ЭНЕРЗЕЙР БРИЗХАЛЕР капс. с пор. д/ингал. 50+150+160 мкг №30

Состав 1 капсула с порошком для ингаляций содержит (дозировка 50 мкг + 150 мкг + 80 мкг) : действующие вещества: гликопиррония бромид - 0,063 мг (соответствует гликопиррония основанию 0,050 мг), индакатерола ацетат - 0,173 мг (соответствует индакатерола основанию 0,150 мг), мометазона фуроат - 0,080 мг; вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, магния стеарат. 1 капсула с порошком для ингаляций содержит (дозировка 50 мкг +150 мкг + 160 мкг) : действующие вещества: гликопиррония бромид - 0,063 мг (соответствует гликопиррония основанию 0,050 мг), индакатерола ацетат - 0,173 мг (соответствует индакатерола основанию 0,150 мг), мометазона фуроат-0,160 мг; вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, магния стеарат. Оболочка капсулы : гипромеллоза, вода очищенная, каррагинан, калия хлорид, краситель железа оксид желтый (Е172), индигокармин (Е132), чернила черные, чернила белые. В состав чернил черных входит (для капсул 50 мкг +150 мкг + 80 мкг и 50 мкг +150 мкг + 160 мкг): вода очищенная, железа оксид черный (Е 172), изопропанол, пропиленгликоль (Е 1520), гипромеллоза (Е 464). В состав чернил белых входит (для капсул 50 мкг + 150 мкг + 80 мкг): вода очищенная, титана диоксид (Е 171), изопропанол, пропиленгликоль (Е 1520), гипромеллоза (Е 464). Лекарственная форма капсулы с порошком для ингаляций Описание Дозировка 50 мкг +150 мкг + 80 мкг : Твердые капсулы с прозрачной крышечкой зеленого цвета и прозрачным бесцветным корпусом, с маркировкой. Содержимое капсул: порошок белого или почти белого цвета. Маркировка (радиальная): на крышечке - логотип белого цвета; на корпусе - надпись "IGМ150-50-80" черного цвета. Размер: № 3. Дозировка 50 мкг + 150 мкг + 160 мкг : Твердые капсулы с прозрачной крышечкой зеленого цвета и прозрачным бесцветным корпусом, с маркировкой. Содержимое капсул: порошок белого или почти белого цвета. Маркировка (радиальная): на крышечке - логотип черного цвета, окруженный черной полосой; на корпусе - надпись "IGМ150-50-160" черного цвета, расположенная над двойной черной полосой. Размер: № 3. Фармакотерапевтическая группа: Препараты для лечения обструктивных заболеваний дыхательных путей, адреномиметики в комбинации с антихолинэргическими и глюкокортикостероидными срествами АТХ: R03AL12 Индакатерол, гликопиррония бромид и мометазон Действие Препараты для лечения обструктивных заболеваний дыхательных путей, адреномиметики в комбинации с антихолинэргическими и глюкокортикостероидными срествами Фармакодинамика Механизм действия Препарат Энерзейр Бризхалер® является комбинацией индакатерола, длительно действующего бетаг-адреномиметика (ДДБА), гликопиррония, длительно действующего антихолинергического препарата (ДДАХ), и мометазона фуроата, ингаляционного синтетического глюкокортикостероида. Индакатерол . Фармакологическое действие бета 2 -адреномиметиков, включая индакатерол , по меньшей мере частично обусловлено стимуляцией внутриклеточной аденилатциклазы - фермента, который катализирует превращение аденозинтрифосфата (АТФ) в циклический 3’, 5’ аденозинмонофосфат (циклический АМФ). Повышение содержания циклического АМФ приводит к расслаблению гладкой мускулатуры бронхов. Хотя бета 2 -адренорецепторы являются преобладающими адренорецепторами в гладкой мускулатуре бронхов, а бета 1 -рецепторы преобладают в сердце человека, тем не менее бета 2 -адренорецепторы составляют 10-50% от общего количества адренорецепторов в сердце человека. Гликопирроний является ингаляционным М-холиноблокатором длительного действия. Механизм действия гликопиррония основан на блокировании бронхоконстрикторного действия ацетилхолина на гладкомышечные клетки дыхательных путей, что приводит к бронходилатирующему эффекту. В организме человека выявлено 5 подтипов мускариновых рецепторов (M1-5). Известно, что только подтипы М1-3 задействованы в физиологической функции дыхательной системы. Гликопирроний обладает выраженным