Ксарелто гранулы для приготовления суспензии внутр.1мг/мл 5,25г

Торговое наименование Ксарелто® Международное непатентованное наименование Ривароксабан Лекарственная форма гранулы для приготовления суспензии для приёма внутрь Состав В 1 грамме гранул содержится 19,7 мг ривароксабана. Один флакон объёмом 100 / 250 мл содержит: действующее вещество: ривароксабан микронизированный 51,7 / 103,4 мг, вспомогательные вещества: лимонная кислота, ароматизатор сладкий кремовый (мальтодекстрин (кукурузный), пропиленгликоль (E1520), аравийская камедь (гуммиарабик, E414), пищевые ароматизаторы), гипромеллоза 5 сР, маннитол, целлюлоза микрокристаллическая + кармеллоза натрия (целлюлоза микрокристаллическая + карбоксиметилцеллюлоза натрия), натрия бензоат, сукралоза, ксантановая камедь. Концентрация ривароксабана в восстановленной суспензии для приёма внутрь составляет 1 мг/мл. В 1 мл восстановленной суспензии для приёма внутрь содержится 1,8 мг натрия бензоата (E211) (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»). Описание Гранулы: гранулы от белого до почти белого цвета. Суспензия: непрозрачная суспензия от белого до почти белого цвета. Фармакотерапевтическая группа Прямые ингибиторы фактора Ха Код АТХ B01AF01 Фармакологические свойства Фармакодинамика Механизм действия Ривароксабан — высокоселективный .прямой ингибитор фактора Ха с высокой биодоступностью при приёме внутрь. Ингибирование фактора Ха блокирует внутренний и внешний пути коагуляционного каскада крови, что препятствует как образованию тромбина, так и развитию тромбов. Ривароксабан не ингибирует тромбин (активированный фактор II), а также не продемонстрировал влияния на тромбоциты. Фармакодинамические эффекты У человека наблюдается дозозависимое ингибирование активности фактора Ха. Ривароксабан оказывает дозозависимое влияние на протромбиновое время, которое хорошо коррелирует с концентрациями в плазме крови (r=0,98), если для анализа используется набор Neoplastin. При использовании других реактивов результаты будут отличаться. Протромбиновое время следует измерять в секундах, поскольку МНО (международное нормализованное отношение) откалибровано и валидировано только для производных кумарина и не может применяться для других антикоагулянтов. У пациентов, получающих ривароксабан для лечения и профилактики рецидивов тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии лёгочной артерии (ТЭЛА), 5/95-процентили для протромбинового времени (Neoplastin) через 2–4 часа после приёма таблетки (т.е. на максимуме эффекта) варьируют от 17 до 32 секунд у пациентов, принимающих 15 мг ривароксабана два раза в день, и от 15 до 30 секунд у пациентов, принимающих 20 мг ривароксабана один раз в день. В промежутке через 8–16 часов после приёма таблетки 5/95 — процентили варьируют от 14 до 24 секунд у пациентов, принимающих 15 мг два раза в день, и через 18-30 часов после приёма таблетки — от 13 до 20 секунд у пациентов, принимающих 20 мг один раз в день. У пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения, принимающих ривароксабан с целью профилактики инсульта и системной тромбоэмболии, 5/95 — процентили для протромбинового времени (Neoplastin) через 1–4 часа после приёма таблетки (т.е. на максимуме эффекта) варьируют от 14 до 40 секунд у пациентов, принимающих 20 мг один раз в день, и от 10 до 50 секунд у пациентов с нарушением функции почек средней степени, принимающих 15 мг один раз в день. В промежутке через 16–36 часов после приёма таблетки 5/95-процентили варьируют от 12 до 26 секунд у пациентов, принимающих 20 мг один раз в день, и от 12 до 26 секунд у пациентов с нарушением функции почек средней степени, принимающих 15 мг один раз в день. В клиническом фармакологическом исследовании изменения фармакодинамики ривароксабана у здоровых