БРИВИАК табл. п/о плен. 25 мг №56

Состав 1 таблетка 10 мг содержит: Действующее вещество: Вспомогательные вещества: 1 таблетка 25 мг содержит: Действующее вещество: Вспомогательные вещества: 1 таблетка 50 мг содержит: Действующее вещество: Вспомогательные вещества: 1 таблетка 75 мг содержит: Действующее вещество: Вспомогательные вещества: 1 таблетка 100 мг содержит: Действующее вещество: Вспомогательные вещества: Лекарственная форма Описание Таблетки 10 мг Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, от белого до почти белого цвета, с гравировкой u10 на одной стороне. Таблетки 25 мг Овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, серого цвета, с гравировкой u25 на одной стороне. Таблетки 50 мг Овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, желтого цвета, с гравировкой u50 на одной стороне. Таблетки 75 мг Овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, фиолетового цвета, с гравировкой u75 на одной стороне. Таблетки 100 мг Овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, серовато-зеленого цвета, с гравировкой u100 на одной стороне. Фармакодинамика Бриварацетам обладает высокой и селективной аффинностью в отношении белка синаптических везикул 2А (SV2A) в головном мозге - трансмембранного гликопротеина, содержащегося в нейронах и эндокринных клетках на пресинаптическом уровне. Хотя точная роль данного белка в настоящее время неизвестна, было показано, что он модулирует экзоцитоз нейротрансмиттеров. Связывание с гликопротеином синаптических везикул 2А (SV2A) представляется основным механизмом противосудорожного эффекта бриварацетама. Эффективность и безопасность клинического применения Эффективность бриварацетама в качестве дополнительной терапии парциальных судорожных припадков (ПСП) была установлена в трех рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых, многоцентровых исследованиях препарата в фиксированной дозе у пациентов в возрасте 16 лет и старше. Исследуемый препарат получали 1558 пациентов, из которых 1099 пациентов получали бриварацетам в дозе от 5 до 200 мг/сутки. Во всех исследованиях был исходный 8-и недельный период, после которого следовал 12-и недельный период лечения без повышения дозы. В исследование включали пациентов с наличием неконтролируемых ПСП на фоне приема 1 или 2 сопутствующих противоэпилептических препаратов (ПЭП). В период лечения были включены пациенты, у которых в течение исходного периода возникало не менее 8 ПСП. Первичными конечными точками в исследованиях 3 фазы были процент снижения частоты ПСП в сравнении с плацебо и доля пациентов, достигших снижения частоты ПСП не менее, чем на 50% относительно исходного уровня. При включении в исследование пациенты наиболее часто принимали такие ПЭП, как карбамазепин (40,6%), ламотриджин (25.2%), вальпроат (20,5%), окскарбазепин (16,0%), топирамат (13,5%), фенитоин (10,2%) и леветирацетам (9,8%). При включении во все три исследования медиана частоты судорожных припадков за 28 дней была равна 9. Длительность эпилепсии в среднем составила около 23 лет. Была продемонстрирована эффективность бриварацетама в качестве дополнительной терапии ПСП у пациентов в возрасте 16 лет и старше в дозах от 50 мг/сутки до 200 мг/сутки. В клинических исследованиях снижение частоты судорожных припадков в сравнении с группой плацебо было более выраженным при применении бриварацетама в дозе 100 мг/сутки, чем 50 мг/сутки. За исключением небольшого дозозависимого учащения случаев сонливости и утомляемости, применение бриварацетама в дозах 50 мг/сутки и 100 мг/сутки характеризовалось сопоставимой безопасностью, в том числе в отношении нежелательных явлений со стороны ЦНС и на фоне длительной терапии. По данным объединенного анализа процент пациентов, у которых частота ПСП снизилась по меньшей мере на 50% относительно исходного уровня на фоне приема бриварацетама в дозах 50 мг/сутки, 100 мг/сутки и 200 мг/сутки, составил, соответственно, 34,2%, 39,5% и 37,8% в сравнении с 20,3% в группе плацебо (в данный анализ не были включены пациенты, принимавшие леветирацетам). При объединенном анализе данных трех базовых исследований не выявлено различий эффективности (определенной как снижение частоты ПСП на 50% относительно исходного уровня) доз бриварацетама в диапазоне от 50 мг/сутки до 200 мг/сутки в комбинации с индуцирующими или неиндуцирующими ПЭП. В течение периода лечения, который составил 12 недель, свобода от приступов была достигнута у 2,5% (4/161), 5,1% (17/332) и 4,0% (10/249) пациентов, получавших бриварацетам в дозах 50 мг/сутки. 