аффинитетом к этим типам рецепторов, причем он обладает в 4-5 раз большей селективностью в отношении М1- и М3-рецепторов по сравнению с М2-рецепторами. Гликопирроний вызывает быстрое наступление эффекта, о чем свидетельствуют кинетические параметры ассоциации- диссоциации рецепторов и время до начала терапевтического эффекта, наблюдавшиеся в клинических исследованиях (КИ). Длительное действие гликопиррония отчасти может объясняться длительным периодом сохранения его терапевтической концентрации в легких, что подтверждается более длительным периодом полувыведения гликопиррония после ингаляционного применения по сравнению с периодом полувыведения после внутривенного (в/в) введения. Мометазона фуроат является синтетическим глюкокортикостероидом с высоким сродством к глюкокортикоидным рецепторам и местным противовоспалительным эффектом. Установлено, что ингаляционное применение мометазона фуроата у пациентов с бронхиальной астмой обеспечивает благоприятное соотношение местного действия в легких и системного воздействия. In vitro В клинических исследованиях применение фиксированной комбинации индакатерола, гликопиррония и мометазона фуроата было связано с более благоприятными показателями функции легких при использовании препарата Энерзейр Бризхалер® 150 мкг + 50 мкг + 80 мкг один раз в сутки и 150 мкг + 50 мкг + 160 мкг один раз в сутки по сравнению с фиксированной комбинацией салметерола и флутиказона 50 мкг + 500 мкг два раза в сутки, фиксированной комбинацией индакатерола и мометазона фуроата 150 мкг + 160 мкг и 150 мкг + 320 мкг один раз в сутки и плацебо. Профиль фармакодинамического ответа на терапию препаратом Энерзейр Бризхалер® характеризуется началом действия в течение 5 минут после ингаляции и стойкостью эффекта в течение более 24 часов. Профиль фармакодинамического ответа характеризуется увеличением среднего пикового значения объема форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ 1 ), которое составляет 172 мл и 159 мл после применения препарата Энерзейр Бризхалер® 150 мкг + 50 мкг + 80 мкг и 150 мкг + 50 мкг + 160 мкг один раз в сутки соответственно по сравнению с фиксированной комбинацией салметерола и флутиказона 50 мкг + 500 мкг, принимаемой два раза в сутки. Данных, свидетельствующих о развитии тахифилаксии к препарату Энерзейр Бризхалер®, получено не было. Влияние на интервал QTc Специализированные исследования влияния препарата на длину интервала QT (TQT) не проводились. О свойствах мометазона фуроата, способствующих удлинению интервала QTc, неизвестно. Фармакокинетика Всасывание После ингаляции препарата Энерзейр Бризхалер® среднее время достижения максимальной концентрации индакатерола, гликопиррония и мометазона фуроата в плазме крови составляли приблизительно 15 минут, 5 минут и 1 час соответственно. in vitro После ингаляции препарата Энерзейр Бризхалер® экспозиция индакатерола, гликопиррония и мометазона фуроата в равновесном состоянии в плазме крови не отличалась от системной экспозиции индакатерола малеата, гликопиррония или мометазона фуроата после их ингаляционного введения по отдельности. После ингаляции препарата Энерзейр Бризхалер® абсолютная биодоступность индакатерола, гликопиррония и мометазона фуроата составила около 45%, 40% и менее 10% соответственно. Индакатерол Концентрация индакатерола повышается при повторном применении препарата 1 раз в сутки. Равновесная концентрация вещества в крови (C ss ) достигается в течение 12-14 дней применения препарата. При ингаляционном введении в дозах 75-600 мкг один раз в сутки средний коэффициент кумуляции индакатерола (т. е. AUC 0-24ч на 14-й день по сравнению с 1-м днем) варьировал в диапазоне 2,9-3,8. Системная экспозиция является результатом всасывания индакатерола в легкие и желудочно-железный тракт (ЖКТ): около 75% системной экспозиции обеспечивается всасыванием в легких и около 25% - в ЖКТ. Гликопирроний После ингаляции около 90% системной экспозиции обеспечивается всасыванием в легких и 