируемое исследование в течение 2,9 лет установило 2,2-кратное увеличение риска развития инсульта у женщин (средний возраст 68 лет), принимавших 1,25 мг препарата Ливиал® (28/2249) по сравнению с плацебо (13/2257). Большинство (80%) инсультов были ишемическими. Абсолютный риск развития инсульта сильно зависит от возраста. Так, абсолютный риск за период 5 лет составляет 3 случая на 1000 женщин в возрасте 50-59 лет и 11 случаев на 1000 женщин в возрасте 60-69 лет. Для женщин, принимающих препарат Ливиал® в течение 5 лет, можно ожидать около 4 дополнительных случаев на 1000 пациенток в возрасте 50-59 лет и 13 дополнительных случаев на 1000 пациенток в возрасте 60-69 лет. Были отмечены и другие нежелательные реакции, связанные с применением препаратов для ЗГТ, содержащих только эстроген, и ЗГТ комбинированными (эстроген+гестаген) препаратами: Продолжительное применение препаратов для ЗГТ, содержащих только эстроген, и ЗГТ комбинированными (эстроген+гестаген) препаратами было связано с незначительным повышением риска развития рака яичников. По данным «Исследования миллиона женщин» [Million Women Study] ЗГТ в течение 5 лет приводила к 1 дополнительному случаю рака на 2500 пациенток. Это исследование показало, что относительный риск возникновения рака яичников при приёме тиболона аналогичен риску при применении других препаратов для ЗГТ. Приём препарата Ливиал® связан с увеличением относительного риска развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ), т. е. тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии, в 1,3-3 раза. Подобное явление чаще происходит во время первого года применения препарата. Отмечается незначительное увеличение риска развития ишемической болезни сердца у пациенток старше 60 лет, получающих ЗГТ комбинированными (эстроген+гестаген) препаратами. Нет никаких оснований полагать, что риск развития инфаркта миокарда при приёме тиболона отличается от риска при применении других видов ЗГТ. Заболевания желчного пузыря (желчнокаменная болезнь, холецистит). Кожные заболевания: хлоазма, многоформная эритема, узловатая эритема, сосудистая пурпура. Деменция при начале терапии в возрасте старше 65 лет (см. раздел «Особые указания»). Панкреатит. Повышение артериального давления. Передозировка Острая токсичность тиболона у животных очень низкая, поэтому токсических симптомов можно не ожидать даже при одновременном приеме нескольких таблеток тиболона. Симптомы: в случае острой передозировки могут развиться тошнота, рвота или кровотечение из половых путей. Симптомы Лечение: симптоматическое. Никакой специальной терапии не требуется. Лечение Взаимодействие с другими лекарственными средствами Тиболон усиливает фибринолитическую активность крови, что может привести к усилению противосвертывающего действия антикоагулянтов, в частности варфарина, поэтому доза варфарина должна быть соответствующим образом откорректирована по МНО (международное нормализованное отношение). Одновременное применение тиболона и антикоагулянтов необходимо контролировать, особенно в начале и в конце терапии препаратом Ливиал®. Существует лишь ограниченная информация относительно фармакокинетического взаимодействия при лечении тиболоном. Исследование in vivo продемонстрировало, что совместное применение с тиболоном в небольшой степени влияет на фармакокинетику субстрата цитохрома P450 3A4 мидазолама. Исходя из этого, возможно наличие лекарственного взаимодействия с другими субстратами CYP3A4. Лекарственные препараты-индукторы CYP3A4, такие как барбитураты, карбамазепин, гидантоины и рифампицин, могут повысить метаболизм тиболона и таким образом повлиять на его терапевтический эффект. Препараты, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), могут усиливать метаболизм эстрогена и прогестагена посредством индукции изофермента CYP3A4. Повышенный метаболизм эстрогена и прогестагена может привести к снижению их клинического эффекта и изменению профиля маточных кровотечений. Особые указания Тиболон не предназначен для применения в качестве контрацептивного средства и не защищает от нежелательной беременности. Решение о начале приёма тиболона должно быть основано на оценке соотношения «пользы-риска» с учетом всех индивидуальных факторов риска, а у женщин старше 60 лет следует также принять во внимание повышение риска развития инсультов. Для лечения постменопаузальных симптомов тиболон необходимо назначать только в отношении симптомов, неблагоприятно влияющих на качество жизни женщины. Во всех случаях необходимо не менее 1 раза в год проводить тщательную оценку риска и пользы терапии тиболоном. Продолжение терапии возможно лишь в случае благоприятного соотношения «пользы-риска». Необходимо тщательно оценить риск развития инсульта, риск развития рака молочной железы и рака эндометрия у каждой женщины с интактной маткой, учитывая все индивидуальные факторы риска, частоту возникновения и особенности обоих видов рака и инсульта с точки зрения излечиваемости, заболеваемости и смертности. Доказательства относительного риска, связанного с ЗГТ или применением тиболона для лечения преждевременной менопаузы, ограничены. Вместе с тем, соотношение «пользы-риска» у женщин с преждевременной менопаузой может быть более благоприятным, чем у женщин старшего возраста, из-за низкого уровня абсолютного риска у более молодых женщин. Медицинское обследование/наблюдение До начала или возобновления терапии препаратом Ливиал® следует собрать индивидуальный и семейный медицинский анамнез. Физикальное обследование (включая обследование органов малого таза и молочных желёз) должно проводиться с учетом данных анамнеза, абсолютных и относительных противопоказаний. Во время терапии рекомендованы профилактические повторные осмотры, частота и характер которых определяются индивидуальными особенностями пациентки, но не реже 1 раза в 6 месяцев. В частности, женщина должна быть информирована о необходимости сообщения врачу об изменениях в молочных железах. Обследование пациентки, например, маммографию, следует проводить в соответствии с принятыми в настоящее время стандартами обследования и лечения, однако схема обследования должна быть адаптирована индивидуально для каждой женщины (но не реже 1 раза в 6 месяцев). Причины для немедленной отмены терапии и незамедлительного обращения к врачу Терапию следует прекратить в случае выявления противопоказания и/или при следующих состояниях/заболеваниях: желтуха или ухудшение функции печени; внезапное повышение артериального давления, отличающееся от обычных показателей артериального давления, характерных для пациентки; возникновение головной боли типа мигрени Гиперплазия и рак эндометрия Данные рандомизированных контролируемых клинических исследований противоречивы, однако данные наблюдательных исследований показали увеличение риска развития гиперплазии или рака эндометрия у женщин, принимающих тиболон. Эти исследования показали, что риск развития рака эндометрия повышается с увеличением продолжительности применения препарата. Тиболон может увеличивать толщину эндометрия, измеряемую с помощью трансвагинального ультразвукового исследования. В течение первых месяцев лечения могут наблюдаться «прорывные» кровотечения и кровянистые выделения. При появлении кровянистых выделений / кровотечения на фоне применения препарата Ливиал®, которые продолжаются более 6 месяцев от начала приёма препарата, начинаются через 6 месяцев после начала применения тиболона и продолжаются даже после того, как пациентка прекратила применение тиболона, необходимо обратиться к врачу – это может быть признаком гиперплазии эндометрия.