взрослых добровольцев (n = 22) было оценено влияние однократных доз (50 МЕ/кг) двух различных типов концентрата протромбинового комплекса: трёхфакторного (факторы II, IX и X) и 4-факторного (факторы II, VII, IX и X). Трёхфакторный концентрат протромбинового комплекса снизил средние значения протромбинового времени (Neoplastin) примерно на 1,0 секунду в течение 30 минут по сравнению со снижением примерно на 3,5 секунды, наблюдаемым при использовании 4- факторного концентрата протромбинового комплекса. Напротив, трехфакторный концентрат протромбинового комплекса оказал более выраженное и быстрое общее влияние на обратимость изменений в генерации эндогенного тромбина, чем 4-факторный концентрат протромбинового комплекса (см. раздел «Передозировка»). Также ривароксабан дозозависимо увеличивает активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и результат HepTest; однако эти параметры не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамического эффекта ривароксабана. В период лечения ривароксабаном проводить мониторинг параметров свёртывания крови в рутинной клинической практике не требуется. Однако, если для этого есть клиническое обоснование, концентрация ривароксабана может быть измерена при помощи калиброванного количественного теста анти-Ха активности (см. раздел «Фармакологические свойства/Фармакокинетика»). Дети Протромбиновое время (Neoplastin), АЧТВ, и анти-Ха активность, измеренная с помощью калиброванного количественного теста, тесно коррелируют с концентрациями ривароксабана в плазме крови у детей. Корреляция между анти-Ха активностью и плазменной концентрацией ривароксабана является линейной с тангенсом угла наклона прямой, близким к 1. Могут возникать индивидуальные расхождения более высоких и более низких значений анти-Ха активности с соответствующими концентрациями в плазме крови. В период лечения ривароксабаном не требуется проводить мониторинг параметров свёртывания крови. Однако, если для этого есть клиническое обоснование, концентрации ривароксабана могут быть измерены в мкг/л при помощи калиброванных количественных тестов анти-Ха активности (см. Таблицу 3 в разделе «Фармакологические свойства/Фармакокинетика» для диапазонов наблюдаемых концентраций ривароксабана в плазме крови у детей). При использовании теста анти-Ха активности для количественной оценки концентраций ривароксабана в плазме крови у детей необходимо учитывать нижний предел количественной оценки. Пороговые значения для критериев эффективности или безопасности не установлены. Клиническая эффективность и безопасность Лечение ВТЭ и профилактика рецидивов ВТЭ у детей Было проведено 6 открытых многоцентровых исследований с участием детей, в которые в общей сложности были включены 727 детей с подтверждённой острой венозной тромбоэмболией (ВТЭ), из которых 528 получали ривароксабан. Доза ривароксабана, которая применялась у пациентов от рождения до 18 лет, была скорректирована по массе тела и приводила к действию ривароксабана, аналогичному при приёме дозы 20 мг ривароксабана один раз в день у взрослых пациентов с ТГВ, что подтверждено в исследовании III фазы (см. раздел «Фармакологические свойства / Фармакокинетика»). EINSTEIN Junior — рандомизированное, открытое многоцентровое клиническое исследование III фазы с активным контролем с участием 500 педиатрических пациентов (в возрасте от рождения до 18 лет) с подтверждённой острой ВТЭ, из которых 276 детей были в возрасте от 12 до 18 лет, 101 ребёнок — от 6 до 12 лет, 69 детей — от 2 до 6 лет и 54 ребёнка в возрасте до 2 лет. ВТЭ классифицировалась как катетер-ассоциированная ВТЭ (90/335 пациентов в группе ривароксабана, 37/165 пациентов в группе препарата сравнения), как тромбоз вен головного мозга и венозных синусов (74/335 пациентов в группе ривароксабана, 