10% - в ЖКТ. При пероральном применении расчетная абсолютная биодоступность гликопиррония составляет 5% от доставляемой дозы. Мометазона фуроат Концентрация мометазона фуроата повышается при повторном применении препарата один раз в сутки с помощью устройства Бризхалер®. Равновесная концентрация вещества достигается через 12 дней. При ингаляционном введении в дозах 80 и 160 мкг один раз в сутки в составе препарата Энерзейр Бризхалер® средний коэффициент кумуляции мометазона фуроата (т. е. AUC 0-24ч на 14-й день по сравнению с AUC 0-24ч в 1-й день) варьировал в диапазоне 1,28-1,40. После перорального введения мометазона фуроата его расчетная абсолютная биодоступность была очень низкой (менее 2%). Распределение Индакатерол После в/в инфузии объем распределения (V z in vitro Гликопирроний После в/в введения объем распределения гликопиррония в равновесном состоянии (V ss ) составлял 83 л, объем распределения в терминальной фазе (V z ) достигал 376 л. После ингаляционного введения кажущийся объем распределения в терминальной фазе (V z /F) составил 7310 л, что отражает его более медленное выведение после ингаляции. in vitro Мометазона фуроат После в/в болюсного введения объем распределения (V d in vitro Метаболизм Индакатерол В исследовании по оценке всасывания, распределения, метаболизма и выведения (ADME) после приема внутрь меченого радиоактивным изотопом индакатерола, неизмененный индакатерол является основным компонентом сыворотки крови и обуславливает приблизительно 1/3 от суточной AUC (Area under the curve - площадь под кривой концентрация-время). Из всех метаболитов индакатерола в сыворотке крови наибольшее содержание было определено для гидрокислированного производного. В меньшем количестве обнаруживаются фенольный О-глюкуронид индакатерола и гидроксилированный индакатерол . Кроме того, выявляются диастереомеры гидроксилированного производного, N-глюкуронид индакатерола и продукты С- и N-дезалкилирования. in vitro in vitro in vitro Гликопирроний in vitro in vitro in vitro mах и AUC гликопиррония) после в/в введения, предполагается, что М9 образуется из фракции действующего вещества, поступившей через ЖКТ после ингаляции путем пресистемного гидролиза и/или при "первом прохождении" через печень. После ингаляции или в/в введения только минимальное количество М9 было обнаружено в моче (?0,5% введенной дозы). Глюкуроновые и/или сульфатные конъюгаты гликопиррония были обнаружены в моче человека после повторных ингаляций в количестве приблизительно 3% от доставляемой дозы. in vitro in vitro Мометазона фуроат Доставляемая при ингаляции доза мометазона фуроата, которая поступает и всасывается в ЖКТ, быстро метаболизируется до различных метаболитов. В плазме крови основные метаболиты не обнаруживаются. В микросомах печени человека метаболизм мометазона фуроата происходит под действием изофермента цитохрома P-450 3А4 (изофермент CYP3A4). Выведение Индакатерол В клинических исследованиях с проведением анализа мочи количество неизмененного индакатерола, выделяющегося почками, как правило, составляло менее 2% от доставляемой дозы. Почечный клиренс индакатерола составлял в среднем 0,46-1,20 л/ч. Учитывая, что сывороточный клиренс индакатерола составляет 18,8-23,3 л/ч, очевидно, что почечный клиренс играет незначительную роль (примерно 2-6% от системного клиренса) в системном выведении индакатерола. После приема внутрь индакатерол выводился преимущественно через кишечник: в неизменном виде (54% от доставляемой дозы) и в виде гидроксилированных метаболитов (23% от доставляемой дозы). Достигался полный баланс массы при более чем 90% извлечении из экскретов. Концентрация индакатерола в сыворотке крови снижается многофазно со средним значением конечного периода полувыведения (Т 1/2 ) в диапазоне от 45,5 до 126 ч. Эффективный Т 1/2 , рассчитанный на основании кумуляции индакатерола после повторного применения, варьировал от 40 до 52 ч, что согласуется с установленным временем достижения равновесного