100 мг/сутки и 200 мг/сутки, соответственно, по сравнению с группой плацебо, где этот показатель составил 0,5% (2/418). Уменьшение частоты судорожных припадков за 28 дней отмечено у пациентов, исходно страдавших IC типом судорожных припадков (вторичные генерализованные тонико-клонические судороги), принимавших бриварацетам в дозах 50 мг/сутки, 100 мг/сутки и 200 мг/сутки, на 66,6% (n=62), 61,2% (n=100) и 82,1% (n=75), соответственно, в сравнении с плацебо - на 33,3% (n=115). Эффективность бриварацетама как монотерапии не подтверждена. Бриварацетам не рекомендуется применять в качестве монотерапии. Терапия леветирацетамом В двух рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследованиях леветирацетам был сопутствующим ПЭП приблизительно у 20% пациентов. Хотя число таких пациентов ограничено, было отмечено, что преимущества бриварацетама в сравнении с плацебо у них не наблюдали, что могло быть следствием конкурентного связывания с гликопротеином SV2A. Дополнительных проблем в безопасности и переносимости данной терапии также не было выявлено. В третьем исследовании было показано преимущество бриварацетама в дозах 100 мг/сутки и 200 мг/сутки в сравнении с плацебо у пациентов, ранее получавших леветирацетам. У данной подгруппы пациентов меньшая эффективность бриварацетама в сравнении с пациентами, не леченными ранее леветирацетамом, могла быть следствием приема большего числа ПЭП в анамнезе и большей исходной частотой судорожных припадков. Применение у пожилых пациентов (в возрасте 65 лет и старше) В три базовых двойных слепых плацебо-контролируемых исследования были включены 38 пациентов в возрасте от 65 до 80 лет. Эффективность бриварацетама у пожилых пациентов была сопоставима с таковой у лиц более молодого возраста, хотя данные ограничены. Применение у детей Эффективность и переносимость бриварацетама у детей в возрасте младше 16 лет не установлены (см. раздел Фармакокинетика). Открытые продленные исследования После завершения рандомизированных исследований 81,7% пациентов были включены в длительные открытые фазы применения бриварацетама. Через 6 месяцев от включения в рандомизированное исследование отсутствие судорожных припадков было отмечено у 5,3% (n=1500) пациентов, через 12 месяцев - у 4,6% (n=1188) пациентов и через 24 месяца - у 3,7 % (n=847), получавших бриварацетам. Однако, учитывая тот факт, что значительная часть пациентов (26%) досрочно прекратила участие в продленных исследованиях из-за отсутствия эффективности, нельзя исключить, что в анализ данных была включена непредставительная выборка, так как оставшиеся пациенты лучше отвечали на терапию, чем досрочно выбывшие. Доклинические данные по безопасности В фармакологических исследованиях безопасности выявлено преимущественное влияние на ЦНС (в основном, транзиторное угнетение ЦНС и снижение спонтанной двигательной активности), наблюдавшееся при введении препарата в дозах, значительно (более чем в 50 раз) превышавших фармакологически активную дозу бриварацетама 2 мг/кг. Бриварацетам не оказывал влияния на обучаемость и память. m ах В исследованиях генотоксичности не было выявлено мутагенной или кластогенной активности. Исследования канцерогенности на крысах не обнаружили онкогенного потенциала, тогда как возросшая частота случаев гепатоцеллюлярных опухолей у самцов мышей была расценена как обусловленная негенотоксичным механизмом действия, имеющим отношение