43/165 пациентов в группе препарата сравнения) или как другие ВТЭ, включая тромбоз глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболию лёгочной артерии (ТЭЛА) (не катетер-ассоциированные ВТЭ; 171/335 пациентов в группе ривароксабана, 85/165 пациентов в группе препарата сравнения). Наиболее распространённой ВТЭ у детей от 12 до 18 лет была не катетер-ассоциированная ВТЭ (была зарегистрирована у 211 детей; что составило 76,4 %); у детей от 6 до 12 лет и от 2 до 6 лет — тромбоз вен головного мозга и венозных синусов (у 48 детей (47,5 %) и у 35 детей (50,7 %) соответственно); у детей младше 2 лет — катетер-ассоциированная ВТЭ (у 37 детей (68,5 %)). В группе ривароксабанане было детей младше 6 месяцев с тромбозом вен головного мозга и венозных синусов. У 22 пациентов с тромбозом вен головного мозга и венозных синусов была инфекция ЦНС (13 пациентов в группе ривароксабана и 9 пациентов в группе препарата сравнения). ВТЭ была спровоцирована постоянными или временными факторами риска или их совокупностью у 438 (87,6 %) детей. Пациенты получали начальное лечение лечебными дозами нефракционированного гепарина, низкомолекулярного гепарина или фондапаринукса в течение по крайней мере 5 дней, после чего были рандомизированы в соотношении 2:1 или в группу ривароксабана в дозе, скорректированной по массе тела, или в группу препарата сравнения (гепарины, АВК) в течение основного периода лечения, составившего 3 месяца (1 месяц для детей младше 2 лет с катетер-ассоциированными ВТЭ). Если это было клинически осуществимо, в конце основного периода лечения проводилась повторная визуализация сосудов; первичная проводилась на этапе включения в исследование. После этого приём исследуемого препарата мог быть прекращён или, по решению исследователя, продолжен суммарно до 12 месяцев (для детей младше 2 лет с катетер-ассоциированным тромбозом до 3 месяцев). Первичной конечной точкой эффективности была частота симптомного рецидива ВТЭ. Первичной конечной точкой безопасности была комбинированная частота больших и клинически значимых небольших кровотечений. Всеконечные точки эффективности и безопасности централизованно оценивались независимым комитетом, для которого было заслеплено распределение пациентов по группам лечения. Результаты профиля эффективности и безопасности приведены в таблицах 1 и 2 ниже. Рецидив ВТЭ произошёл у 4 из 335 пациентов в группе ривароксабана и у 5 из 165 пациентов в группе препарата сравнения. Большое и клинически значимое небольшое кровотечение развилось у 10 из 329 пациентов (3 %), получавших лечение ривароксабаном, и у 3 из 162 пациентов (1,9 %), получавших лечение препаратом сравнения. Чистая клиническая выгода (комбинированная частота симптоматического рецидива ВТЭ и большого кровотечения) отмечена у 4 из 335 пациентов в группе ривароксабана и у 7 из 165 пациентов в группе препарата сравнения. Полная реканализация вены при повторной визуализации наблюдалась у 128 из 335 пациентов при лечении ривароксабаном и у 43 из 165 пациентов в группе препарата сравнения. Эти результаты были в целом сопоставимыми в различных возрастных группах. В группе ривароксабана было 119 детей (36,2 %) с любым кровотечением, возникшим в результате терапии, а в группе препарата сравнения — 45 детей (27,8 %). Таблица 1. Результаты профиля эффективности в конце основного периода лечения Событие Ривароксабан N=335* Препарат сравнения N=165* Симптомный рецидив ВТЭ (первичная конечная точка эффективности) 4 (1,2 %, 95 % ДИ 0,4 %-3,0 %) 5 (3,0 %, 95 % ДИ 1,2 %-6,6 %) Комбинированная конечная точка: симптомный рецидив ВТЭ + бессимптомное ухудшение при повторной визуализации 5 (1,5 %, 95 % ДИ 0,6 %-3,4 %) 6 (3,6 %, 95 % ДИ 1,6 %-7,6 %) Комбинированная конечная точка: симптомный рецидив ВТЭ + бессимптомное ухудшение + отсутствие изменений при повторной визуализации 21 (6,3 %, 95 % ДИ 4,0 %-9,2 %) 19 (11,5%, 95% ДИ 7,3 %-17,4 %) Полная реканализация вены при повторной визуализации 128 (38,2 %, 95 % ДИ 33,0 %-43,5 %) 43 (26,1 %, 95 % ДИ 19,8 %- 33,0 %) Чистая клиническая выгода (комбинированная конечная точка): Симптомный рецидив ВТЭ + большое кровотечение 4 (1,2 %, 95 % ДИ 0,4 %-3,0 %) 7 (4,2 %, 95 % ДИ 2,0 %-8,4 %) Тромбоэмболия лёгочной артерии со смертельным или несмертельным исходом 1 (0,3 %, 95 % ДИ 0,0 %-1,6 %) 1 (0,6 %, 95 % ДИ 0,0 %-3,1 %) * полная выборка для анализа, т.е. все дети, которые были рандомизированы ДИ = доверительный интервал Таблица 2. Результаты профиля безопасности в конце основного периода лечения Событие Ривароксабан N=329* Препарат сравнения N=162* Комбинированная первичная конечная точка безопасности: большое кровотечение + клинически значимое небольшое кровотечение 10 (3,0 %, 95 % ДИ 1,6 %-5,5 %) 3 (1,9 %, 95 % ДИ 0,5 %-5,3 %) Большое кровотечение 0 (0,0 %, 95 % ДИ 0,0 %-1,1 %) 2 (1,2 %, 95 % ДИ 0,2 %-4,3 %) Любое кровотечение, возникшее в результате терапии 119 (36,2%) 45 (27,8 %) * выборка для анализа безопасности, т. е. все дети, которые были рандомизированы и получили по крайней мере одну дозу исследуемого лекарственного препарата Профиль эффективности и безопасности ривароксабана был сопоставимым у педиатрической популяции с ВТЭ и взрослой популяции с ТГВ/ТЭЛА, однако, соотношение субъектов с любым кровотечением было выше в педиатрической популяции с ВТЭ по сравнению со взрослой популяцией с ТГВ/ТЭЛА. Профилактика тромбозов у педиатрических пациентов с врождённым пороком сердца после операции Фонтена Эффективность и безопасность ривароксабана для профилактики тромбозов у 110 педиатрических пациентов с врождённым пороком сердца, которым была проведена операция Фонтена в течение 4-х месяцев до включения в исследование, были изучены в проспективном открытом исследовании (UNIVERSE), состоящем из 2-х частей (часть В с активным контролем), в котором ривароксабан применялся для профилактики тромбозов в течение 12 месяцев в сравнении с ацетилсалициловой кислотой у детей в возрасте от 2 до 8 лет с физиологически единственным желудочком, которым была проведена, операция Фонтена. Пациенты получали или дозу ривароксабана, скорректированную по массе тела ([n=76], чтобы экспозиция соответствовала 10 мг дневной дозы у взрослых), или ацетилсалициловую кислоту ([n=34], приблизительно 5 мг/кг). Таким образом, дозировки, изучавшиеся в исследовании UNIVERSE для профилактики тромбозов, были ниже и не могли быть получены из педиатрической дозы, одобренной для лечения ВТЭ. В исследовании UNIVERSE наблюдалось незначительное число тромбоэмболических событий (1 (1,6 %) в группе ривароксабана по сравнению с 3 (8,8%) в группе ацетилсалициловой кислоты), количество эпизодов кровотечения в исследуемых группах было сопоставимо: 5 (7,8 %) клинически значимых кровотечений (включая 1 большое) в группе ривароксабана по сравнению с 3 (8,8 %, ни одно из которых не было большим) в группе ацетилсалициловой кислоты. Пациенты с высоким риском тройного позитивного антифосфолипидного синдрома В спонсируемом исследователем рандомизированном открытом многоцентровом исследовании с заслеплённой оценкой конечных точек ривароксабан изучался в сравнении с варфарином у пациентов с тромбозом в анамнезе, у которых диагностирован антифосфолипидный синдром с высоким риском тромбоэмболических событий (положительный результат для всех трёх тестов на антифосфолипидный синдром: наличие волчаночного антикоагулянта, антител к кардиолипину и антител к бета-2-гликопротеину I). После включения 120 пациентов исследование было, прекращено досрочно по причине повышенной частоты тромбоэмболических событий у пациентов в группе ривароксабана. Средняя