состояния (12-14 дней). Гликопирроний После в/в введения человеку гликопиррония, меченого изотопом 3Н, в течение 48 часов с мочой выводилось в среднем 85% от доставляемой дозы. Еще 5% дозы обнаруживалось в желчи. Таким образом, баланс массы был практически полным. Выведение гликопиррония почками достигает 60-70% от общего плазменного клиренса, 30-40% выводится другими путями - с желчью или за счет метаболизма. У здоровых добровольцев и пациентов с ХОБЛ, получавших гликопирроний ингаляционно в дозах от 50 до 200 мкг 1 раз в сутки как однократно, так и повторно, средний почечный клиренс гликопиррония составлял от 17,4 до 24,4 л/ч. Выведение гликопиррония почками обусловлено активной канальцевой секрецией. До 20% от дозы обнаруживается в моче в неизмененном виде. Концентрация гликопиррония в плазме крови снижается многофазно. Средний конечный период полувыведения более продолжителен после ингаляции (33-57 ч), чем после в/в (6,2 ч) или перорального введения (2,8 ч). Характер выведения позволяет предположить длительное всасывание в легких и/или проникновение гликопиррония в системный кровоток во время и спустя 24 ч после ингаляции. Мометазона фуроат После в/в болюсного введения средний конечный период полувыведения мометазона фуроата составляет около 4,5 часа. По результатам исследования с использованием меченого радиоактивного изотопа, после ингаляции мометазона фуроат выводится в основном через кишечник (74%) и, в меньшей степени, с мочой (8%). Линейность/нелинейность После однократного и повторного ингаляционного введения препарата Энерзейр Бризхалер® 150 мкг + 50 мкг + 80 мкг и 150 мкг + 50 мкг + 160 мкг здоровым добровольцам системная экспозиция мометазона фуроата (С mах и AUC 0-24ч ) увеличивалась пропорционально дозе. У пациентов с бронхиальной астмой после применении в дозах 150 мкг + 50 мкг + 80 мкг и 150 мкг + 50 мкг + 160 мкг отмечалось менее пропорциональное повышение (в 1,7 раза) системной экспозиции мометазона фуроата в равновесном состоянии. Оценка дозозависимого увеличения экспозиции индакатерола или гликопиррония не выполнялась, так как использовалась только одна их дозировка в препарате Энерзейр Бризхалер®. Фармакокинетика у особых групп пациентов Результаты анализа фармакокинетики у пациентов с бронхиальной астмой после ингаляционного введения препарата Энерзейр Бризхалер® указывали на отсутствие значимого влияния возраста, пола, массы тела, статуса курения, исходной расчетной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ) и исходного ОФВ 1 на системную экспозицию индакатерола, гликопиррония или мометазона фуроата. Безопасность и эффективность препарата Энерзейр Бризхалер® у пациентов моложе 18 лет не установлена Пациенты с нарушениями функции печени Влияние нарушения функции печени на фармакокинетику индакатерола, гликопиррония и мометазона фуроата после применения препарата Энерзейр Бризхалер® не изучалось. Однако проводились исследования по оценке свойств каждого из компонентов, применяемых по отдельности. Индакатерол : у пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени не наблюдалось значимых изменений значений С mах или AUC индакатерола. Кроме того, не было отмечено различий в связывании с белками плазмы крови у пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени и здоровых добровольцев. Исследования у пациентов с тяжелым нарушением функции печени не проводились. Гликопирроний : клинические исследования у пациентов с нарушением функции печени не проводились. Гликопирроний выводится из системного кровотока преимущественно почками. Предполагается, что ухудшение метаболизма гликопиррония в печени не приведет к клинически значимому повышению экспозиции. Мометазона фуроат : результаты исследования по оценке однократного применения ингаляционной формы мометазона фуроата в дозе 400 мкг у пациентов с легким (n = 4), умеренным (n = 4) и тяжелым (n = 4) нарушением функции печени указывают на то, что обнаруживаемые пиковые концентрации мометазона