к фенобарбиталоподобной индукции печеночных ферментов, что является известным феноменом, специфичным для грызунов. Бриварацетам не оказывал влияния на фертильность самцов и самок, не выявлено тератогенного потенциала в экспериментах на крысах и кроликах. Эмбриотоксичность отмечена при применении бриварацетама у беременных самок кроликов в дозе, токсичной для самки, при которой экспозиция в 8 раз превышает клиническую экспозицию при максимальной рекомендуемой дозе. У крыс бриварацетам быстро проникал через плаценту и выделялся с молоком лактирующих крыс в концентрации, близкой к концентрации в плазме матери. Исследования на крысах не выявили потенциальной возможности развития лекарственной зависимости. Исследования на неполовозрелых животных У неполовозрелых крыс при экспозиции бриварацетама, в 6-15 раз превышающей клиническую экспозицию при максимальной рекомендуемой дозе, было отмечено неблагоприятное влияние на процессы развития (смертность, клинические признаки, снижение массы тела и снижение массы мозга). Не было выявлено негативного влияния на функцию ЦНС. а также нейропатологических и гистопатологических изменений мозга. У неполовозрелых собак при применении бриварацетама в дозе, обеспечивающей экспозиции в 6 раз выше терапевтического уровня, изменения были сходными с изменениями у взрослых животных. Не было отмечено побочных эффектов с учетом стандартных критериев для оценки процессов развития и созревания. Фармакокинетика Бриварацетам характеризуется линейной и независимой от длительности терапии фармакокинетикой, низкой внутри- и межиндивидуальной вариабельностью, а также полной абсорбцией, очень небольшой степенью связывания с белками плазмы, экскрецией почками после экстенсивной биотрансформации и наличием фармакологически неактивных метаболитов. Всасывание m ах m ах m ах Распределение Бриварацетам мало связывается с белками плазмы (20%). Объем распределения составляет 0,5 л/кг, что близко по значению к общему объему жидкости в организме. Благодаря липофильности (Log Р) бриварацетам хорошо проникает через клеточные мембраны. Метаболизм In vitro In vivo Выведение Бриварацетам преимущественно метаболизируется и выводится почками. Более 95% дозы, включая метаболиты, выводится почками в течение 72 часов после приема. 1/2 Линейность Лекарственные взаимодействия in vitro in vitro in vitro in vitro Фармакокинетика в особых группах пациентов У пожилых (65 лет и старше) 2 У пациентов с нарушением функции почек 2 Бриварацетам не изучали у пациентов, находящихся на гемодиализе. У пациентов с нарушением функции печени Фармакокинетическое исследование у пациентов с циррозом печени (А, В, С по Child- Pugh) выявило сопоставимое повышение экспозиции бриварацетама, независимо от степени выраженности заболевания (50%, 57% и 59%), в сравнении с контрольной группой здоровых добровольцев. У детей В фармакокинетическом исследовании у 99 детей в возрасте от 1 месяца до 16 лет, получавших раствор бриварацетама внутрь, концентрация бриварацетама в плазме была пропорциональна принятой дозе во всех возрастных группах. Данные популяционного фармакокинетического моделирования показали, что доза 2,0 мг/кг два раза в сутки приводит к такой же средней равновесной концентрации в плазме, как доза 100 мг два раза в сутки у взрослых. Влияние веса Выявлено снижение равновесной концентрации бриварацетама в плазме крови на 40% у пациентов с массой тела в диапазоне от 46 до 115 кг. Однако такое различие в фармакокинетике бриварацетама расценено как клинически незначимое. Влияние пола Клинически значимых различий в фармакокинетике бриварацетама у пациентов разного пола не выявлено. Влияние расы Раса (европеоидная, монголоидная) не оказывала значимого влияния на параметры фармакокинетики бриварацетама, по результатам популяционного фармакокинетического моделирования у больных эпилепсией. Количество пациентов другого этнического происхождения было ограниченным. Фармакокинетическое/фармакодинамическое