продолжительность периода наблюдения составила 569 дней. 59 пациентов были рандомизированы в группу ривароксабана в дозе 20 мг (15 мг для пациентов с клиренсом креатинина 50 мл/мин) и 61 — в группу варфарина (МНО 2,0–3,0). Тромбоэмболические события произошли у 12 % пациентов, рандомизированных в группу ривароксабана (4 ишемических инсульта и 3 инфаркта миокарда). У пациентов, рандомизированных в группу варфарина, события не были зарегистрированы. Большое кровотечение произошло у 4 пациентов (7 %) из группы ривароксабана и 2 пациентов (3 %) из группы варфарина. Фармакокинетика Абсорбция Представленная ниже информация основана на данных, полученных во взрослой популяции. Ривароксабан быстро всасывается; максимальная концентрация (Сmах) достигается через 2-4 часа после приёма таблетки. При приёме внутрь в виде таблеток дозировкой 2,5 мг и 10 мг ривароксабан всасывается практически полностью, при этом его биодоступность высокая (80–100 %) независимо от приёма пищи. В связи со сниженной степенью всасывания, при приёме внутрь таблеток дозировкой 20 мг натощак наблюдалась биодоступность 66 %. При приёме ривароксабана в виде таблеток дозировкой 20 мг во время еды отмечалось увеличение средней AUC на 39 % по сравнению с приёмом таблетки натощак, показывая практически полное всасывание и высокую биодоступность. Фармакокинетика ривароксабанапрактически линейна в дозах до 15 мг один раз в день при приёме натощак. В условиях приёма ривароксабана в виде таблеток дозировкой 10 мг, 15 мг и 20 мг во время еды наблюдается дозозависимость. При более высоких дозах ривароксабан демонстрирует абсорбцию, ограничиваемую растворением, с уменьшенной биодоступностью и пониженной скорости абсорбции с повышением дозы. Была продемонстрирована биоэквивалентность гранул для приготовления суспензии для приёма внутрь с зарегистрированными таблетками дозировкой 10 мг при приёме натощак, а также с таблетками дозировкой 20 мг при приёме во время еды. Фармакокинетика ривароксабана характеризуется умеренной индивидуальной изменчивостью; индивидуальная изменчивость (вариационный коэффициент) составляет от 30 до 40 %. Всасывание ривароксабана зависит от места высвобождения в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ). Снижение на 29 % и 56 % в AUC и Сmах соответственно в сравнении с приёмом таблетки наблюдалось при введении гранулята ривароксабана в проксимальный отдел тонкой кишки. Экспозиция препарата ещё более снижается при введении ривароксабана в дистальный отдел тонкой кишки или восходящую ободочную кишку. Таким образом, следует избегать введения ривароксабана дистальнее желудка, поскольку это может повлечь снижение всасывания и, соответственно, экспозиции ривароксабана. Биодоступность (AUC и Сmах) ривароксабана 20 мг при приёме внутрь в виде измельчённой таблетки в смеси с яблочным пюре или суспендированной в воде, а также при введении через желудочный зонд с последующим приёмом жидкого питания, была сравнима с биодоступностью целой таблетки. Учитывая предсказуемый дозозависимый фармакокинетический профиль ривароксабана, результаты данного исследования биодоступности применимы также и к более низким дозам ривароксабана. Дети Дети получали ривароксабан в виде таблеток или суспензии для приёма внутрь во время или сразу после кормления или приёма пищи, вместе с обычной порцией жидкости для обеспечения надлежащего дозирования у детей. Как у взрослых, так и у детей ривароксабан быстро всасывается после перорального приёма препарата в лекарственной форме таблетки или гранулы для приготовления суспензии для приёма внутрь. Не отмечалось разницы ни в скорости, ни в степени всасывания между лекарственными формами таблетки и гранулы для приготовления суспензии для приёма внутрь. Данные о фармакокинетике у детей после