фуроата в плазме крови наблюдались только у одного или двух пациентов в каждой группе лечения (50-105 пкг/мл). По всей видимости, частота выявления пиковых концентраций в плазме крови увеличивается в зависимости от степени тяжести нарушения функции печени, однако подобные пиковые концентрации (нижний предел количественного определения составлял 50 пкг/мл) были зарегистрированы лишь в нескольких случаях. Пациенты с нарушениями функции почек Оценка влияния нарушений функции почек на фармакокинетику индакатерола, гликопиррония и мометазона фуроата в клинических исследованиях препарата не проводилась. В анализе популяционной фармакокинетики рСКФ не являлась статистически значимым предиктором для системной экспозиции индакатерола, гликопиррония и мометазона фуроата после введения препарата Энерзейр Бризхалер® у пациентов с бронхиальной астмой. Поскольку выведение с мочой не оказывает существенного влияния на общее выведение индакатерола и мометазона фуроата, влияние нарушения функции почек на системную экспозицию этих веществ не изучалось. Нарушение функции почек оказывает влияние на системную экспозицию гликопиррония при его применении в монотерапии. Умеренное повышение полной системной экспозиции до 1,4 раз наблюдалось у пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести и до 2,2 раз у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени и терминальной стадией хронической болезни почек (ХБП). Согласно данным популяционного фармакокинетического анализа, у пациентов с бронхиальной астмой и абсолютной СКФ 58 или 143 мл/мин AUC 0-24ч гликопиррония увеличивалась соответственно на 27% или 19% по сравнению с пациентами с СКФ 93 мл/мин. По данным популяционного фармакокинетического анализа у пациентов с ХОБЛ с сопутствующим нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести (СКФ?30 мл/мин/1,73 м 2 ) гликопирроний может применяться в рекомендуемых дозах. Раса, этническая принадлежность и другие особые группы пациентов У пациентов японского происхождения и представителей европеоидной расы отсутствовали существенные различия общей системной экспозиции (по AUC) индакатерола, гликопиррония или мометазона фуроата. В настоящее время недостаточно данных по фармакокинетике у пациентов другой этнической принадлежности или расы. У пациентов с бронхиальной астмой общая системная экспозиция гликопиррония (AUC) может увеличиваться в 1,8 и 2,5 раза при низкой массе тела и при низкой массе тела (35 кг) в сочетании с низкой абсолютной СКФ (45 мл/мин) соответственно. Показания к применению Поддерживающая терапия бронхиальной астмы у взрослых пациентов, у которых не удалось достичь надлежащего контроля заболевания с помощью комбинации бета 2 -адреномиметика длительного действия и средней или высокой дозой ингаляционного глюкокортикостероида, в том числе перенесших одно или несколько обострений бронхиальной астмы в предыдущем году. Противопоказания Повышенная чувствительность к гликопирронию, индакатеролу, мометазона фуроату или любым другим компонентам, входящим в состав препарата. Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены). Непереносимость галактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция (препарат содержит лактозу). Не рекомендуется одновременное применение с лекарственными препаратами, содержащими другие бета 2 -адреномиметики длительного действия или М- холиноблокаторы длительного действия. С осторожностью: Сопутствующие заболевания сердечно-сосудистой системы (ишемическая болезнь сердца), острый инфаркт миокарда, артериальная гипертензия, нарушения сердечного ритма, удлинение интервала QTc; судорожные расстройства; тиреотоксикоз; сахарный диабет; синдром врожденного удлинения интервала QT; одновременное применение лекарственных средств, удлиняющих интервал QT (антиаритмические препараты IA и III классов, трициклические и тетрациклические антидепрессанты, нейролептики, макролиды, противогрибковые препараты, производные имидазола, некоторые антигистаминные, в т.ч.