взаимоотношение Значение концентрации бриварацетама в плазме, составляющее 50% от максимально эффективной концентрации (ЕС50) соответствует 0,57 мг/л. Данная концентрация в плазме несколько превышает медиану значения экспозиции бриварацетама после приема дозы 50 мг/сутки. Дальнейшее снижение частоты судорожных припадков отмечено при увеличении дозы до 100 мг/сутки, эффективность достигает плато при приеме препарата в дозе 200 мг/сутки. Показания к применению Бривиак показан в качестве дополнительной терапии в лечении парциальных судорожных припадков с вторичной генерализацией или без таковой у взрослых и подростков с 16 лет, страдающих эпилепсией. Противопоказания - Повышенная чувствительность к активному веществу или другим производным пирролидона, а также любому из вспомогательных компонентов, перечисленных в разделе Состав. - Детский возраст до 16 лет (в связи с отсутствием клинических данных). - Редкая наследственная непереносимость галактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция. - Терминальная почечная недостаточность, требующая гемодиализа (в связи с отсутствием клинических данных). Применение при беременности и кормлении грудью Беременность Риск, обусловленный эпилепсией и приемом противоэпилептических средств Среди детей, рожденных женщинами, получавшими противоэпилептические препараты, число врожденных пороков развития в 2-3 раза превышает значение около 3%, характерное для популяции в целом. Одновременная терапия несколькими противоэпилептическими средствами связана с более высоким риском возникновения врожденных пороков развития, однако вклад каждого препарата и/или самого заболевания отдельно не оценивали. Прекращение противоэпилептической терапии может привести к обострению заболевания, что, возможно, окажется опасным для матери и плода. Риск, обусловленный бриварацетамом Исследования бриварацетама на животных не выявили тератогенного потенциала. Данные применения бриварацетама у беременных женщин ограничены. В клинических исследованиях при применении бриварацетама в качестве дополнительной терапии в комбинации с карбамазепином, отмечено дозозависимое повышение концентрации активного метаболита карбамазепина - эпоксида карбамазепина (см. раздел Взаимодействие с другими лекарственными средствами). Данных для определения клинической значимости указанного эффекта у беременных недостаточно. Отсутствуют данные о проникновении бриварацетама через плацентарный барьер у человека. У крыс бриварацетам легко проникает через плаценту. Потенциальный риск для человека неизвестен. Бриварацетам не следует применять во время беременности, кроме случаев клинической необходимости, когда польза для матери очевидно превышает потенциальный риск для плода. Прекращение приема бриварацетама может вызвать обострение заболевания, что может быть опасным для матери и плода. Грудное вскармливание Неизвестно, выделяется ли бриварацетам с грудным молоком человека. У лактирующих крыс бриварацетам выделяется с молоком. Решение о прекращении грудного вскармливания или приема бриварацетама принимается на основе оценки необходимости терапии для матери. При одновременном приеме бриварацетама и карбамазепина возможно увеличение количества эпоксида карбамазепина. экскретируемого в грудное молоко. Данных для оценки клинической значимости недостаточно. Фертильность Данных о влиянии бриварацетама на фертильность человека нет. У крыс прием бриварацетама не влиял на фертильность. Женщины с сохраненным детородным потенциалом Перед назначением бриварацетама врач должен обсудить планирование семьи и меры контрацепции с женщинам, у которых детородная функция сохранена. При планировании женщиной беременности вопрос о продолжения приема бриварацетама следует пересмотреть. Побочные действия Резюме профиля безопасности Безопасность препарата Бривиак оценивали у 2388 пациентов, из которых 1740 получали бриварацетам в течение 6 мес, 1363 пациента - 12 мес, 923 - 24 месяцев и 569 - 60 месяцев (5 лет). Наиболее