внутривенного введения отсутствуют, поэтому абсолютная биодоступность ривароксабана у детей неизвестна. Было обнаружено снижение относительной биодоступности при увеличении доз (в мг/кг массы тела), на основании чего можно сделать предположение об ограничениях абсорбции для более высоких доз, даже при приёме с пищей. Суспензию ривароксабана для приёма внутрь следует принимать во время кормления или во время еды (см. раздел «Способ применения и дозы»). Распределение Связывание с белками плазмы у взрослых высокое и составляет приблизительно 92–95 %, основным связывающим компонентом является сывороточный альбумин. Объём распределения — умеренный, Vss составляет приблизительно 50 л. Дети Специфичные в отношении детей данные о связывании ривароксабана с белками плазмы отсутствуют. Данные о фармакокинетике у детей после внутривенного введения ривароксабана отсутствуют. Vss у детей (возрастной диапазон от 0 до 18 лет) после перорального приёма ривароксабана, спрогнозированный с помощью популяционного фармакокинетического моделирования, зависит от массы тела и может быть описан с помощью аллометрической функции со средним значением 113 л для субъекта с массой тела 82,8 кг. Метаболизм и выведение У взрослых пациентов при приёме ривароксабана приблизительно дозы подвергаются метаболизму и в дальнейшем выводятся равными частями почками и через кишечник. Оставшаяся принятой дозы выводится посредством прямой почечной экскреции в виде неизменённого действующего вещества главным образом за счёт активной почечной секреции. Ривароксабан метаболизируется посредством изоферментов CYP3A4, CYP2J2, а также при помощи механизмов, независимых от системы цитохромов. Основными участками биотрансформации являются окисление морфолиновой группы и гидролиз амидных связей. Согласно данным, полученным in vitro, ривароксабан является субстратом для белков- переносчиков P-gp (Р-гликопротеина) и Всrр (белка устойчивости рака молочной железы). Неизменённый ривароксабан является единственным значимым соединением в человеческой плазме, основные или активные циркулирующие метаболиты в плазме не обнаружены. Ривароксабан, системный клиренс которого составляет приблизительно 10 л/ч, может быть отнесён к веществам с низким клиренсом. После внутривенного введения 1 мг ривароксабана период полувыведения составляет около 4,5 часов. После перорального приёма выведение становится ограниченным скоростью абсорбции. При выведении ривароксабана из плазмы конечный период полувыведения составляет от 5 до 9 часов у молодых пациентов и от 11 до 13 часов у пожилых пациентов. Дети Специфичные в отношении детей данные о метаболизме отсутствуют. Данные о фармакокинетике у детей после внутривенного введения ривароксабана отсутствуют. Клиренс у детей (возрастной диапазон от 0 до 18 лет) после перорального приёма ривароксабана, спрогнозированный с помощью популяционного фармакокинетического моделирования, зависит от массы тела и может быть описан с помощью аллометрической функции со средним значением 8 л/ч для субъекта с массой тела 82,8 кг. Средние геометрические значения периода полувыведения (T ), рассчитанные с помощью популяционного фармакокинетического моделирования, уменьшаются с уменьшением возраста и варьируются от 4,2 часа у подростков до примерно 3 часов у детей в возрасте 2–12 лет, до 1,9 и 1,6 часа у детей в возрасте 0,5–2 лет и менее 0,5 года соответственно. Особые группы пациентов Пациенты с нарушением функции печени Клинические данные о применении ривароксабана у детей с нарушением функции печени отсутствуют. У взрослых пациентов с циррозом печени и нарушением функции печени лёгкой степени (класс А по Чайлд-Пью) фармакокинетика ривароксабана лишь незначительно отличалась от соответствующих показателей в контрольной группе здоровых испытуемых (в среднем отмечалось увеличение AUC ривароксабана в 1,2 раза). У пациентов с циррозом печени и нарушением функции печени средней степени (класс В по Чайлд-Пью) средняя AUC ривароксабана была значительно повышена (в 2,3 раза) по сравнению со здоровыми добровольцами. Несвязанная AUC увеличилась в 2,6 раза. У этих пациентов также было снижено выведение ривароксабана почками, схожее с таковым у пациентов с нарушением функции почек средней степени. Данные по пациентам с нарушением функции печени тяжёлой степени отсутствуют. Подавление активности фактора Ха у пациентов с нарушением функции печени средней степени было увеличено в 2,6 раза по сравнению со здоровыми добровольцами; увеличение протромбинового времени в схожей степени возрастало в 2,1 раза. Пациенты с нарушением функции печени средней степени были более чувствительны к ривароксабану, что является следствием более тесной взаимосвязи фармакодинамических эффектов и фармакокинетических параметров между концентрацией ривароксабана и протромбиновым временем. Ривароксабан противопоказан пациентам с заболеваниями печени, протекающими с коагулопатией, и риском клинически значимого кровотечения, включая пациентов с циррозом печени класса В и С по классификации Чайлд-Пью (см. раздел «Противопоказания»). Пациенты с нарушением функции почек Отсутствуют клинические данные о применении ривароксабана у детей в возрасте 1 года и старше со средней или тяжёлой степенью нарушения функции почек (скорость клубочковой фильтрации 50 мл/мин/1,73 м2) или у детей младше 1 года с показателями креатинина сыворотки крови выше 97,5 процентиля (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»). У взрослых пациентов наблюдалось увеличение экспозиции ривароксабана, коррелировавшее со снижением почечной функции, которая оценивалась измерением клиренса креатинина. У пациентов с лёгкой (КлКр 50–80 мл/мин), средней (КлКр 30–49 мл/мин) и тяжёлой (КлКр 15-29 мл/мин) степенью нарушения функции почек концентрации ривароксабана в плазме крови (AUC) были повышены в 1,4-, 1,5- и 1,6 раза, соответственно. Соответствующее увеличение фармакодинамических эффектов было более выраженным. У пациентов с лёгкой, и тяжёлой степенью нарушения функции почек общее подавление активности фактора Ха увеличивалось в 1,5, 1,9 и 2,0 раза соответственно по сравнению со здоровыми добровольцами; протромбиновое время также увеличивалось в 1,3, 2,2 и 2,4 раза соответственно. Данные о пациентах с КлКр 15 мл/мин отсутствуют. Предполагается, что ривароксабан не подвергается диализу в связи с высоким связыванием с белками плазмы крови. Пол У взрослых не было клинически значимых различий фармакокинетики и фармакодинамики среди мужчин и женщин. Анализ полученных данных не выявил существенных различий в экспозиции ривароксабана у детей разного пола. Масса тела У взрослых крайне низкая и крайне высокая масса тела (менее 50 кг и более 120 кг) лишь незначительно влияла на концентрации ривароксабана в плазме крови (менее 25 %). У детей доза ривароксабана зависит от массы тела. Анализ данных, полученных для детей, не выявил значимого влияния недостаточной массы тела или ожирения на экспозицию ривароксабана. Межэтнические различия Клинически значимых различий фармакокинетики и фармакодинамики у взрослых пациентов европеоидной, афроамериканской, латиноамериканской, японской или китайской этнической принадлежности не наблюдалось. Анализ полученных данных не выявил значимых межэтнических различий в экспозиции ривароксабана у детей японской, китайской или азиатской этнической принадлежности за пределами Японии и Китая по сравнению с общей педиатрической популяцией. Фармакокинетические данные у пациентов Геометрическое среднее концентраций (90 % доверительный интервал) в интервалах времени отбора проб, примерно