часто (>,10%) на фоне лечения бриварацетамом отмечали сонливость (14,3%) и головокружение (11,0%). Эти нежелательные лекарственные реакции (НЛР) обычно имели легкую или среднюю степень тяжести. Частота развития сонливости и утомляемости (8,2%) повышалась с увеличением дозы препарата. Виды нежелательных реакций, отмечавшихся в течение первых 7 дней терапии, были аналогичны тем, которые регистрировали на протяжении всего периода лечения. Частота досрочного завершения терапии вследствие развития НЛР составила 3,5%, 3,4% и 4,0% у пациентов, рандомизированных для получения бриварацетама в дозах 50 мг/сутки, 100 мг/сутки и 200 мг/сутки, соответственно, аналогичный показатель в группе плацебо составил 1,7%. Наиболее частыми НЛР, приводившими к досрочной отмене бриварацетама, являлись головокружение (0,8%) и судороги (0,8%). НЛР представлены в соответствии с поражением органов и систем органов (MedDRA) и классификацией по частоте встречаемости: очень часто ( 1/10), часто ( 1/100, но <, 1/10) и нечасто ( 1/1000, но <, 1/100). Инфекционные и паразитарные заболевания Часто: грипп Нарушения со стороны крови и лимфатической системы Нечасто: Нарушения со стороны обмена веществ и питания Часто Нарушения психики Часто: Нечасто: Нарушения со стороны нервной системы Очень часто: Часто: Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Часто: Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Часто: Общие расстройства и нарушения в месте введения Часто: Описание отдельных НЛР Нейтропения отмечена у 0,5% (6 из 1099) пациентов, получавших бриварацетам, и у 0% (0 из 459) пациентов, получавших плацебо. У 4 из этих пациентов количество нейтрофилов было сниженным исходно, и было отмечено дальнейшее снижение показателя на фоне лечения бриварацетамом. Ни один из 6 случаев нейтропении не был серьезным, не требовал специального лечения, не привел к прекращению приема бриварацетама и не сопровождался инфекционными осложнениями. Суицидальные намерения отмечены у 0,3% (3 из 1099) пациентов, получавших бриварацетам, и 0,7% (3 из 459) пациентов, получавших плацебо. В рамках краткосрочных клинических исследований применения бриварацетама у пациентов с эпилепсией случаев самоубийства и суицидальных попыток не отмечали, однако оба этих явления зарегистрированы в фазе открытого продленного исследования. Открытые продленные исследования Применение у детей Данные о безопасности применения бриварацетама в рамках открытых исследований у детей в возрасте от 1 месяца до <, 16 лет ограничены. В общей сложности, 152 ребенка (от 1 месяца до <, 16 лет) получали бриварацетам в рамках исследования фармакокинетики и последующего наблюдения. Согласно имеющимся ограниченным данным наиболее частыми нежелательными явлениями, расцененными врачом-исследователем как связанные с препаратом, были сонливость (10%), сниженный аппетит (8%), утомляемость (5%) и снижение веса (5%). Профиль безопасности у детей был сопоставим с профилем безопасности бриварацетама у взрослых. Данные о влиянии на развитие нервной системы отсутствуют. В настоящее время отсутствуют сведения о результатах клинического применения препарата у новорожденных. Применение у пожилых Из 130 пожилых пациентов, включенных в клинические исследования бриварацетама 2-3 фазы (44 с эпилепсией), 100 пациентов были в возрасте 65-74 лет и 30 пациентов - в возрасте 75 - 84 лет. Профиль безопасности бриварацетама оказался сходным у пациентов пожилого возраста и у более молодых взрослых пациентов. Взаимодействие Фармакодинамические взаимодействия Сочетанное применение с леветирацетамом В ограниченном числе клинических исследований не было отмечено преимущества бриварацетама в сравнении с плацебо у пациентов, одновременно принимавших леветирацетам. Дополнительного влияния на безопасность или переносимость также не было выявлено (см раздел Фармакодинамика). Взаимодействие с этанолом Фармакокинетические взаимодействия Влияние других препаратов на фармакокинетику бриварацетама in vitro .