соответствующих максимальной и минимальной концентрации в интервале дозирования, у детей с острой ВТЭ, получающих ривароксабан в дозе, зависящей от массы тела, для получения экспозиции, соответствующей таковой у взрослых пациентов с ТГВ, получающих дозу 20 мг 1 раз в день, представлены в таблице 3. Таблица 3. Сводная статистика (геометрическое среднее (90 % доверительный интервал)) равновесных концентраций ривароксабана в плазме крови (мкг/л) в зависимости от режима дозирования и возраста Временные интервалы Один раз в день N от 12 до 18 лет N от 6 до 12 лет 2,5–4 часа спустя 171 241,5 (105–484) 24 229,7 (91,5–777) 20–24 часа спустя 151 20,6 (5,69–66,5) 24 15,9 (3,42–45,5) Два раза в день N от 6 до 12 лет N от 2 до 6 лет N от 0,5 до 2 лет 2,5–4 часа спустя 36 145,4 (46,0–343) 38 171,8 (70,7–438) 2 н.р. 10–16 часов спустя 33 26,0 (7,99–94,9) 37 22,2 (0,25–127) 3 10,7 (н.р.-н.р.) Три раза в день N от 2 до 6 лет N от рождения до 2 лет N от 0,5 до 2 лет N от рождения до 0,5 лет 0,5–3 часа спустя 5 164,7 (108-283) 25 111,2 (22,9–320) 13 114,3 (22,9–346) 12 108,0 (19,2–320) 7–8 часов спустя 5 33,2 (18,7–99,7) 23 18,7 (10,1–36,5) 12 21,4 (10,5–65,6) 11 16,1 (1,03–33,6) н.р. — не рассчитывалось Значения ниже нижнего предела количественного определения (НПКО) были заменены на НПКО для расчёта статистики (НПКО = 0,5 мкг/л). Соотношение фармакокинетических параметров и фармакодинамических эффектов Соотношение фармакокинетических параметров и фармакодинамических эффектов (ФК/ФД) между концентрацией ривароксабана в плазме крови и конечными фармакодинамическими точками (ингибирование фактора Ха, протромбиновое время, активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и результат HepTest) оценивалось после приёма широкого диапазона доз (от 5 до 30 мг два раза в сутки). Взаимосвязь между концентрацией ривароксабана и активностью фактора Ха наилучшим образом продемонстрирована с использованием модели Emax. Модель линейной регрессии в целом лучше демонстрирует взаимосвязь между концентрацией ривароксабана и значением протромбинового времени. Угловой коэффициент значительно менялся в зависимости от реактивов, используемых для определения протромбинового времени. При использовании набора Neoplastin РТ исходное значение протромбинового времени составило около 13 сек с наклоном линии около 3–4 сек/(100 мкг/л). Результаты анализа соотношения ФК/ФД в исследованиях II и III фазы соответствовали аналогичным показателям у здоровых пациентов. Показания Лечение венозной тромбоэмболии (ВТЭ) и профилактика рецидивов ВТЭ у доношенных новорождённых, младенцев, детей и подростков в возрасте до 18 лет после по крайней мере 5 дней начальной парентеральной антикоагулянтной терапии. Противопоказания Повышенная чувствительность к ривароксабану или любым вспомогательным веществам, содержащимся в таблетке; активные клинически значимые кровотечения; повреждение или состояние, связанное с повышенным риском большого кровотечения, например, имеющаяся или недавно перенесённая язва желудка или 12-перстной кишки, наличие злокачественных новообразований с высоким риском кровотечения, недавние травмы головного или спинного мозга, недавние операции на головном, спинном мозге или глазах, недавнее внутричерепное кровоизлияние, диагностированный или предполагаемый варикоз вен пищевода, артериовенозные мальформации, аневризмы сосудов или серьёзные патологии сосудов головного или спинного мозга; сопутствующая терапия какими-либо другими антикоагулянтами, например, нефракционированным гепарином, низкомолекулярными гепаринами (эноксапарин, далтепарин и др.), производными гепарина (фондапаринукс и др.), пероральными антикоагулянтами (варфарин, дабигатрана этексилат, апиксабан и др.), кроме случаев перехода с терапии ривароксабаном или на неё (см.